WO2011082506A1 - 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备阿利克伦及其中间体的方法 Download PDF

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屠勇军
张毅
程荣德
彭灵超
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浙江天宇药业有限公司
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    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of preparation methods of medicines, and in particular relates to a method for preparing an intermediate of aliskiren and aliskiren. Background technique
  • Al iskiren (I) is a second-generation renin inhibitor acting on the renin-angiotensin aldosterone system (RAS), clinically, with aliskiren hemifumarate (Ras i lez® In the form of use, the US FDA approved the listing in May 2007.
  • RAS renin-angiotensin aldosterone system
  • a compound of formula IV is prepared using a chiral starting material of formula I I and a compound of formula I I I.
  • a halogenated lactonization reaction particularly a substitution reaction of the compound of the formula V with an azide
  • the yield is low and the by-products are large, which is disadvantageous for industrial production.
  • the preparation of the compound of the formula X is carried out by a multi-step reaction of the compound of the formula XI I, and the key step is to prepare an aldehyde by selective reduction using sodium hydride tri-tert-butoxide aluminum or diisopropylaluminum hydride. Conditions are harsh, such as Reaction 3:
  • the compound of the formula XI obtained in the above reaction formula 2 can be subjected to a multi-step catalytic hydrogenation reaction, a multi-step reaction such as protection and deprotection to prepare aliskiren (1).
  • a multi-step reaction such as protection and deprotection to prepare aliskiren (1).
  • stepwise catalytic hydrogenation is required, the azide group is reduced and the hydroxyl group is removed; and the necessary protection and deprotection of the free hydroxyl group are required, and the preparation steps are many.
  • the operation is cumbersome, the time is long, the yield is low, and the production cost of the raw material X compound is high.
  • the preparation of the compound of the formula XIII avoids the use of an expensive reagent such as sodium hydride tri-tert-butoxide or diisopropylaluminum hydride, but adds a part of the reaction step. Further, the step of preparing the compound of the formula XV-A by reducing the ketone group of the compound of the formula XIV has a long reaction time, a large amount of the catalyst, a plurality of additions, and high operation requirements.
  • EP 2 062 874 A1 provides a preparation idea for the preparation of compounds of the formula XVI, which are prepared by halogenation of a compound of the formula XVI. Either one of the compound of the formula IX or the compound of the formula XVII, first reacted with magnesium metal to prepare a Grignard reagent, and then coupled with another compound under the action of a metal catalyst iron (Fe(acac) 3 ) XVII I compound, as shown in Reaction Scheme 5:
  • the object of the present invention is to solve the defects of high raw material cost, complicated reaction operation, difficult control of by-products and long reaction time in the existing Aleclon preparation technology, and provide a new preparation of aliskiren and its intermediates. Methods.
  • a method of preparing an aliskiren intermediate of formula XV comprising the steps of: (1), a compound of the formula IX, 4-bromo-1-indolyloxy-2-(3-decyloxypropoxy)benzene, in an ether solvent with successively added isopropylmagnesium chloride and n-butyllithium - an intermediate of the formula ⁇ is prepared by reacting at a temperature of 25 to 20 ° C;
  • the compound of the formula XIX is subjected to a sulfonylation reaction in an inert solution at a temperature of from -10 ° C to 25 ° C to prepare an intermediate of the formula XX, wherein: Ms is a sulfonyl group;
  • R 1 in the formula XV, the formula XIX, the formula XX and the formula XXI in the above reaction step are each a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • the method for producing an aliskiren intermediate represented by the formula XV described in the above technical solution wherein the step (1) for dissolving 4-bromo-1-methoxy-2-(3-decyloxy) Propylene-based benzene ether soluble
  • the agent is one selected from the group consisting of acetamidine, tetrahydrofuran or ethylene glycol dioxime ether.
  • the method for producing an aliskiren intermediate represented by the formula XV wherein the ketone solvent in the step (3) is selected from any one of acetone or methyl ethyl ketone; the lithium bromide in the substitution reaction 1 ⁇
  • the amount of the compound represented by the formula XIX is 1. 1 ⁇ 5 times.
  • the method for preparing an aliskiren intermediate represented by the formula XV wherein the ether solvent in the step (4) is selected from any one of diethyl ether, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether. Or a mixture of two, the iron-containing catalyst being selected from one of iron acetylacetonate or ferric chloride, the temperature being from -25 °C to 55. C; The temperature described in this step is preferably - 15 ° C to 20 ° C, more preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • a process for the preparation of aliskiren of formula I comprising the process of preparing an aliskiren intermediate of formula XV as described in the above technical scheme, wherein formula I is prepared
  • the Aleklen method shown further includes the following steps:
  • R 1 in the formula XV and the formula XXI II is a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • step (a) The reaction of the compound of the formula XV with the compound of the formula VI I for the preparation of the compound of the formula XXI II is carried out in an inert solvent.
  • the method for preparing aliskiren of the formula I described in the above technical solution wherein when the R 1 is a tert-butoxycarbonyl group, the acid acts to remove the R 1 at a temperature of -25 ° C to 0 ° C.
  • the acid used is one selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, hydrogen chloride or concentrated sulfuric acid; the temperature in this step is preferably - 20 ° C ⁇ - 5 ° C; the temperature is preferably - 15 ° C ⁇ - 10 ° C.
  • the compound represented by the formula IX is firstly reacted with isopropylmagnesium chloride and n-butyllithium to prepare an arylmagnesium lithium reagent-based ruthenium compound, an arylmagnesium lithium reagent formula XXI I compound and a formula
  • the XXI compound can be prepared under mild conditions by the reaction of the reaction step (4) to prepare a compound of the formula XV.
  • the preparation method of the invention has the advantages of low raw material cost, simple synthesis method, and easy industrialization. ' detailed description:
  • Example 1 Intermediate ⁇ (IS, 3S) -1- ((2S, 4S) -4 isopropyl- 5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)-3- ⁇ 4-indolyl-3- ( Preparation of tert-butyl 3-methoxy-propoxy)-benzyl]-4-indolyl-pentyl ⁇ -aminodecanoate (XV-A):
  • reaction solution was transferred to a separatory funnel and deionized water (50 mL) was added. The layers were extracted twice with dichloromethane (30 mL). The organic phase was combined, then brine (50mL), brine (50mL), and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is concentrated by pressure and the resulting residue is a compound of formula XX-A.
  • step XX-A compound was added in sequence, and the powdered anhydrous lithium bromide was added.
  • the procedure of this example is the same as that of Example 1, except that in the present embodiment [the second step], in the preparation of the compound of the formula XIX-A to the compound of the formula XX-A, tetrahydrofuran is used instead of dichloromethane; Three Steps] The tetrahydrofuran is replaced with diethyl ether from the IX compound to the compound of the formula XXII. The tetrahydrofuran is replaced with a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran in the preparation of the compound of the formula XV-A from the compound of the formula XXI-A and the compound of the formula XXII.
  • the temperature of the reaction mixture was controlled to be less than 0 ° C, and neutralized by dropwise addition of an aqueous sodium hydroxide solution (1 mol/L).
  • the organic phase was separated and the aqueous extracted with EtOAc (30 mL). Filtration, concentrating under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column, EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc MS m/z 552.6 (M+H) +

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Description

一种制备阿利克伦及其中间体的方法
技术领域
本发明属于药物的制备方法技术领域，具体涉及一种制备阿利克伦及阿 利克伦中间体的方法。 背景技术
阿利克伦（ Al iskiren, I )是一种作用于腎素血管紧张素醛固酮系统（RAS) 的第二代肾素抑制剂， 临床上， 以阿利克伦半富马酸盐（Ras i lez® )的形式 使用， 美国 FDA于 2007年 5月份批准上市。
阿利克伦的化学名为：（2S, 4S, 5S, 7S) - 5- N- (2-氨基曱酰基- 2-曱基 丙基) -4-羟基- 2-异丙基 -7- [4-甲氧基- 3- (3-甲氧基丙氧基)苄基] -8-曱基 壬酰胺（CAS No: 173334-57-1 ), 化学结构如式 I所示：
Figure imgf000002_0001
US7132569, WO0208172, US5559111 (等同专利 CN1266118 )， US5606078, CN101016253, W02007/045421, EP2062874, Helvet ica Chimica Acta ( 2005, 3263-3273 )等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方法。
US7132569. W00208172等才艮道以 2- (3-甲氧基丙氧基）-4- ( (R) - 2- (溴曱 基) -3-曱基丁基) -1-曱氧基苯（II )与 （2S，4E) - 5-氯 -2-异丙基 -4-戊烯酸 衍生物（III )经偶联反应制备式 IV化合物； 式 IV化合物经卤代内酯化反应 得式 V化合物， 然后与叠氮化物通过取代反应得式 VI化合物； 式 VI化合物与 3-氨基- 2， 2-二曱基丙酰胺（VI I )在 2-羟基吡啶、 三乙胺存在下， 开环得式 VI I I化合物； 最后催化加氢制备阿利克伦（ I ), 如反应式 1所示。
Figure imgf000003_0001
该专利制备方法中， 利用手性原料式 I I和式 I I I化合物制备式 IV化合物。 然而， 式 IV化合物的后续制备反应中， 如卤代内酯化反应， 特别是式 V化合 物与叠氮化物的取代反应等， 收率低， 副产物多， 不利于工业生产。
US5559111 (等同专利 CN1266118 ), US5606078等报道了以 4-溴 -1-曱氧 基- 2- (3-曱氧基丙氧基)苯（ IX )为原料， 与式 X化合物通过格氏反应制备 式 XI化合物的方法， 如反应式 2所示：
反应式 2:
Figure imgf000003_0002
IX X XI
上述专利制备方法中， 式 X化合物的制备由式 XI I化合物通过多步反应 制备， 其关键步骤需用氢化钠三叔丁氧基铝、 二异丙基氢化铝等选择性还原 制备醛， 反应条件苛刻， 如反应式 3:
Figure imgf000003_0003
上述反应式 2所得的式 XI化合物经过多步催化加氢反应，保护和去保护 等多步反应可制备阿利克伦（1 )。 该制备方法中， 为减少催化加氢过程的副 产物， 需要分步催化加氢， 还原叠氮基并脱去羟基； 并且， 需要对游离的羟 基进行必要的保护和去保护， 制备路线步骤多，操作繁瑣， 时间长， 收率低， 并且原料式 X化合物的生产成本高。
W02007/045421 艮道 ί一种改进的方法，以 4-溴- 1-曱 2-（3-曱 丙氧基)苯（IX )为原料，与式 XII I化合物通过格氏反应制备式 XIV化合物， 然后通过催化氢化反应， 还原酮基， 制备式 XV- A化合物， 如反应式 4所示。
反应式 4:
Figure imgf000004_0001
上述制备方法中， 式 XIII化合物的制备避免了氢化钠三叔丁氧基铝、二 异丙基氢化铝等昂贵试剂的使用， 但增加了部分反应步骤。 此外， 式 XIV化 合物还原酮基制备式 XV- A化合物的步骤， 反应时间长， 催化剂用量大， 需 多次加入， 操作要求高。
EP2062874A1提供了制备式 XVI化合物的制备思路， 由式 XVI化合物经 过卤代反应制备式 XVII化合物。 式 IX化合物或式 XVII化合物两者任选之 一， 先与金属镁反应， 制备格氏试剂， 再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙 酮铁（Fe (acac) 3 )作用下， 偶联得式 XVII I化合物， 如反应式 5所示：
反应式 5:
Figure imgf000005_0001
EP2062874A1中， 式 XVIII化合物与 3- J_- 2， 2-二曱基丙酰胺 (VII ) 反应， 再还原叠氮基得到阿利克伦（1)。 该专利中， 未给出具体实验操作， 偶联反应溶剂为 N-曱基吡咯烷酮。我们实验发现： 1)式 IX化合物的格氏试 剂制备困难； 2)式 XVII和 XVIII化合物乙酰丙酮铁存在下不稳定， 产物式 XVIII化合物收率极低。
由此可见， 现有阿利克伦的制备技术中， 不同程度上存在原料成本高， 反应操作复杂， 副产物控制困难， 反应时间长等缺陷。 因此， 研究新的阿利 克伦及其中间体的制备方法， 以克服现有技术的缺陷， 是必要和有意义的。 发明内容
本发明的目的是为了解决现有阿利克伦制备技术中存在的原料成本高、 反应操作复杂、 副产物难于控制、 反应时间长等缺点， 提供了一种新的制备 阿利克伦及其中间体的方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法，其中该方法包括下述步骤：
Figure imgf000005_0002
( 1 )、 式 IX所示化合物 4-溴- 1-曱氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯在醚类 溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂在 - 25 ~ 20°C温度条件下 反应， 制备得式 ΧΧΠ所示中间体；
Figure imgf000006_0001
IX XXII
( 2 )、 式 XIX所示化合物在惰性溶液中、 温度为 - 10°C ~ 25°C条件下进 行曱磺酰化反应， 制备式 XX所示中间体， 式中： Ms为曱磺酰基；
Figure imgf000006_0002
XIX XX
( 3 )、 式 XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、 温度为 35°C至溶 剂回流温度条件下进行取代反应， 制备得式 XXI所示中间体；
Figure imgf000006_0003
XX XXI
( 4 )、 步骤（1 ) 中制得的式 XXI I所示中间体与步骤（3 ) 中制得的式 XXI所示中间体， 在醚类溶剂中， 有含铁的催化剂存在下， 温度为 - 25°C ~ 55 条件下通过偶联反应制备式 XV化合物；
Figure imgf000006_0004
其中上述反应步骤中式 XV、 式 XIX、 式 XX和式 XXI中的 R1均为叔丁氧 羰酰基或苄氧羰酰基。
上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其中所 述步骤（1 ) 中的用于溶解 4-溴- 1-甲氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯的醚类溶 剂选自乙鲢、 四氢呋喃或乙二醇二曱醚中的一种。
上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其中所 述步骤（2 ) 中的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
上述技术方案申所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其中所 述步骤（3 ) 中的酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种； 所述取代反应中 溴化锂用量以摩尔数计为式 XIX所示化合物的 1. 1 ~ 5倍。
上迷技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其中所 述步骤（4 ) 中醚类溶剂选自乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意 ""种 或两种的混合物， 所述含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种， 所 述温度为- 25 °C ~ 55。C ; 本步骤中所述的温度优选- 15 °C ~ 20°C， 更优选 0 °C ~ 20°C。
一种制备式 I所示阿利克伦的方法，所述制备式 I所示阿利克伦的方法 包括上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其中制 备式 I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤：
( a )、 上述技术方案中制得的式 XV化合物与式 VI I所示化合物在 2-羟 基吡啶和三乙胺存在下， 制备式 XXI 11所示化合物；
Figure imgf000007_0001
I
其中式 XV和式 XXI I I中 R1均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法， 其中所述步骤（a ) 中由式 XV化合物与式 VI I所示化合物制备式 XXI I I所示化合物的反应在惰 性溶剂中进行。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法，其中所述惰性溶剂 选自二氧六环或曱苯中的一种。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法，其中所述 R1为叔丁 氧羰酰基时， 在温度为 - 25°C ~ 0°C条件下， 酸作用脱去 R1基， 所用酸选自 三氟乙酸、 氯化氢或浓硫酸中的一种； 本步骤中所述温度优选- 20°C ~ - 5°C; 所述温度最好为 - 15°C ~ - 10°C。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法，其中所述 R1为苄氧 羰酰基时， 在温度为 20°C - 60° ( 、压力为 1至 10大气压、钯 /碳催化剂存在 下， 催化加氢脱去 R1; 本步骤中所述温度优选 25°C ~ 45°C、 压力优选 2至 7 个大气压； 所述温度最好为 30°C ~ 40°C、 压力最好为 4至 6个大气压。
本发明具有以下有益效果：
1、现有技术中的式 XV I I和 XV 111化合物在乙酰丙酮铁存在的环境下不 稳定， 由式 IX化合物与金属镁制备的格氏试剂与式 XVI I化合物反应， 目标 产物式 XVII I化合物收率极低； 在本发明专利申请中将式 IX所示化合物先 与异丙基氯化镁和正丁基锂反应制得芳基镁锂试剂式 ΧΧΠ化合物， 芳基镁 锂试剂式 XXI I化合物与式 XXI化合物在温和条件下，可以通过反应步骤（ 4 ) 所述反应， 制备式 XV化合物。
2、 与现有的阿利克伦的合成方法相比， 本发明的制备方法具有原料成 本低、 合成方法简便、 易于工业化等优点。 ' 具体实施方式：
为使本发明的技术方案便于理解， 以下结合具体实施方式对本发明 作进一步的说明， 以下实施例中所述收率为摩尔收率。 实施例 1:中间体 { (IS, 3S) -1- ( (2S， 4S) -4 异丙基- 5-氧代-四氢呋喃 - 2 -基) -3- ί4-曱氧基 -3- (3 -甲氧基-丙氧基） -苄基] -4-曱基-戊基 } -氨 基曱酸叔丁酯 （XV- A ) 的制备：
[第一步]： [ (IS, 3S) -3-羟曱基- 1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢 呋喃 -2-基）- 4-甲基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯 （XIX- A) 的制备： 、 根据 US5606078例 7的方法合成。
[第二步]: [(lS，3S)-3-溴甲基 -1- ((2S，4S)-4-异丙基 - 5-氧代-四 氢呋喃 -2-基） -4-曱基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯 （XXI- A) 的制备：
Figure imgf000009_0001
氮气保护下， 装有氮气导气管、 恒压漏斗、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中， 依次加入 [(IS, 3S)-3-羟甲基 - l-((2S，4S)-4-异丙 基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基） -4-曱基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯（式 XIX- A 化合物）（ 25. Og, 70mmol )，三乙胺（ 9.2g， 91mmol )，二氯曱烷（ 135mL ), 搅拌溶解， ；水水浴冷却降温至 0-5°C。 在此温度下， 緩慢滴加甲磺酰氯
( 8.8g， 77mmol )„ 滴毕， 继续反应 1小时； 撤去冰水浴， 升至室温， 反应 4小时， TLC检测原料基本消失。 将反应液转入分液漏斗， 加入去 离子水（50mL), 分层； 水层用二氯曱烷 （ 30mL)提取两次， 合并有机 相， 依次饱和食盐水（ 50mL)、 去离子水洗涤（ 50mL)， 有机相用无水石克 酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 所得残余物为式 XX-A化合物。
装有回流冷凝管 （末端装有干燥管）、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中， 依次加入上步式 XX-A 化合物， 加入粉细的无水溴化锂
( 15.2g, 175mmol )和丙酮 （ 120mL)， 搅拌下， 加热至回流温度， 反应 15小时左右， TLC检测原料消失。 冷却， 减压回收溶剂。 残余物加入二 氯曱烷 （ lOOmL) 和去离子水（ 50mL)， 分层； 水层用二氯曱烷 （ 30mL ) 提取一次，合并有机相，依次饱和食盐水（ 30mL )、去离子水洗涤（ 30mL ), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 残余物通过短硅胶柱纯化 后， 得式 XXI- A化合物 （26.8g， 两步收率 91%)。
蜡状物， MS m/z 421.1 (M+H) +；
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.50-4.45 (m, 1H)， 3.87 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H)， 2.23—2.15 (m, 3H) , 1.89—1.80 (m， 2H) , 1.64-1.53 (m, 2H) , 1.43 (s， 9H) , 1.06 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99—0.91 (m, 9H) ppm。
[第三步] {(1S， 3S)-1-((2S，4S)- 4-异丙基 -5-氧代 -四氢呋喃- 2- 基） -3- [4 -甲氧基- 3- (3-甲氧基-丙氧基) -苄基] -4-甲基-戊基 } -氨基甲 酸叔丁酯 （XV-A) 的制备 。^
ol. Wt.: 535.71
xv.A
Figure imgf000010_0001
氮气保护下， 150mL反应瓶中加入 4-溴- 1 -曱氧基- 2- (3-甲氧基丙氧 基）苯（式 IX化合物）（ 8.3g， 30mmol), 无水四氢呋喃 （ 60mL )， 冰水 浴冷却下搅拌 10 分钟， 然后緩慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液 ( 6.8mL, 1.5mol/L), 滴完后继续搅拌 15分钟， 再滴加正丁基锂的正 己烷溶液（8.0mL， 2.5mol/L), 滴完后继续反应 4小时， 得芳基镁锂试 剂式 XXII化合物， 直接投入下一步反应。
氮气保护下， 250mL 反应瓶中加入 {(1S，3S)- 1- ((2S, 4S 4-异丙基 - 5 -氧代 -四氢呋喃- 2-基）- 3- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基 -西氧基） -苄 基]- 4-曱基-戊基 } -氨基曱酸叔丁酯 （式 XXI - A 化合物） （ 8.4g， 20mmol ), 乙酰丙酮铁（ 356mg， lmmol ), 氮气置换两次后， 加入无水四 氢呋喃（60mL)， 搅拌溶解。 冷却降温至- 20°C后， 緩慢滴加上一步制备 式 XXII化合物的溶液， 滴毕， 继续在此温度下反应 3小时， 然后緩慢 升至室温并搅拌过夜， TLC检测原料基本消失。 反应结束后， 冰水浴冷 却下， 用饱和氯化铵溶液（ 50mL)淬灭反应， 减压回收溶剂， 残余物用 乙酸乙酯 （lOOmL)提取两次， 合并有机相， 依次饱和食盐水 （ 30mL)、 去离子水洗涤（ 30mL)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 残余物通过短硅胶柱纯化后， 浓缩得式 XV-A化合物 8. lg, 以式 XXI- A 化合物计算收率为 75%。
熔点： 77— 78°C， MS (m/z): 536.3 (M+H) +;
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6.71 (d, 1H), 6.70 (s， 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz 1H)， 4.37-4.29 (m， 2H)， 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.83-3.72 (m， 4H)， 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.3 (s， 3H) , 2.60-2.52 (m， 1H), 2.53—2.47 (m, 1H)， 2.51-2.39 (m, 1H)， 2.21—1.99 (m, 5H) , 1.67-1.53 (m, 2H), 1.41 (s， 9H) , 1.25-1.17 (m, 1H)， 0.96-0.98 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.81-0.76 (m, 6H) ppm。 实施例 2: 中间体 { (IS, 3S) -1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋 喃 -2-基） -3- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基-丙氧基） -苄基] -4-甲基-戊基} - 氨基曱酸叔丁酯 （XV- A ) 的制备：
本实施例的步骤与实施例 1相同，区别在于本实施例 [第二步]中在 式 XIX- A化合物到式 XX- A化合物的制备过程中用四氢呋喃代替了二氯 曱烷；在 [第三步]由 IX化合物到式 XXII化合物制备过程中用乙醚替代 了四氢呋喃，在由式 XXI- A化合物与式 XXII化合物制备式 XV- A化合物 过程中用乙醚和四氢呋喃混合物替代了四氢呋喃。 实施例 3: 中间体 { (1S， 3S) - 1- ( (2S， 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋 喃 -2-基） -3- [4-曱氧基- 3- (3-曱氧基-丙氧基） -苄基] -4-甲基-戊基} - 氨基甲酸苄酯 （XV-B) 的制备：
[第一步] [ (1S， 3S) -3-羟曱基 -1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢 呋喃- 2-基）- 4 -曱基 -戊基]-氨基曱酸苄酯 （XIX- B) 的制备：
Figure imgf000012_0001
参考 US5606078例 6的方法类似合成。 用氯甲酸苄酯（ 17. lg )替代 二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐， 21.0g)， 其它条件相同。 制备 [(IS, 3S)- 3 - 羟曱基 - 1- ((2S，4S)- 4-异丙基 - 5-氧代 -四氢呋喃- 2-基）- 4-曱基-戊 基] -氨基甲酸苄酯式 XIX- B化合物 （29.2g， 收率 86% )
熔点： 117— 119°C; MS m/z 392.3 (M+H) +
'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25-7.16 (m, 5H), 5.4 (m, 1H)， 5.2 (m, 1H), 4.62-4.45 (m, 2H) , 3.87 (m， 1H), 3.65 (m， 1H), 3.66 (m, 1H), 2.51 (m, 1H)， 2.31-2.15 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H)， 1.81 (m, 1H)， 1.75-1.34 (m, 3H) , 1.15 (d, J = 6.7Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.90 (d, J ； 6.7Hz, 3H) , 0.81 (d， J = 6.8Hz, 3H) ppm„
[第二步〗 [(IS, 3S) - 3-溴曱基 - 1- ( (2S， 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢 呋喃- 2-基） -4-曱基-戊基] -氨基甲酸苄酯 （ XXI-B )
Figure imgf000013_0001
根据实施例 1 中 [第二步]的方法， [(IS, 3S)- 3-羟曱基 -1- ((2S， 4S) -4-异丙基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基） -4-曱基-戊基] -氨基曱酸苄酯 (式 XIX- B化合物 ) ( 27.4g,70mmol )替代式 XIX- A化合物，丁酮 ( HOmL) 替代丙酮， 其它方法相同。 制备目标化合物 XXI-B ( 28.6g， 两步收率 89% )。
蜡状物， ESI- MS m/z 455.1 (M+H) +
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24—7.11 (m, 5H) , 5.43 (m， 1H), 5.22
(m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.75-3.58 (m， 2H), 2.75—2.63 (m, 1H)， 2.45-2.22 (m， 3H) , 1.95-1.86 (m, 2H) ,
1.67-1.58 (m， 2H) , 1.07 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99 (d, J - 6.8Hz,
3H), 0.97—0.89 (m, 6H) ppm.
[第三步] {(1S， 3S)- 1-((2S, 4S)- 4-异丙基 - 5-氧代 -四氢呋喃- 2- 基） -3- [4-甲氧基 -3- (3-甲氧基-丙氧基) -苄基] -4-曱基-戊基 } -氨基曱 酸苄酯 （XV-B) 的制备：
Figure imgf000013_0002
氮气保护下， 150mL反应瓶中加入 4-溴- 1-甲氧基 -2- (3-甲氧基丙氧 基）苯（式 IX化合物）（ 8.3g, 30mmol), 无水四氢呋喃 （ 60mL )， 冰水 浴冷却下搅拌 10 分钟， 然后緩慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液 ( 6.8mL， 1.5mol/L), 滴完后继续搅拌 15分钟， 再滴加正丁基锂的正 己烷溶液（8. OmL， 2.5mol/L), 滴完后继续反应 4小时， 得芳基镁锂试 剂式 XXII化合物， 直接投入下一步反应。
氮气保护下， 250mL 反应瓶中加入 [(1S， 3S)- 3-溴曱基 -1- ((2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋喃 -2-基） -4-曱基-戊基] -氨基曱酸苄酯 (式 XXI- B化合物）（ 8.2g， 18mmol ), 三氯化铁（ 240mg， 1.5mmol ), 氮气置换两次后， 加入无水乙二醇二曱醚（ 50mL)， 搅拌溶解。 冷却降 温至- 15°C后， 緩慢滴加上一步制备式 XXII化合物的溶液， 滴毕， 继续 在此温度下反应 1小时， 然后緩慢升至盍温并搅拌过夜， TLC检测原料 基本消失。 反应结束后， 冰水浴冷却下， 用饱和氯化铵溶液（ 50mL)淬 灭反应， 减压回收溶剂， 残余物用乙酸乙酯 （ lOOmL)提取两次， 合并 有机相， 依次饱和食盐水（ 30mL)、 去离子水洗涤（ 30mL)， 无水疏酸钠 干燥。 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 残余物通过短硅胶柱纯化后， 浓缩得 式 XV-A化合物 5.6g， 蜡状物， 以式 XXI-B化合物计算收率为 55%。
MS (m/z)： 570.4 (M+H) +
XH-NMR (400 MHz, DMS0)： 7.25-7.14 (m， 5H)， 6.87 (d， 1H) , 6.77 (d, 1H), 6.71 (s， 1H)， 6.71 (d， 1H), 5.41 (m, 1H)， 5.21 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.92 (t, 2H) , 3.78-3.57 (m， 3H) , 3.45 (t, 2H), 3.35 (s， 3H)， 2.72-2.61 (m， 1H), 2.51-2.45 (m, 1H)， 2.32—2.22 (m, 1H), 1.85-2.10 On, 5H), 1.57-1.50 (m, 2H) , 1.23-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.81 (m, 6H) ppm。 实施例 4: 阿利克伦的制备：
[第一步] ( (1S， 2S， 4S) -4- (2-氨曱酰基 -2-曱基丙基 -氨基曱酰 基） -2-羟基 -1- { (S) -2- [4-曱氧基 -3- (3-甲氧基丙氧基） -苄基] -3-甲基 丁基 }-5-甲基-己基） -氨基曱酸叔丁酯 （ΧΧΠΙ-Α) 的制备:
Figure imgf000015_0001
氮气保护下， 50mL反应瓶中， 依次加入 {(1S， 3S)-1-((2S，4S)- 4-异 丙基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基） -3- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基 -丙氧基） -苄 基] -4-曱基 -戊基 } -氨基曱酸叔丁酯（式 XV- A化合物）（ 5.4g， lOmmol )， 2-羟基吡啶（4.8g, 5mmol ), 三乙胺 （ 20mL)， 搅拌溶解后， 加入 3 -氨 基- 2-双甲基丙酰胺 （式 VII化合物）（ 1.6g, 14mmol) , 加热至 80°C， 反应 18 小时， TLC检测原料基本消失， 减压蒸馏至小体积， 冷却。 加 入乙酸乙酯（ 100mL)， 依次饱和食盐水（ 30niL)、 去离子水洗涤（ 30mL), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 残余物通过短硅胶柱纯化后， 浓缩 得式 XXII I-A化合物 5. lg, 蜡状物， 以式 XV-A化合物计算收率为 78%。
MS m/z 652.6 (M+H) +
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6.76-6.67 (m, 3H) , 6.55 (brs, 1H)， 6.21 (brs, 1H)， 5.82 (brs, 1H)， 4.73 (m， 1H)， 4.11-4.08 (t， J = 6.4Hz, 2H), 3.82 (s， 3H), 3.58-3.55 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.52-3.43 (m， 4H), 3.34 (s， 3H), 2.65 (m， 1H), 2.36 (m, 1H)， 2.11-2.05 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H), 1.65 (m， 5H), 1.43 (s， 9H) , 1.21 (s， 7H) , 0.92 (m， 6H), 0.81 (m, 6H)。
[第二步]阿利克伦的获得：
Figure imgf000015_0002
氮气保护下， lOOmL 反应瓶中， 加入二氯曱烷 （40mL) 和三氟乙酸 ( lOmL), 冰盐浴冷却至 -15° ( 。 搅拌下， 一次加入（（IS, 2S, 4S)- 4-(2- 氨曱酰基- 2-曱基丙基-氨基甲酰基）- 2-羟基 -1-{(S)- 2- [4-甲氧基 -3-（3-曱氧基丙氧基)-苄基] - 3-曱基丁基}- 5-曱基-己基) -氨基甲酸叔 丁酯（式 XXIII- A化令物）（ 6.5g， lOmmol ), 于此温度下继续反应， 至 TLC检测原料基本消失。 反应结束后， 控制反应液温度小于 0°C, 滴加 氢氧化钠水溶液（ lmol/L) 中和。 分出有机相， 水相用异丙醚 （ 30mL) 提取三次，合并有机相，依次饱和食盐水（ 30mL )、去离子水洗涤（ 30mL ), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 残余物通过短硅胶柱纯化后， 浓缩 得式阿利克伦（1 )4.4g,蜡状物， 以式 XXIII- A化合物计算收率为 75%。 MS m/z 552.6 (M+H) +
^-NMR (400 MHz, CDC13): 6.88-6.75 (m, 3H) , 4.08-4.04 (t, J = 6.3Hz 2H)， 3.79 (s， 3H), 3； 60-3.55 (t, J = 6.3Hz 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.30-3.25 (m, 3H) , 2.69 (m， 2H) , 2.49 (m, 1H)， 2.27 (m, 1H)， 2.04 (m, 2H)， 1.78-1.35 (m， 7H), 1.10 (m， 6H)， 0.90 (m, 12H) ppm。 实施例 5: 阿利克伦的制备:
本实施例的操作过程与实施例 4相同， 区别在于： 在 [第二步]中用 浓硫酸替代了三氟乙酸， 冰盐浴冷却至 - 25 。 实施例 6: 阿利克伦的制备：
[第一步] ((lS，2S，4S)-4- (2-氨曱酰基 -2-曱基丙基-氨基曱酰 基） -2-羟基 -1- { (S) -2- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基丙氧基) -苄基] -3-曱基 丁基 }- 5-甲基-己基） -氨基曱酸苄酯 （XXIII- B) 的制备： 氮气保护下， 50mL反应瓶中， 依次加入 {(1S， 3S)- 1- ((2S, 4S)-4- 异丙基 -5-氧代-四氢呋喃 -2-基） -3- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基-丙氧基） - 苄基] -4-曱基-戊基 } -氨基甲酸苄酯（式 XV- B化合物）（ 5.7g, lOmmol ), 2-羟基吡啶（4.8g， 5mmol ), 甲苯（20mL)， 三乙胺（ lOmL), 搅拌溶解 后， 加入 3 -氨基 -2-双甲基丙酰胺 （式 VII化合物）（ 2. lg, 18mmol) , 加热至回流， 反应 16 小时， TLC检测原料基本消失， 减压蒸馏至小体 积， 冷却。 加入乙酸乙酯 （lOOinL), 依次饱和食盐水 （30mL)、 去离子 水洗涤（ 3QmL)， 无水疏酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 残余物通过短硅 胶柱纯化后， 浓缩得式 ΧΧΠΙ-Β化合物 5.6g, 蜡状物， 以式 XV-B化合 物计算收率为 82%。
MS m/z 686.1 (M+H) +
'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25-7.14 (m, 5H) , 6.85-6.76 (m, 3H)， 6.41 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.78 (brs, 1H)， 5.41 (m， 1H), 5.23 (m， 1H)， 4.79 (m， 1H), 4.13-4.10 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.90 (s， 3H)， 3.61—3.57 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.57 (s, 3H) , 3.52-3.43 (m, 4H), 2.65 (m， 1H), 2.35 (m, 1H)， 2.25—2.05 (m, 3H) , 1.96 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H) , 1.68-1.59 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H), 1.37 (m， 1H), 1.30 (s， 6H)， 0.91 On, 6H)， 0.83 (m， 6H) ppm0
[第二步]阿利克伦的制备：
氢化釜中， （（1S， 2S， 4S)-4- (2-氨曱酰基- 2-曱基丙基-氨基甲酰 基） - 2-羟基- 1- { (S) -2- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基丙氧基) -苄基] -3-申基 丁基 }- 5-曱基-己基）-氨基曱酸苄酯 （式 ΧΧΠΙ-Β 化合物） （ 6.8g， lOmmol )溶于甲基叔丁基醚（ lOOmL), 5%钯碳（ 0.5g ); 于 3个大气压、 25°C下氢化 16 小时， TLC检测原料消失。 反应液过滤， 催化剂用曱基 叔丁基醚（ 50mL)洗涤。 合并滤液， 减压浓缩， 残余物通过短硅胶柱纯 化后， 浓缩得阿利克伦（ I) 4.8g， 蜡状物， 以式 XXIII- B化合物计算 收率为 86%。 所得产物分析数据与实施例 8所得产物完全一致。 以上所述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何形式上和实 质上的限制， 凡熟悉本专业的技术人员， 在不脱离本发明技术方案范围内， 当可利用以上所揭示的技术内容， 而作出的些许更动、修饰与演变的等同变 化， 均为本发明的等效实施例； 同时， 凡依据本发明的实质技术对以上实施 例所作的任何等同变化的更动、 修饰与演变， 均仍属于本发明的技术方案的 范围内。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法， 其特征在于该方法包括 下述步骤：
Figure imgf000019_0001
XV
( 1 )、 式 IX所示化合物 4-溴- 1-曱氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯在醚类 溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂在 - 25°C ~ 20Ό温度条件下 反应， 制备得式 XXII所示中间体；
Figure imgf000019_0002
IX XXII
(2)、 式 XIX所示化合物在惰性溶液中、 温度为 -10°C ~25°C条件下进 行曱磺酰化反应， 制备式 XX所示中间体， 式中： Ms为曱磺酰基；
Figure imgf000019_0003
XIX XX
(3)、 式 XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、 温度为 35°C至溶 剂回流温度条件下进行取代反应， 制备得式 XXI所示中间体；
Figure imgf000019_0004
XX XXI
(4)、 步骤（1) 中制得的式 XXII所示中间体与步骤（3) 中制得的式 XXI所示中间体， 在醚类溶剂中， 有含铁的催化剂存在下， 温度为 - 25°C~ 55°C条件下通过偶联反应制备式 XV化合物；
Figure imgf000020_0001
其中上述反应步骤中式 XV、 式 XIX、 式 XX和式 XXI中的 R1均为叔丁氧 羰酰基或苄氧羰酰基。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（1 ) 中的醚类 溶剂选自乙醚、 四氢呋喃、 乙二醇二曱醚中的一种。
3、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（2 ) 中的惰性 溶剂为二氯曱烷或四氢呋喃。
4、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（3 ) 中的酮类 溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种； 所述取代反应中溴化锂用量以摩尔数计 为式 XIX所示化合物的 1. 1 ~ 5倍。
5、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（4 ) 中醚类溶 剂选自乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二曱醚中的任意一种或两种的混合物； 所述 含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种； 所述温度为― 15 °C ~ 20 。C.
6、 一种制备式 I所示阿利克伦的方法， 其特征在于： 所述制备式 I所 示阿利克伦的方法包括权利要求 1 - 5 中任一权利要求所述的方法， 其中制 备式 I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤：
( a )、 权利要求 1 - 5中任一权利要求制得的式 XV化合物与式 VI I所示 化合物在 2-羟基吡啶和三乙胺存在下， 制备式 XXI I I所示化合物；
Figure imgf000020_0002
XV + VII XXIII ( b )式 XXI II所示化合物脱去氨基上的 R1, 得式 I所示阿利克伦;
Figure imgf000021_0001
其中式 XV和式 XXIII中 R1均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。
7、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法， 其特征在于： 物的反应在惰性溶剂中进行。
8、根据权利要求 7所述的制备式 I所示阿利克伦的方法， 其特征在于： 所述惰性溶剂选自二氧六环或甲苯中的一种。
9、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法， 其特征在于： 所述 R1为叔丁氧羰酰基时，在温度为 - 25°C ~ 0°C条件下，酸作用脱去 R1基， 所用酸选自三氟乙酸、 氯化氢或浓疏酸中的一种。
10、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法，其特征在于： 所述 R1为苄氧羰酰基时， 在温度为 20°C ~ 60° ( 、 压力为 1至 10大气压、 钯 /碳催化剂存在下， 催化加氢脱去
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