JP5632279B2 - 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ - Google Patents
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Description
塩酸イバブラジンは米国特許5296482において最初に開示された。開示された調製方法は式IIの(S)−N−[(4,5−ジメトキシベンゾシクロバット−1−yl)−メチル]−N−(メチル)アミンの下記化合物(式III)による縮合を含んでいる。
上記還元はボランテトラヒドロフラン錯体で実施され、エチルクロロギ酸による縮合並びに水素化リチウムアルミニウムによるさらなる還元により式IIのメチルアミン誘導体のラセミ化合物が得られる。このラセミ化合物は(d)−カムフォスルフォン酸により式IIのメチルアミン誘導体の(+)異性体に溶解する。
(a)式IIのメチルアミン誘導体を、
(b)水素ガス雰囲気中にて氷酢酸内で炭素上のパラジウムにより式IVの化合物を還元し、イバブラジンを得るステップと;
(c)適した溶媒中にてアルコール塩化水素でイバブラジンを同所処理し、その塩化水素塩を調製するステップ。
(a)水素ガス雰囲気中にて氷酢酸内で炭素上のパラジウムにより式IVのベンズアゼピン中間物質を水素化してイバブラジンを得るステップと;
(b)適した溶媒中にて有機酸の溶液によりイバブラジンを処理し、イバブラジンの酸添加塩を得るステップと;
(c)イバブラジンの酸添加塩をオプションで純化(精製)するステップと;
(d)適した溶媒内にて塩基水溶液によりイバブラジンの酸添加塩を加水分解するステップと;
(e)有機溶媒中にてアルコール塩化水素で得られたイバブラジンを同所処理するステップ。
(a)適した溶媒内にて塩基で塩酸イバブラジンを処理するステップと;
(b)有機溶媒内にてアルコール性塩化水素で得られたイバブラジンを処理するステップ。
(a)常温にて低級アルカノールとケトンの混合物内に塩酸イバブラジンを溶解させるステップと;
(b)溶媒を40〜50℃に加熱するステップと;
(c)溶媒を蒸留するステップと;
(d)非晶塩酸イバブラジンを単離するステップ。
(a)適した溶媒内にて塩酸イバブラジン溶液を加熱するステップと;
(b)溶媒を蒸留除去するステップと;
(c)反応混合物を濾過して塩酸イバブラジンを得るステップと;
(d)α結晶形態の塩酸イバブラジンを単離するステップ。
上記の調製は、適した溶媒内にて酸処理することで酸添加塩に変換されるテトラヒドロフランン内でボランビランジメチルスルフィド複合体に類似したボラン複合体のごとき還元剤を使用する。特に、塩酸塩はアミノ誘導体をアルコール性塩化水素、エーテル性塩化水素、例えばエタノール塩化水素、酢酸イソプロピル塩化水素、イソプロピルエーテル塩化水素、等々で処理することで調製される。
ステップ1:(S)−7,8−ジメトキシ−3−{3−{N−[(4,5−ジメトキシベンゾシクロバット−1−yl)メチル]−N−(メチル)アミノ}プロピル}−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−oneの調製
(S)−N−[(4,5−ジメトキシベンゾシクロバット−1−yl)メチル]−N−(メチル)アミン(42g)と、N,N−ジメチルホルムアミド(220ml)の混合物に対して、7,8−ジメトキシ−3−[3−ヨードプロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−one(75g)と炭酸カリウム(42g)が室温にて加えられた。この反応混合物は加熱され、50℃から55℃で反応塊は2時間撹拌され、反応完了はHPLC/TLCによってモニターされた。反応完了後、反応塊は25℃から30℃に冷却され、脱塩水(1000ml)により希釈された。反応混合物は二塩化メチレン(400mlx200ml)により抽出され、成層は分離された。塩化メチレンは蒸留によって完全除去された。残留物に対して脱塩水(200ml)と塩化水素酸(50ml)が加えられ、その水溶液は酢酸エチル(200mlx3)により洗浄された。成層は分離され、その水性層に50%(w/v)水酸化ナトリウム溶液(120ml)が25℃から30℃で加えられた。水性層は酢酸エチル(400ml+200ml)により抽出され、組み合わされた酢酸エチル層は5%(w/v)水酸化ナトリウム溶液(300ml)により洗浄された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、続いて酢酸エチルが真空下で完全に蒸留除去され、表記の化合物が得られた。
ステップ1で得られたベンズアゼピン化合物(85g)は酢酸(700ml)内で取得され、Pd/C(10%、70g)の存在下で室温にて水素ガス圧(1kg〜2kg)のもとで水素化された。さらに水素化は6kgから7kg/cm2の水素ガス圧のもと20℃にて6時間から8時間継続された。水素化完了後(HPLCによるモニター)、触媒は濾過除去され、水(800ml)で洗浄された。濾液は塩化メチレン(700ml)によって抽出され、水性層に塩化水素酸溶液(50ml)が加えられた。水性層は二塩化メチレン(300mlx3)により再抽出された。組み合わされた有機層は蒸留除去され、残留物に脱塩水(400ml)と塩化水素酸溶液(90ml)が加えられ、さらに酢酸エチル(400ml)が加えられた。反応混合物は30℃から35℃にて30分間撹拌され、成層は分離された。水性層は酢酸エチル(500ml)により再洗浄された。その後、水性層は50%(w/v)の水酸化ナトリウム溶液(150ml)により処理された。水性層は酢酸エチル(400ml+250ml)により抽出され、組み合わされた酢酸エチル層は5%(w/v)水酸化ナトリウム溶液(400ml)により洗浄された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、その後に溶媒は完全に蒸留除去された。残留物は酢酸エチル(400ml)内で取得され、イソプロピルアルコール性塩酸(50ml)が徐々に加えられ、4時間から5時間撹拌された。得られた生成物は濾過され、酢酸エチル(85ml)により洗浄され、55℃から65℃で乾燥されてHPLCによる純度98.5%の非晶形態の表記化合物が得られた。
7,8−ジメトキシ−3−[3−ヨードプロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−one(38g)と炭酸カリウム(60g)が、(S)−N−[(4,5−ジメトキシベンゾシクロバット−1−yl)−メチル]−N−(メチル)アミン(20g)と脱塩水(100mg)の混合物に室温にて加えられた。反応混合物は加熱され、50℃から55℃にて12時間から16時間撹拌された。反応完了後、反応塊は25℃から30℃に冷却され、生成物は酢酸エチル(100ml)内にて抽出された。水性層は酢酸エチル(60ml)でさらに抽出された。組み合わされた酢酸エチル層は塩酸水溶液により酸性化され、撹拌された。成層は分離され、水性層のpHは水酸化ナトリウム水溶液により10.5から12.5に調整された。水性層は酢酸エチル(140ml+60ml)により抽出された。酢酸エチルは真空下で完全に蒸留除去され、表題の化合物が得られた。
式IVのベンズアゼピン中間物質(85g)が酢酸(700ml)内で取得され、Pd/C(10%、70g)の存在下、室温にて水素ガス圧(1kg〜2kg)で水素化された。この水素化処理は20℃にて6kgから7kg/cm2の水素ガス圧下、6時間から8時間さらに継続された。水素化完了後(HPLCによるモニター)、触媒は濾過除去され、酢酸は蒸留除去された。残留物に脱塩水(360ml)と塩化水素酸(40ml)が加えられ、さらに、酢酸エチル(200ml)が加えられた。得られた混合物は撹拌され、成層は分離された。水性層は酢酸エチル(100ml)により洗浄された。水性層のpHは水酸化ナトリウム水溶液により10.5から12.5に調整され、生成物は酢酸エチル(400ml)内で抽出された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は完全に蒸留除去された。残留物は酢酸エチル(1020ml)内で取得され、これにアセトン(68ml)内のシュウ酸(34g)が徐々に加えられ、常温にて3時間から4時間撹拌された。得られたシュウ酸イバブラジンは濾過され、アセトニトリル内で再結晶された。イバブラジンは脱塩水(340ml)内で取得され、反応混合物のpHは水酸化ナトリウム水溶液により10から12に調整され、撹拌された。得られた混合物は酢酸エチル(340ml)によって抽出された。酢酸エチルは完全に蒸留除去された。その後、残留物はアセトン(220ml)内で取得され、これにメタノール−塩化水素(30ml〜35ml)が徐々に加えられ、30分間撹拌された。溶媒は減圧下にて蒸留除去された。このようにして得られた非晶生成物はn−ヘプタンによって30分間から40分間さらに撹拌され、濾過され、n−ヘプタン(50ml)により洗浄され、40℃から45℃にて乾燥され、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)による純度99.9%のアモルファス塩酸イバブラジンが得られた。XRDパターンは生成物が非結晶状態であり、図1と同一の性質であることを示した。
ステップ1:シュウ酸イバブラジンの調製
イバブラジン(44g)が酢酸エチル(700ml)内で溶解され、これにアセトン(50ml)内のシュウ酸(22g)が徐々に加えられ、常温にて3時間から4時間撹拌された。得られたシュウ酸イバブラジンは濾過され、酢酸エチル(100ml)により洗浄され、アセトニトリル(350ml)内で再結晶化された。XRDパターンは、単離されたシュウ酸イバブラジンが結晶性であり、図2で図示したものであることを示す。
シュウ酸イバブラジンが脱塩水(200ml)内にて取得され、これに水酸化ナトリウム水溶液(100ml)が加えられ、撹拌された。得られた混合物は酢酸エチル(250ml)内で抽出された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、その後に溶媒は完全に蒸留除去された。得られた残留物はアセトン(100ml)内で回収され、これにメタノール−塩化水素(7ml)が徐々に加えられ、30分間撹拌された。その後、溶媒は減圧下で蒸留除去された。この非晶生成物にn−ヘプタン(100ml)が加えられ、30分間撹拌され、濾過され、n−ヘプタン(50ml)によって洗浄され、40℃から45℃で乾燥されて表記の化合物が得られた。
塩酸イバブラジン(20g)が常温のアセトン(100mg)とメタノール(50ml)の混合物内に溶解された。この溶液は50℃に加熱され、溶媒は減圧下で蒸留除去された。得られた非晶生成物はn−ヘプタン(100ml)内にて撹拌された。反応混合物は濾過され、n−ヘプタンにより洗浄され、真空下にて40℃から45℃で乾燥されて表記の化合物が得られた。
α結晶形態の塩酸イバブラジン(6g)が水中で取得され、水酸化ナトリウム溶液(50%)により塩基化された。得られたイバブラジンは酢酸エチル(50ml)により抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸留除去された。残留物は酢酸エチル(30ml)で取得され、イソプロピルアルコール性塩酸(5ml)が徐々に加えられ、2時間撹拌された。得られた生成物は濾過され、酢酸エチル(6ml)により洗浄され、55℃から60℃にて乾燥され、HPLCによる99.93%の非晶塩酸イバブラジンが得られた。
塩酸イバブラジン(47g)がアセトニトリル(940ml)内で取得され、80±2℃にて30分かけて加熱され、透明な溶液を得た。その後、そのアセトニトリルの半分が蒸留除去され、反応塊は冷却され、濾過され、そのアセトニトリルで洗浄されて湿潤ケーキ状の生成物が得られた。
非晶塩酸イバブラジン(4g)が酢酸エチル(60ml)内で取得され、30分間還流加熱された。その後、1/3の酢酸エチルが蒸留除去され、反応塊は25℃から30℃に冷却された。得られた生成物は濾過され、乾燥されてHPLCによる純度99.89%の表記化合物が得られた。
塩酸イバブラジン(2g)がアセトン(200ml)内で取得され、透明溶液となるまで還流加熱された。その後に縣濁物質は濾過された。続いて、60%のアセトンが蒸留除去され、反応塊は室温にまで冷却された。得られた生成物は濾過され、アセトン(10ml)により洗浄され、乾燥されてHPLCによる純度99.73%の表記化合物が得られた。
Claims (13)
- 非晶塩酸イバブラジンの調製方法であって、
(a)適した溶媒内の有機酸溶液にてイバブラジンを処理し、イバブラジンの酸添加塩を得るステップと、
(b)オプションでイバブラジンの酸添加塩を精製するステップと、
(c)イバブラジンの酸添加塩を塩基で加水分解するステップと、
(d)得られたイバブラジンを有機溶剤内のアルコール性塩化水素により処理するステップと、
(e)非晶塩酸イバブラジンを単離するステップと、
を含んで成ることを特徴とする調製方法。 - ステップ(a)における有機酸は、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルフォン酸及びトルエンスルフォン酸から選択される、請求項1記載の調製方法。
- ステップ(a)における溶媒は、低級脂肪族ケトン、エステル及びニトリルから選択される、請求項1又は2記載の調製方法。
- ステップ(b)における溶媒はアセトニトリルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法。
- ステップ(c)における塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製方法。
- ステップ(d)におけるアルコール性塩化水素のアルコールは、C 1 −C 4 枝鎖又は直鎖脂肪族アルコール類から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製方法。
- ステップ(d)における溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル及びアセトンから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の調製方法。
- 非晶塩酸イバブラジンの調製方法であって、
(a)適した溶媒内で塩基により塩酸イバブラジンを処理するステップと、
(b)得られたイバブラジンを有機溶媒内でアルコール性塩化水素により処理するステップと、を含んで成ることを特徴とする調製方法。 - ステップ(a)における溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン及びアセトンから選択される、請求項8記載の調製方法。
- ステップ(a)における塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択される、請求項8又は9記載の調製方法。
- ステップ(b)におけるアルコール性塩化水素はイソプロパノール塩化水素である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の調製方法。
- ステップ(b)における溶媒は、ハロゲン化された炭化水素及び脂肪族エステルから選択される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の調製方法。
- 結晶シュウ酸イバブラジンであって、
(a)Cu放射線を利用するPANリティカルX’パートプロ(PANanalytical X’Pert Pro)回折計により実施されるX線回折により、2.04、2.13、4.26、7.06、8.02、8.53、9.32、10.91、13.63、15.07、16.11、16.44、17.48、18.37、19.32、20.38、20.94、21.95、23.61、24.26、27.54及び33.07度の2シータの粉末X線回折ピーク、
を特徴とする結晶シュウ酸イバブラジン。
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ITMI20130684A1 (it) * | 2013-04-24 | 2014-10-25 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
ITMI20130416A1 (it) * | 2013-03-19 | 2014-09-20 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
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WO2015022702A2 (en) * | 2013-08-10 | 2015-02-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof |
CN104447553B (zh) * | 2013-09-22 | 2017-02-01 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
CZ305096B6 (cs) * | 2013-10-02 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
MX363389B (es) | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende ivabradina amorfa. |
CN103864690B (zh) * | 2014-01-06 | 2016-09-14 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 |
CZ305436B6 (cs) * | 2014-07-10 | 2015-09-16 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
CN104230808B (zh) * | 2014-08-22 | 2016-05-18 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 |
WO2016102423A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Composition comprising ivabradine in a dissolved form |
CN107056706B (zh) * | 2015-12-21 | 2020-05-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法 |
GB201621771D0 (en) * | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Biogena (A P I) Ltd | New salts of compounds and uses thereof |
EP3366282A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
TR201703066A2 (tr) | 2017-02-28 | 2018-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
CN107698508B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-01-05 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种脱氢伊伐布雷定的合成方法 |
CN108424390A (zh) * | 2018-01-25 | 2018-08-21 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法 |
WO2022182958A1 (en) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | The Regents Of The University Of California | Therapies for the treatment of diseases and disorders associated with abnormal expression of cdkl5 gene |
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FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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ATE512961T1 (de) * | 2004-07-30 | 2011-07-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Amorphes nebivolol hydrochlorid und seine herstellung |
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FR2882554B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2891826B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2891827B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
ATE544754T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-02-15 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung von ivabradinhydrochlorid |
WO2008125006A1 (fr) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Utopharm (Shanghai) Co., Ltd | Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable |
SI22750A (sl) | 2008-04-07 | 2009-10-31 | Krka D.D. | Ivabradin hidrobromid |
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WO2009158005A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepinone compounds |
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