CN111217791A - 依鲁司他中间体及其制备方法 - Google Patents
依鲁司他中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111217791A CN111217791A CN201911125411.2A CN201911125411A CN111217791A CN 111217791 A CN111217791 A CN 111217791A CN 201911125411 A CN201911125411 A CN 201911125411A CN 111217791 A CN111217791 A CN 111217791A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- prepare
- hydrogenation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 340
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 42
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 28
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 26
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 23
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 22
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- PEJVSXYBFAVPAQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PEJVSXYBFAVPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M trimethyl(tetradecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical class C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWLBULXDBPPDT-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCC)(=O)O.C1(CCC(N1)=O)=O Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)O.C1(CCC(N1)=O)=O VXWLBULXDBPPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- SDAOYAVHBDBDOM-UHFFFAOYSA-L CC(C)[Ru](C1=CC=C(C)C=C1)(Cl)Cl Chemical compound CC(C)[Ru](C1=CC=C(C)C=C1)(Cl)Cl SDAOYAVHBDBDOM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GIBMTDKHCXCSNA-ZIAGYGMSSA-N n-[(1r,2r)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H](NS(=O)(=O)C(F)(F)F)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GIBMTDKHCXCSNA-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N eliglustat Chemical compound C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002856 eliglustat Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Chemical group 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Chemical group 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Abstract
本发明涉及依鲁司他中间体及其制备方法。本发明提供了一系列中间体化合物，其可以用于制备依鲁司他，还提供了这些中间体的制备方法，本发明的方法通过原料和过渡金属催化剂在一定条件下进行不对称氢化反应，然后经过一系列反应，能够制备得到依鲁司他。本发明的方法反应条件相对简单可控，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及依鲁司他中间体及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
依鲁司他(Eliglustat)，CAS号为491833-29-5，是罕见病戈谢病的治疗药物，化学结构式如下式10所示：
现有技术中，制备依鲁司他的方法有多种，如专利申请WO03008399，CN104557851，CN106967042，WO2015065937等都提供了不同的工艺路线，但这些路线需要柱层析或者使用较低温度等苛刻反应条件，难以适用于工业化生产中。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，提供一种简便的适于工业化生产的制备依鲁司他的方法，发明人经过研究，开发了用于制备依鲁司他的新中间体和新的制备依鲁司他的方法。
一方面，本发明提供了新化合物，其可以作为中间体，用于制备依鲁司他，其结构如下式03～式08所示：
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基，如甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，取代的苯基，取代的苄基等。
在一些实施方式中，X为溴。
在一些实施方式中，R1为C1-C7(1个碳-7个碳)的烷基。在一些实施方式中，R1为C1-C4(1个碳-4个碳)的烷基。
在一些实施方式中，R1为乙基。在一些实施方式中，R1为苯基。在一些实施方式中，R1为苄基。
在一些实施方式中，X为溴，R1为乙基。
另一方面，本发明提供了各新中间体化合物的制备方法。
一种制备化合物03的方法，包括：化合物01经过反应，制备得到化合物02，化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到化合物03，反应式如下：
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基。
所述卤化试剂可为液溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，二溴海因，磺酰氯，或其组合。在一些实施方式中，所述卤化试剂为二溴海因，有利于反应操作和产物的获得。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；或者化合物01在有机溶剂中经过取代反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；其中，R1为C1-C10的烷基，反应如下所示：
在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02，其中，R1为C1-C10的烷基；或者化合物01在有机溶剂中经过取代反应，得到化合物01B，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02，其中，X0为氯，溴，或碘；反应式如下所示：
其中，各反应中的有机溶剂可以相同，也可以不同；有机溶剂可以为二氯甲烷。
在一些实施方式中，化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与化合物01C，氯化镁和碱试剂在有机溶剂中反应，任选加入催化剂，制备得到化合物02。
在一些实施方式中，化合物01与二氯亚砜在有机溶剂中反应，得到化合物01B，然后与化合物01C，氯化镁和碱试剂在有机溶剂中反应，制备得到化合物02。
在一些实施方式中，化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与麦氏酸在碱试剂的作用下反应生成01D，中间体01D再与醇R1OH反应，任选加入催化剂，制备得到化合物02；或者化合物01与二氯亚砜在有机溶剂中反应，得到化合物01B，然后与麦氏酸在碱试剂的作用下反应生成01D，中间体01D再与醇R1OH反应，制备得到化合物02
其中，R1为C1-C10的烷基。
上述反应中，所述碱试剂可为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啉，或其组合等。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在二氯甲烷中在室温条件下反应，生成化合物01A，然后与化合物01C，氯化镁，三乙胺和4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中在室温条件下反应，反应完毕后，反应体系用盐酸水溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，所得有机相浓缩，制备得到化合物02；含有化合物02的有机相也可以直接用于制备化合物03的反应中。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与二氯亚砜在二氯甲烷中在溶剂回流条件下反应，得到化合物01B，然后与化合物01C，氯化镁，N,N'-二异丙基乙胺在低温条件下混合，在二氯甲烷中在室温条件下反应，反应完毕后，反应体系用盐酸水溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，所得有机相浓缩，制备得到化合物02；含有化合物02的有机相也可以直接用于制备化合物03的反应中。
卤代反应中，有机溶剂可为卤代烃类溶剂，如二氯甲烷等。
化合物02可以经过提纯，分离后用于制备化合物03，也可以不经过分离用于下一步反应。在一些实施方式中，化合物01经过化合物02制备化合物03的过程中，不分离出化合物02。
在一些实施方式中，化合物02与二溴海因在室温下反应，反应完毕后，加入饱和硫酸氢钠水溶液，分液，有机相浓缩得到化合物03，不经过纯化而直接用于制备化合物04。
一种制备化合物04的方法，包括：化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物04：
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基。
胺取代反应中，所述碱可以为无机碱，也可以为有机碱，如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醋酸钾，磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合等。
所述胺取代反应的反应溶剂可以为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙醇，或其组合等。
所述胺取代反应的反应温度为40℃-120℃。在一些实施方式中，所述反应温度为溶剂的回流温度。
所述胺取代反应在反应完毕后，可以进行后处理以获得化合物04，所述后处理包括：将反应体系降温至室温，加入水淬灭反应，用甲苯提取，有机层减压蒸干，残余物用醇类溶剂或醇类溶剂与水混合溶剂结晶，得到化合物04。
所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合等。
在一些实施方式中，残余物用甲醇结晶，得到化合物04。
一种制备化合物05的方法，包括：化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到化合物05，
其中，R1为C1-C10的烷基。
所述过渡金属催化剂如式(I)所示：
其中，M选自钌，铑或铱；R3为C1-C6(1个碳-6个碳)烷基，任意取代的C1-C6烷基，苯基，任意取代的苯基；R4，R5分别为苯基或取代苯基，或R4，R5一起为亚丁基；Ar选自苯，任意取代的苯，环戊二烯，任意取代的环戊二烯。
一些实施例中，R3为甲基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，五氟苯基，三氟甲基或全氟丁基；在一些实施例中，R4，R5均为苯基。在一些实施例中，所述的Ar为苯，4-异丙基甲苯或环戊二烯。
在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂可以是下列式I-1～式I-I所示结构的过渡金属催化剂：
在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂是下式I-B所示结构的过渡金属催化剂：
所述过渡金属催化剂可以是预先制备好的，也可以是临用时即时制备的，如可以使用4-甲基异丙基苯基二氯化钌和N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)三氟甲磺酰胺以获得过渡金属催化剂I-B或制备过渡金属催化剂I-B待用。所述过渡金属催化剂中还任选包含上述碱和甲苯等溶剂。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂中包含上述碱和甲苯。
所述不对称氢化反应中，所述有机碱可为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等任意适宜的有机碱。在一些实施例中，不对称氢化反应中，所述有机碱为三乙胺或二乙胺。
所述的氢供体试剂可以是任意适宜的氢供体试剂。在一些实施例中，所述的氢供体试剂为甲酸。
不对称氢化反应的反应温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，不对称氢化反应的反应温度为30℃-70℃，有利于反应进行。在一些实施方式中，不对称氢化反应的反应温度可为40℃-60℃，有利于反应进行和产物的获得。
上述不对称氢化反应中，反应体系的pH与反应速率和转化率有重要关系，反应体系的pH可控制为4-10。在一些实施方式中，不对称氢化反应中，反应体系的pH控制为5-8，有利于加快反应速率和提高转化率。在一些实施方式中，不对称氢化反应中，反应体系的pH控制为7-8，有利于加快反应速率，提高转化率和获得目标产物。在反应进行过程中，为了控制反应体系的pH值，可以补加碱或酸。
在不对称氢化反应完毕后，可以将反应体系减压蒸馏，所得残余物可使用醇类溶剂或含醇类的溶剂结晶，然后得到化合物05；所述醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合；所述含醇类的溶剂可为甲醇水溶液，乙醇水溶液，异丙醇水溶液，或其组合。
在一些实施方式中，一种制备化合物05的方法，包括：化合物04在加入过渡金属催化剂，二乙胺和甲酸条件下，进行不对称氢化反应，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用乙醇结晶，制备得到化合物05，其中，R1为乙基烷基。
在一些实施方式中，一种制备化合物05的方法，包括：化合物04，4-甲基异丙基苯基二氯化钌，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)三氟甲磺酰胺，二乙胺，甲酸和甲苯在0℃-100℃进行不对称氢化反应，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用乙醇或50％乙醇水溶液结晶，制备得到化合物05，其中，R1为乙基。
一种制备化合物06的方法包括：化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到化合物06：
其中，R1为C1-C10的烷基。
所述水解反应中，碱可以是任意适宜的无机碱，例如可以为碱金属氢氧化物或其水合物，具体如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠。
水解反应中，任选加入相转移催化剂，可选的相转移催化剂有苄基三乙基氯化铵(TEBA)，四丁基溴化铵(TBAB)，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，链状聚乙二醇，18冠6。
水解反应中，所述溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃和水的混合溶液，或者四氢呋喃，乙醇和水的混合溶液。
水解反应中，反应温度可为15℃-60℃。在一些实施方式中，水解反应的反应温度为室温。在一些实施方式中，水解反应的反应温度为30℃-50℃。
水解反应中，所述后处理包括：反应完毕后用酸调节反应体系的pH至4-5，然后用酯类溶剂萃取，有机相除去溶剂，任选结晶，洗涤，得到化合物06；所述酯类溶剂可为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯等。
在一些实施方式中，化合物05和氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇和水的溶液中，在20℃-30℃进行水解反应，反应完毕后，用盐酸调节pH至4-5，然后用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物06。
一种制备化合物07的方法包括：化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到化合物07：
所述缩合助剂选自：2-肟氰基乙酸乙酯，N,N-二异丙基碳二亚胺，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉或其盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，N,N-羰基二咪唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑等。在一些实施方式中，所述缩合助剂为2-肟氰基乙酸乙酯，N,N-二异丙基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的至少两种。在一些实施方式中，所述缩合助剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，N,N-羰基二咪唑，或N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。
化合物06与吡咯烷的投料摩尔比为1:1.5-1:3。在一些实施方式中，化合物06与吡咯烷的投料摩尔比为1:1.8-1:2.5，有利于产物的获得和减少杂质的生成。
发明人通过研究发现，缩合助剂对化合物07的生成有重要影响，化合物06中的苄基位阻较大，酰胺反应常用的缩合助剂在此反应中，对反应作用较小，易使反应的产物为中间产物活性酯而希望的酰胺产物较少；而含有2-肟氰基乙酸乙酯或N,N-二异丙基碳二亚胺的缩合助剂有助于反应进行和酰胺产物的生成。在一些实施方式中，所述缩合助剂含有2-肟氰基乙酸乙酯，且化合物06与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8-1:1.5，有利于化合物07的生成和减少杂质。在一些实施方式中，所述缩合助剂含有N,N-二异丙基碳二亚胺，且化合物06与N,N-二异丙基碳二亚胺的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5，有利于化合物07的生成和减少杂质。在一些实施方式中，所述缩合助剂为2-肟氰基乙酸乙酯和N,N-二异丙基碳二亚胺，有利于化合物07的生成和减少杂质。在一些实施方式中，所述缩合助剂为2-肟氰基乙酸乙酯和N,N-二异丙基碳二亚胺，且化合物06与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8-1:1.5，化合物06与N,N-二异丙基碳二亚胺的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5，有利于化合物07的生成和减少杂质。
活性酯结构式如下：
缩合反应中，有机溶剂可选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，丙酮，甲基叔丁基醚，或其组合。在一些实施方式中，缩合反应中，有机溶剂选自二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，甲苯，或其组合。
缩合反应中，在缩合助剂含有酸的加成盐时，可以加入碱，如三乙胺，二乙胺，N-甲基咪唑，N,N'-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合等。
在一些实施方式中，缩合反应中，吡咯烷在低温条件下与其它物料混合，然后在室温与化合物06进行缩合反应至反应完全，有利于产物的生成和减少杂质。在一些实施方式中，化合物06，缩合助剂和吡咯烷在低温条件下混合，然后在室温进行缩合反应至反应完全，有利于产物的生成和减少杂质。在一些实施方式中，化合物06与缩合助剂混合，然后在低温条件下与吡咯烷混合，再在室温进行缩合反应至反应完全，有利于产物的生成和减少杂质。若温度控制不当，则可能生成较多如下式所示的脲杂质，影响目标产物的获得，且此杂质难以除去，会影响后续反应步骤而影响最终目标产物的质量和收率：
在一些实施方式中，化合物06，吡咯烷，2-肟氰基乙酸乙酯和N,N-二异丙基碳二亚胺在低温条件下混合，在二氯甲烷中，在室温进行缩合反应至反应完毕，然后将反应体系减压蒸馏，残余物用乙醇水溶液结晶，制备得到化合物07产物；其中，化合物06与N,N-二异丙基碳二亚胺的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5，化合物06与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8-1:1.5。
在一些实施方式中，制备化合物07的方法包括：化合物06，吡咯烷，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和乙酸乙酯在低温条件下混合，然后在室温反应至反应完毕后除去不溶物，滤饼任选用酯类溶剂洗涤，滤液用酸洗涤，所得有机相蒸干，所得物用体积比为8:1-12:1的乙酸乙酯和正己烷结晶，得到化合物07。
所述低温可为-10℃-10℃。在一些实施方式中，所述低温为-5℃-5℃，有利于反应进行。在一些实施方式中，所述低温为-5℃-0℃，有利于反应进行和减少杂质。
在一些实施方式中，制备化合物07的方法包括：化合物06，吡咯烷，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N'-二异丙基乙胺和N,N-二甲基甲酰胺在室温下混合，反应至反应完毕，然后加入水，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和氯化钠溶液水洗涤，有机相蒸干得到粗品，然后粗品用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到化合物07。
在一些实施方式中，制备化合物07的方法包括：化合物06，吡咯烷，N-甲基咪唑，乙腈和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐混合，在室温下反应至反应完毕，然后用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤后蒸干得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到化合物07产物。
通过化合物06与吡咯烷在缩合助剂条件下反应，可以较为简单高收率地获得化合物07，并且化合物07可以使后续反应步骤更容易进行，有助于终产物依鲁司他的获得。
一种制备化合物08的方法包括：化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到化合物08，
所述氢化试剂为红铝，四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，三氟化硼乙醚，或其组合等。在一些实施方式中，所述氢化试剂为红铝，有利于产物的生成。
在制备化合物08时，所述氢化反应中，可以加入氢化助剂，氢化助剂选自三氟乙酸，四氯化钛，三氯化铝，氯化锂，碘，或其组合等。
在制备化合物08时，氢化反应溶剂可为甲苯，四氢呋喃等。
在制备化合物08时，氢化反应温度可为30℃-110℃。在一些实施方式中，在制备化合物08时，氢化反应温度可为30℃-80℃，有利于操作和控制。
在制备化合物08时，氢化反应完毕后，对反应体系进行后处理，所述后处理包括：将反应体系降温至-5℃-30℃，加入碱或碱的水溶液，任选加入甲苯，分层，有机相用水洗涤后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物08粗品。化合物08粗品可以直接用于下一步反应，也可以继续提纯后用于下一步反应。
化合物08可以用于制备化合物09。一种制备化合物09的方法包括：化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到化合物09，
还原反应中，催化剂可为钯碳，铂碳，氢氧化钯，Ranney镍，或其组合等。在一些实施方式中，还原反应中，催化剂为钯碳。
盐酸水溶液可以是任意适宜的浓度。在一些实施例中，盐酸水溶液浓度为2mol/L-5mol/L，有利产物的生成。在一些实施例中，盐酸水溶液浓度为3mol/L-5mol/L。在一些实施例中，盐酸水溶液浓度为3mol/L。
还原反应中，还原剂可为氢气或其它适宜的还原剂，氢气压力可以是任意适宜的压力；例如，氢气压力可以为1atm-50atm。在一些实施例中，原剂为氢气，氢气压力为1atm-30atm，有利于反应控制和进行。
还原反应中，反应溶剂可为任意适宜的有机溶剂；例如可以是甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或其组合。在一些实施例中，还原反应中，反应溶剂为乙醇或异丙醇，有利于反应控制和进行。
还原反应中，反应完毕后，可经过后处理，得到化合物09，所述后处理包括：除去反应体系中的催化剂，任选以异丙醇和/或水洗涤，所得滤液减压蒸馏除去部分溶剂，残余液用乙酸乙酯洗涤，水相用碱调节pH至12-14，室温下搅拌析出固体，然后分离出固体，所得固体用水洗涤，干燥后得到化合物09。
为了获得药物活性成分依鲁司他即化合物10，可将化合物08经过反应制备得到化合物09，然后将化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10；
在一些具体实施方式中，化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯在加碱条件下反应而制备得到化合物10，所述碱可以为三乙胺，N,N'-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合等。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应，制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到前述化合物04；前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到前述化合物03；前述化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到前述化合物04；前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物01经过反应，制备得到前述化合物02；前述化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到前述化合物03；前述化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到前述化合物04；前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，然后与前述化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到前述化合物02；或者前述化合物01在有机溶剂中经过取代反应，然后与前述化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到前述化合物02；前述化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到前述化合物03；前述化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到前述化合物04；前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10。
在一些具体实施方式中，一种制备前述化合物10的方法包括：前述化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成前述化合物01A，然后与前述化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到前述化合物02；或者前述化合物01在有机溶剂中经过取代反应，得到前述化合物01B，然后与前述化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到前述化合物02；前述化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到前述化合物03；前述化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到前述化合物04；前述化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到前述化合物05；前述化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到前述化合物06；前述化合物06与吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到前述化合物07；前述化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到前述化合物08；前述化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到前述化合物09；前述化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10；反应式如下所示：
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基，如甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，取代的苯基，取代的苄基等；X0为氯，溴，或碘。在一些实施方式中，X为溴；R1为乙基；X0为氯。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克，mL：毫升，℃：摄氏度，atm：标准大气压，min：分钟，mol/L：摩尔/升，CDCl3：氘代氯仿，HRMS：高分辨质谱，ESI：电喷雾，HNMR：核磁氢谱，CNMR：核磁碳谱。
ee:对映体过量，dr:非对映异构体的比值。
本发明中，室温指环境温度，在20℃-30℃，或者在25℃-30℃。
本发明中，反应完全是指反应的某种原料剩余量不超过1％或0.5％或0.1％，或者某种特定杂质如脲杂质不超过1％或0.5％或者不超过0.1％。
实施例1制备化合物02
反应式如下所示：
向250mL单口瓶中加入10g化合物01，用80mL二氯甲烷溶解，加入14.4gN,N'-羰基二咪唑，于室温(28±2℃)搅拌，记为反应①。
在另一个500mL反应瓶中加入24.05g丙二酸单乙酯钾盐和220mL二氯甲烷，再加入15.9g无水氯化镁，0.34g4-二甲氨基吡啶和11.34g三乙胺，加完后于室温(28±2℃)搅拌，记为反应②，反应5h后，将反应②置于0℃低温槽，通过恒压滴液漏斗滴加反应①溶液，10min内滴毕，体系装置室温搅拌过夜，完毕后加入2mol/L的稀盐酸100mL洗涤一次，再用5％碳酸氢钠(质量分数)水溶液60mL洗涤一次，分液，所得有机相可直接用于制备化合物03的反应。
实施例2制备化合物02
反应式如下：
向500mL单口瓶中加入21.66g化合物01，用130mL二氯甲烷溶解，加入18.35gSOCl2，升温至45℃回流，记为反应①。
在另一个1L反应瓶中加入46.57g丙二酸单乙酯钾盐和350mL二氯甲烷，再加入32.45g无水氯化镁和85.51g N,N'-二异丙基乙胺，加完后于室温(28±2℃)搅拌，记为反应②，反应4h后，将反应②置于0℃低温槽，通过恒压滴液漏斗滴加反应①溶液，10min内滴毕，体系装置室温搅拌过夜，完毕后加入2mol/L的稀盐酸220mL洗涤一次，再用5％碳酸氢钠水溶液130mL洗涤一次，分液，所得有机相可直接用于制备化合物03的反应。
实施例3：制备化合物03
反应式如下所示：
向实施例1所得反应液中，室温下(28±2℃)加入9.68g二溴海因，保温反应4小时。反应完毕，加入100mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，有机相减压蒸馏浓缩得油状物粗品，可不经纯化直接用于下步反应。
实施例4：制备化合物04
反应式如下所示：
向实施例3所得粗品中加入120mL乙腈和15.33g二苄胺，搅拌溶解后室温(28±2℃)加入碳酸氢钠7.46g，升温至85℃回流反应5小时。反应完毕，降至室温，加入150mL水淬灭，用100mL甲苯萃取一次，合并有机相减压蒸干，残留物用80mL甲醇重结晶，得到产物20.1g，3步总收率82％；检测产物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.29(m,6H),7.26(dd,J＝7.6,6.2Hz,6H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,1H),4.40–4.24(m,6H),3.94(q,J＝13.7Hz,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.14,169.66,148.42,143.27,138.92,129.35,129.28,128.33,127.32,123.61,118.74,116.86,67.32,64.77,64.06,60.77,55.38,14.32。
实施例5：制备化合物05
反应式如下所示：
在反应瓶中依次加入4-甲基异丙基苯基二氯化钌413mg，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)三氟甲磺酰胺464mg，0.5mL二乙胺以及55mL甲苯，反应升温至50℃，反应4h，得待用催化剂溶液。
向上步催化剂溶液中加入20g化合物04，于室温下依次加入5.12g二乙胺和5.37g甲酸，反应升温至50℃，反应约40h，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，残留物经30mL 90％乙醇重结晶，得棕色固体化合物05，收率91％，ee99.5％，dr>99:1。
检测所得产物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.29(m,10H),6.69(ddd,J＝13.6,10.1,5.1Hz,3H),4.86(d,J＝10.0Hz,1H),4.28–4.06(m,9H),3.49(d,J＝13.3Hz,2H),3.38(d,J＝10.0Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.36,143.26,143.19,138.00,133.55,129.26,128.65,127.61,120.57,116.86,116.27,69.09,67.58,64.32,64.24,60.37,54.82,14.42；
HRMS(ESI)：C27H30NO5，[M+H]+：448.2108，448.2115。
实施例6：制备化合物06
反应式如下所示：
在反应瓶中加入15g化合物05，依次加入30mL四氢呋喃，85mL乙醇溶解，再加入30mL水和3.35g氢氧化钠，于室温(28±2℃)搅拌，反应12h，反应完全后用4N盐酸调节pH至4-5，用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸馏除溶剂，得化合物06：淡黄色固体13.8g，收率98.2％。
所得化合物06经过检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.30(m,10H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.20(s,4H),4.09(d,J＝13.2Hz,2H),3.70(d,J＝13.2Hz,2H),3.52(d,J＝9.0Hz,1H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.66,143.34,143.31,136.98,133.32,129.40,128.82,127.98,120.40,117.10,116.25,68.93,67.04,64.30,64.24,54.91；
HRMS(ESI)：C25H26NO5，[M+H]+：420.1793，420.1804。
实施例7：制备化合物06
在反应瓶中加入9g化合物05，依次加入15mL四氢呋喃，30mL乙醇；再加入18mL水和2.1g氢氧化钠，于室温(28±2℃)搅拌，反应12h左右，反应完全后用4mol/L盐酸调节pH至4-5；减压蒸馏除溶剂，向残留物中加入40mL二氯甲烷和10mL水，搅拌30min；分液，有机相用饱和食盐水洗涤1次，得化合物06的二氯甲烷溶液，可直接用于下步反应。
实施例8：制备化合物07
反应式如下所示：
在反应瓶中加入5.63g化合物06，1.91g 2-肟氰基乙酸乙酯，用二氯甲烷70mL溶解后加入N,N-二异丙基碳二亚胺，于0℃下搅拌30min，向体系中加入3.39g吡咯烷，继续搅拌10min后，体系移至室温下(28±2℃)搅拌6h，反应完毕，将溶剂减压蒸干，加入20mL 95％乙醇重结晶得化合物07：白色固体5.87g，收率92.6％。
所得化合物07经过检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,9H),6.88(d,J＝1.4Hz,1H),6.76(dt,J＝16.3,5.0Hz,2H),5.30(s,1H),5.01(d,J＝9.7Hz,1H),4.38(d,J＝14.4Hz,2H),4.28(s,1H),4.19(s,4H),3.66(d,J＝14.4Hz,2H),3.46(d,J＝9.7Hz,1H),3.36(m,2H),2.57(m,1H),1.88(m,1H),1.69(m,1H),1.54(m,2H),1.33(td,J＝12.5,6.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.64,143.18,143.08,139.21,133.67,128.59,128.55,127.29,119.69,116.75,115.33,70.40,66.83,64.31,54.83,53.40,45.85,45.27,25.88,23.97；
HRMS(ESI)：C29H33N2O4，[M+H]+：473.2428，473.2433。
实施例9-34：
参照实施例7的方法，以化合物06为1eq，分别控制不同的投料比例或反应条件进行反应，得到不同结果，具体见表1-表5。
表1：不同N,N-二异丙基碳二亚胺(简称DIC)用量
表2：不同2-肟氰基乙酸乙酯(简称ECA)用量
表3：不同的反应溶剂
表4：不同的吡咯烷用量
表5：吡咯烷的不同的滴加温度
实施例35：制备化合物07
反应式如下所示：
在反应瓶中加入5g化合物06，用30mL乙酸乙酯溶解后加入2.75g4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，置于低温槽搅拌约30min，加入1.05g吡咯烷，加完后保温搅拌10min，转至室温反应过夜，反应完全后，过滤掉体系中的不溶物，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤1次，再用30mL 0.5mol/L柠檬酸洗涤1次，分出有机相，减压蒸馏除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-正己烷(4mL:40mL)结晶，得化合物07：4.4g，收率78％。
实施例36：制备化合物07
在反应瓶中加入5g化合物06，用30mL N,N-二甲基甲酰胺溶解后加入2.75g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1.95g 1-羟基苯并三唑和1.85g N,N-二异丙基乙基胺，于室温搅拌1小时，加入1.05g吡咯烷，继续反应4-6小时，反应完全后，向体系中加入50mL水，用150mL乙酸乙酯萃取三次，每次50mL，合并有机相，再用60mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，分出有机相，减压蒸馏除溶剂，剩余物经乙酸乙酯-正己烷(4mL:40mL)重结晶得化合物07：4.6g，收率82％。
实施例37：制备化合物07
反应式如下所示：
在反应瓶中加入5g化合物06，50mL乙腈溶解后加入1.3g吡咯烷和3.4g N-甲基咪唑，搅拌2min，一次性加入4g N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，置于室温下反应6h左右，反应完全后，加入50mL乙酸异丙酯萃取1次，有机相经50mL水洗1次，分出有机相，减压蒸馏除溶剂，剩余物经乙酸乙酯-正己烷(4mL:40mL)重结晶得化合物07：4.8g，收率85％。
实施例38：制备化合物08
反应式如下所示：
在反应瓶中加入20g化合物07和200mL甲苯，搅拌溶清，在恒压滴液漏斗中加入63.63g 70％红铝溶液，氮气置换后，移至0℃下搅拌10min，滴加红铝溶液，60min滴完，体系移至60℃保温反应6h后，反应完毕，于0℃下滴加300mL 20％的氢氧化钠溶液淬灭，分液，水相用甲苯125mL萃取两次，合并有机相，再用水100mL洗涤一次，分出有机相，减压蒸馏除溶剂，得到化合物08粗品：淡黄色粘稠物23.8g，可不经纯化直接用于下步反应。
所得化合物08经过检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝8.6,5.3Hz,8H),7.28(dd,J＝7.8,4.1Hz,2H),6.67(ddd,J＝17.5,10.0,5.0Hz,3H),5.53(s,1H),4.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(s,4H),3.90(d,J＝13.2Hz,2H),3.80(d,J＝13.2Hz,2H),3.18–2.95(m,2H),2.51–2.27(m,4H),2.24(d,J＝8.9Hz,1H),1.74(s,4H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.09,142.90,139.59,135.96,129.05,128.43,127.13,120.66,116.77,116.39,72.68,64.32,64.28,61.55,54.35,54.30,53.00,23.65；
HRMS(ESI)：C29H35N2O3，[M+H]+：459.2637，459.2644。
实施例39：制备化合物09
反应式如下所示：
向实施例38所得粗品中加入110mL异丙醇，68mL 3mol/L的盐酸溶液，搅拌溶清，加入3.77g钯碳，套上氢气球，置换三次后，在室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤除钯碳，分别用70mL异丙醇和30mL水洗涤滤饼1次，所得滤液在45℃下减压蒸馏除溶剂，残留液中加入4mL HCl和30mL水，搅拌20min，加入用50mL乙酸乙酯洗3次(50mL×3)，分出的水相用10mol/lL氢氧化钠溶液调节pH至12-14，室温下搅拌60min，析出固体，过滤，滤饼用40mL水洗涤一次，真空干燥得化合物09：类白色固体10.1g，2步收率86％。
所得化合物09经过检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(ddd,J＝9.7,6.3,1.3Hz,3H),4.55(d,J＝2.9Hz,1H),4.26(s,4H),3.12(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),2.57(m,9H),1.78(s,4H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ143.36,142.69,135.84,119.25,116.95,115.22,75.75,64.39,64.36,60.11,54.72,54.43,23.59；
HRMS(ESI)：C15H23N2O3，[M+H]+：279.1694，279.1702。
实施例40：制备化合物10
反应式如下所示：
向反应瓶中加入1.55g化合物09和30mL二氯甲烷，氮气保护，体系置于0℃搅拌10min，加入琥珀酰亚胺辛酸酯1.34g的二氯甲烷15mL溶液，搅拌10min后移至30℃下搅拌反应过夜。反应完毕，体系移至0℃下搅拌10min，加入35mL 1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分液，用60mL 1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤有机相三次(30mL*3)，30mL饱和食盐水洗涤1次，分出有机相，于40℃减压蒸馏除溶剂，所得粗品用甲基叔丁基醚/正己烷(体积比5:1)重结晶，得到化合物10产品：2.11g，收率93.8％，ee>99.9％，dr>99:1。
所得化合物10经过检测：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.80(ddd,J＝13.8,10.2,1.8Hz,3H),5.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.89(d,J＝3.2Hz,1H),4.23(s,4H),4.18(m,1H),2.80(dd,J＝12.7,5.9Hz,1H),2.73(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),2.64(dt,J＝11.0,6.2Hz,4H),2.09(t,J＝7.6Hz,2H),1.78(m,4H),1.51(m,2H),1.24(pd,J＝14.1,6.8Hz,9H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.47,143.41,142.80,134.53,118.92,116.98,115.06,75.31,64.33,57.79,55.14,52.34,36.81,31.63,29.08,28.98,25.65,23.65,22.60,14.05；
HRMS(ESI)：C23H37N2O4，[M+H]+：405.2733，405.2746。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容，精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (28)
1.一种制备化合物07的方法，包括：化合物06和吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到化合物07，
2.权利要求1所述的方法，还包括以下反应中的至少之一：
化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到化合物06，
其中，R1为C1-C10的烷基；
化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到化合物05，
其中，R1为C1-C10的烷基；
化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物04，
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基；
化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到化合物03，
其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基；和
化合物01经过反应，制备得到化合物02，
其中，R1为C1-C10的烷基。
3.一种制备化合物09的方法，包括：化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到化合物08；化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到化合物09，
4.一种制备化合物10的方法，包括：根据权利要求3所述的方法制备得到的化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10，
5.权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，甲基叔丁基醚，或其组合。
6.权利要求1所述的方法，其中，所述缩合助剂为2-肟氰基乙酸乙酯，N,N-二异丙基碳二亚胺，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，N,N-羰基二咪唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，或其组合。
7.权利要求1所述的方法，其中，缩合助剂含有酸的加成盐时，加入碱，所述碱为三乙胺，二乙胺，N-甲基咪唑，N,N'-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合。
8.权利要求1所述的方法，其中，化合物06与吡咯烷的投料摩尔比为1:1.5-1:3。
9.权利要求1所述的方法，其中，所述缩合助剂含有2-肟氰基乙酸乙酯，化合物06与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8-1:1.5；或者所述缩合助剂含有N,N-二异丙基碳二亚胺，化合物06与N,N-二异丙基碳二亚胺的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5。
10.权利要求1所述的方法，其中，吡咯烷在低温条件下与其它物料混合，然后在室温与化合物06进行缩合反应至反应完全，所述低温为-10℃-10℃。
11.权利要求1所述的方法，缩合反应反应完毕后，除去不溶物，滤饼任选用酯类溶剂洗涤，滤液用酸洗涤，所得有机相蒸干，所得物用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到化合物07。
12.权利要求2所述的方法，其中，水解反应中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化锂中的至少之一；或者水解反应中，所述溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃和水的混合溶液，或者四氢呋喃，乙醇和水的混合溶液；或者水解反应中，任选加入相转移催化剂，相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，链状聚乙二醇和18冠6。
13.权利要求2所述的方法，其中，水解反应中，反应温度为15℃-60℃。
14.权利要求2所述的方法，其中，水解反应中，所述后处理包括：反应完毕后用酸调节反应体系的pH至4-5，然后用酯类溶剂萃取，有机相除去溶剂，任选结晶或洗涤，得到化合物06；所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯中的至少之一。
15.权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂是下列式I-A～式I-I所示的过渡金属催化剂中的至少之一：
16.权利要求2所述的方法，其中，不对称氢化反应中，所述有机碱为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述氢供体试剂为甲酸。
17.权利要求2所述的方法，其中，不对称氢化反应中，所述过渡金属催化剂中任选包含有机碱和甲苯；或者不对称氢化反应中，反应体系的pH控制为4-10；或者不对称氢化反应中，反应温度为30℃-70℃。
18.权利要求2所述的方法，其中，在不对称氢化反应反应完毕后，将反应体系减压蒸馏，所得残余物使用醇类溶剂结晶，然后得到化合物05。
19.权利要求2所述的方法，其中，胺取代反应中，所述碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醋酸钾，磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合；或者胺取代反应中，反应溶剂为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙醇，或其组合；或者胺取代反应中，反应温度为40℃-120℃。
20.权利要求2所述的方法，其中，胺取代反应中，所述后处理包括：将反应体系降温至室温，加入水淬灭反应，用甲苯提取，有机层减压蒸干，残余物用醇类溶剂结晶，得到化合物04。
21.权利要求2所述的方法，其中，卤化反应中，所述卤化试剂为液溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，二溴海因，磺酰氯，或其组合；或者卤化反应中，有机溶剂为二氯甲烷。
22.权利要求2所述的方法，其中，化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；或者化合物01在有机溶剂中经过取代反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；
其中，R1为C1-C10的烷基。
23.权利要求3所述的方法，其中，氢化反应中，所述氢化试剂为红铝，四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，三氟化硼乙醚，或其组合；或者氢化反应中，反应温度为30℃-110℃；或者氢化反应中，反应溶剂为甲苯或四氢呋喃；或者所述氢化反应中，任选加入氢化助剂，氢化助剂选自三氟乙酸，四氯化钛，三氯化铝，氯化锂，碘，或其组合。
24.权利要求3所述的方法，其中，氢化反应完毕后，对反应体系进行后处理，所述后处理包括：将反应体系降温至-5℃-30℃，加入碱或碱的水溶液，任选加入甲苯，分层，有机相用水洗涤后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物08粗品。
25.权利要求3所述的方法，其中，还原反应中，催化剂为钯碳，铂碳，氢氧化钯，Ranney镍，或其组合；或者还原反应中，还原剂为氢气，氢气压力为1atm-50atm；反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或其组合；或者还原反应中，盐酸水溶液浓度为2mol/L-5mol/L。
26.权利要求3所述的方法，其中，还原反应中，反应完毕后，除去反应体系中的催化剂，所得滤液减压蒸馏除去部分溶剂，残余液用乙酸乙酯洗涤，水相用碱调节pH至12-14，室温下搅拌析出固体，然后分离出固体，所得固体用水洗涤、干燥后得到化合物09。
27.权利要求2和12～22任一所述的方法，其中，R1为乙基。
28.权利要求2和19～21任一所述的方法，其中，X为溴。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018114265542 | 2018-11-27 | ||
| CN201811426554 | 2018-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111217791A true CN111217791A (zh) | 2020-06-02 |
| CN111217791B CN111217791B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=70832687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911125411.2A Active CN111217791B (zh) | 2018-11-27 | 2019-11-18 | 依鲁司他中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111217791B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114057713A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-18 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种合成(r)-沙美特罗中间体的方法 |
| CN115160162A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-10-11 | 南方科技大学 | 一种α氨基β酮酸酯的不对称氢化方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030050299A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-03-13 | Genzyme Corporation | Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
-
2019
- 2019-11-18 CN CN201911125411.2A patent/CN111217791B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030050299A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-03-13 | Genzyme Corporation | Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MOTOHIRO KUROSAWA等: "14C-Labeling of a Novel Atypical β-Adrenocepto Agonist, Sm-11044", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》, pages 285 - 297 * |
| SUN, GUODONG等: "Development of an Efficient and Scalable Asymmetric Synthesis of Eliglustat via Ruthenium(II)-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 23, no. 6, pages 1204 - 1212 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114057713A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-18 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种合成(r)-沙美特罗中间体的方法 |
| CN114057713B (zh) * | 2021-12-03 | 2023-09-19 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种合成(r)-沙美特罗中间体的方法 |
| CN115160162A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-10-11 | 南方科技大学 | 一种α氨基β酮酸酯的不对称氢化方法 |
| CN115160162B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-11-28 | 南方科技大学 | 一种α氨基β酮酸酯的不对称氢化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111217791B (zh) | 2024-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5632279B2 (ja) | 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ | |
| KR20170131508A (ko) | 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물 | |
| CN111217791B (zh) | 依鲁司他中间体及其制备方法 | |
| EP3668857B1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN102040494A (zh) | 对氟苯甲醛的制备方法 | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| CN101717359A (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
| CN112851646A (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| CN114773176B (zh) | 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用 | |
| CN107935866B (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| CN108084145B (zh) | 替卡格雷中间体及其制备方法 | |
| CN110790689A (zh) | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 | |
| CN112430208A (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN112094219B (zh) | 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法 | |
| CN112920053B (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
| CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
| CN109020977B (zh) | 一种Acalabrutinib的制备方法 | |
| CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN109608434B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
| CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| WO2011117876A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof | |
| CN111620788A (zh) | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |