ITMI20130416A1 - Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione - Google Patents

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ITMI20130416A1
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IT
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ivabradine
ivabradine hydrochloride
pentanone
temperature
carried out
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IT000416A
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Giuseppe Barreca
Marco Maria Gatti
Gianpiero Ventimiglia
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Chemo Res S L
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Description

“NUOVO POLIMORFO DEL CLORIDRATO DI IVABRADINA E METODO PER LA SUA PREPARAZIONEâ€
Campo dell’invenzione
La presente invenzione à ̈ riferita a un nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradìna, al processo per la sua preparazione e al suo uso per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Stato della Tecnica
L’ivabradina (I), il cui nome chimico à ̈ 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetossibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)ammino)propil]-7,8-dimetossi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-3-benzazepin-2-one, à ̈ un medicamento usato per il trattamento sintomatico dell’angina pectoris.
L’ivabradina agisce riducendo la frequenza cardiaca con un meccanismo diverso da quello dei beta bloccanti e da quello dei bloccanti del canale del calcio, due classi di farmaci normalmente usati nella cura dell'angina.
La preparazione e l’uso terapeutico di ivabradìna e dei suoi sali con un acido farmaceuticamente accettabile, in particolare l’acido cloridrico, sono stati descritti per la prima volta nel brevetto europeo EP 0534859, secondo cui il cloridrato di ivabradìna viene preparato per trattando la base libera con HCI acquoso e in seguito cristallizzato da acetonitrile.
Come ben noto al tecnico medio, la forma cristallina e la morfologia della forma solida di un composto farmaceutico possono influenzare in maniera significativa le sue proprietà chimico-fisiche, per esempio la sua stabilità, il grado di dissoluzione e la biodisponibilità.
Alcune sostanze sono note in una sola forma cristallina; altre, invece, sono note in due, tre o anche più forme cristalline. La proprietà di alcune molecole o complessi molecolari di assumere allo stato solido più di una forma cristallina o di essere amorfe viene normalmente definita polimorfismo e le differenti forme di un composto vengono definite polimorfi. In generale il polimorfismo à ̈ dovuto alla capacità delle molecole di un composto di cambiare la propria conformazione o di dar luogo a differenti interazioni inter- o intramolecolari, per esempio legami a idrogeno, che si riflettono in differenti arrangiamenti atomici nel reticolo cristallino dei differenti polimorfi.
I differenti polimorfi di una sostanza posseggono diverse energie del reticolo cristallino per cui mostrano diverse proprietà fisiche quali forma, densità, punto di fusione, colore, stabilità, grado di dissoluzione o capacità di essere macinati, granulati o compressi. Queste differenze nella morfologia o nel polimorfismo possono avere inoltre un effetto rilevante sulla scorrevolezza del solido macinato (la scorrevolezza influisce sulla facilità con cui un materiale viene maneggiato durante la sua trasformazione in un prodotto farmaceutico); sulla stabilità durante il trasporto e la conservazione delle forme di somministrazione unitarie; sulla capacità di produrre differenti forme di somministrazione e sulla loro applicazione; sulla solubilità in solventi polari o apolari, pratici o aprotici, in soluzioni acquose, nei succhi gastrici o nel siero; e infine sulla biodisponibilità.
Da un punto di vista fisico, una volta che un sale di un composto farmaceutico à ̈ stato isolato, esso può venire caratterizzato analizzando per esempio le sue proprietà chimico-fisiche e/o il suo comportamento termico. Detto comportamento termico viene normalmente determinato in laboratorio usando la calorimetria differenziale a scansione (DSC). Punto di fusione, transizioni vetrose, cristallinità, presenza di solvati e/o di polimorfi possono essere evidenziati tramite i loro picchi endo- o esotermici oppure le variazioni della linea di base nel corrispondente tracciato DSC.
Le diverse proprietà chimico-fisiche originate dal polimorfismo possono invece essere evidenziate, per esempio, tramite diffrazione dei raggi X delle polveri (XRPD). Solo i campioni cristallini diffrangono ad angoli ben definiti e picchi ad angoli diversi vengono osservati a seconda della natura della forma cristallina; di conseguenza, ogni forma cristallina dà luogo a un profilo di diffrazione delle polveri unico.
Una prima forma polimorfica del cloridrato di ivabradina, definita a (alfa), à ̈ stata descritta per la prima volta nel brevetto americano US 7.176.197; secondo gli insegnamenti di questo brevetto, la preparazione del polimorfo prevede una cristallizzazione da una miscela dì toluene e 1-metil-2-pirrolidinone.
La forma polimorfica Î ́ (delta) e un metodo per la sua preparazione invece sono stati descritti nel brevetto americano US 7.384.932; il polimorfo 6d (delta-d) Ã ̈ invece descritto nel brevetto americano US 7.867.99 7. Secondo quanto descritto in questi documenti la cristallizzazione del cloridrato di ivabradina viene condotta in acetonitrile dando luogo, a seconda delle condizioni di essiccamento usate, alla forma Î ́ o alla forma 5d.
Altre forme polimorfiche note di cloridrato di ivabradina sono la forma I, descritta nella domanda di brevetto internazionale WO 2008/065681 e preparata trattando una soluzione di ivabradina in acetonitrile con una soluzione satura di HCI in isopropanolo, la forma ζ (zeta greca) descritta nella domanda di brevetto internazionale WO 2012/025940 e preparata per cristallizzazione del cloridrato di ivabradina da acetonitrile, e la forma X descritta nella domanda di brevetto internazionale WO 2011/098582 e preparata per essiccamento della forma Z.
L’acetonitrile, così come ri-metil-2-pirrolidinone o il toluene, sono solventi di classe 2 secondo la classificazione ICH. In accordo a quanto stabilito in ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residuai Solvents emesso dall’EMEA nel febbraio 2009 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/200 9/09/WC500002674.pdf) la quantità di detti solventi nei prodotti farmaceutici deve essere mantenuta al di sotto di valori ben precisi e preferibilmente dovrebbe essere la più bassa possibile. Di conseguenza, l'inclusione all'interno di una forma farmaceutica di un polimorfo direttamente ottenuto per cristallizzazione da un solvente (o una miscela di solventi) di classe 2 secondo la classificazione ICH dovrebbe preferibilmente essere evitata.
Un processo migliorativo per la preparazione delle forme polimorfiche Î ́ e 5d del cloridrato di ivabradina (in cui il livello di acetonitrile residuo viene portato a livelli accettabili all'inclusione in una forma farmaceutica) à ̈ descritto nella domanda internazionale di brevetto WO 2013/017582. Tale processo prevede la preparazione di un solvato da acetone che viene successivamente trasformato nella forma 6d per essiccamento sotto vuoto a una temperatura di 70 °C per 14 ore, oppure nella forma Î ́ per trattamento in una camera a umidità controllata per 72 ore. Tali procedure, pur essendo migliorative rispetto allo stato generale dell’arte, risultano non ottimali da un punto di vista industriale, poiché prevedono, per esempio, un controllo stringente dell’umidità relativa nella camera di essiccamento, presupponendo quindi l’uso di apparecchiature speciali.
La scoperta di un nuovo polimorfo di un principio attivo fornisce un’opportunità di migliorarne le caratteristiche, allargando le possibilità che uno specialista in formulazioni ha a propria disposizione quando progetta una nuova forma farmaceutica, un farmaco con un particolare profilo di rilascio o un determinato grado di dissoluzione. Logica conseguenza di tutto ciò à ̈ una costante ricerca, nel campo dell'industria farmaceutica, di nuovi polimorfi di composti noti allo scopo di migliorarne le proprietà farmacologiche non soddisfacenti.
Sulla base di queste considerazioni, la preparazione di nuove forme cristalline del cloridrato di ivabradina con caratteristiche di stabilità migliorate e caratterizzate da processi semplici vantaggiosi che permettano di ottenerle, possono essere considerate di notevole interesse nel campo della formulazione.
Sommario dell’invenzione
Questi obiettivi sono raggiunti con la presente invenzione che riguarda la preparazione di un nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina.
In un suo primo aspetto, la presente invenzione riguarda una nuova forma polimorfica del cloridrato di ivabradina, di seguito definita ε (epsilon), caratterizzata da un profilo XRPD comprendente picchi a 8.1°, 12.2°, 15.6°, 18.1°, 19.9°, 24.2° e 31.7° 2Î ̃. Ogni valore degli angoli 2Î ̃ descritti nella presente invenzione e nelle rivendicazioni va inteso con un grado di approssimazione di ± 0,2 gradi.
La forma ε risulta inoltre caratterizzata nel tracciato DSC da un’endotermia dì fusione netta a 156 °C, seguita da una ricristallizzazione a 173 °C in un’altra forma solida che fonde a 196 °C, e infine un’esotermia di decomposizione rilevante con un massimo a 232 °C.
In un secondo aspetto la presente invenzione riguarda metodi per la preparazione della nuova forma polimorfica ε sopra descritta.
Una prima forma di realizzazione consiste in un metodo per la preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina comprendente i seguenti passaggi:
a) mescolare cloridrato di ivabradina anidro e 3-pentanone;
b) tenere sotto agitazione la massa per un periodo di tempo compreso tra 1 e 50 ore a una temperatura compresa tra -10 e 50 °C;
c) recuperare il solido così ottenuto ed essiccarlo.
A seconda delle condizioni operative (come descritto di seguito), il metodo riportato in precedenza per questa forma di realizzazione della presente invenzione può opzionalmente comprendere, tra i passaggi b) e c), un passaggio b’) in cui la massa ottenuta nel passaggio b) viene raffreddata o lasciata raffreddare a una temperatura comprese tra 20 e 25 °C.
Una seconda forma di realizzazione consiste nel metodo per la preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina comprendente i seguenti passaggi:
d) solubilizzare ivabradina base libera in 3-pentanone;
e) trattare con acido cloridrico gassoso;
f) tenere sotto agitazione la massa ottenuta nel passaggio e) per un periodo di tempo compreso tra 5 e 50 ore a una temperatura compresa tra -10 e 50 °C;
g) recuperare il solido così ottenuto ed essiccarlo.
In una possibile variante di questo secondo metodo, tra i passaggi d) ed e) viene condotto un ulteriore passaggio d’), comprendente una fase di innesco della soluzione ottenuta nel passaggio e) con la forma ε del cloridrato di ivabradina; inoltre, anche in questo caso, a seconda delle condizioni operative (come descritto di seguito), questo secondo metodo può opzionalmente comprendere, tra i passaggi f) e g), un passaggio f) in cui la massa ottenuta nel passaggio f) viene raffreddata o lasciata raffreddare a una temperatura comprese tra 20 e 25 °C.
Breve descrizione dei grafici e delle apparecchiature usate
- La Figura 1 fornisce un spettro XRPD della forma ε del cloridrato di ivabradina;
- La Figura 2 fornisce un tracciato DSC della forma ε del cloridrato di ivabradina.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Gli inventori della presente invenzione hanno inaspettatamente trovato un metodo per la preparazione di una nuova forma polimorfica del cloridrato di ivabradina. Tutti i termini usati nella presente domanda, a meno di diversa specificazione, vanno interpretati nel loro significato ordinario come noto nel campo tecnico. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini usati nella presente domanda sono riportati di seguito e sono destinati a essere applicati uniformemente a tutta la domanda, a meno di diversa indicazione.
Il termine “circa†include l’intervallo di errore sperimentale che può normalmente aver luogo effettuando una misura.
Il termine “massa†definisce l'insieme dei substrati, reagenti, solventi e prodotti su cui si effettua una trasformazione chimica o fisica.
Il termine “innesco" definisce una sostanza cristallina che si aggiunge alla soluzione della sostanza stessa che si desidera cristallizzare. Tale innesco ha lo scopo di attivare il processo di nucleazione e quindi facilitare la cristallizzazione. L’innesco con una specifica forma cristallina ha spesso l’utile effetto di favorire la cristallizzazione del prodotto nella stessa forma cristallina dell’innesco usato.
Il termine “eccipiente†indica ogni sostanza contenuta all’interno della forma farmaceutica finale che non sia il principio attivo e che generalmente non sia terapeuticamente efficace di per sé. Gli eccipienti sono essenziali per la somministrazione del principio attivo in quanto consentono di formulare la forma di dosaggio in modo appropriato per veicolare il farmaco al sito di destinazione. Comunemente gli eccipienti sono definiti come materie prime che entrano nella composizione di una preparazione farmaceutica con l’obiettivo di dare una forma, di facilitare la somministrazione e di conservare il principio attivo. Inoltre essi contribuiscono a caratterizzare la preparazione farmaceutica dal punto di vista dell’aspetto, della stabilità, del profilo biofarmaceutico e dell’accettabilità da parte del paziente.
La diffrattometria dei raggi X delle polveri (XRPD) e la calorimetria differenziale a scansione (DSC) sono state usate per caratterizzare i polimorfi del cloridrato di ivabradina ottenuti con i processi descritti in questa domanda. I tracciati DSC cui si fa riferimento nella descrizione e nelle rivendicazioni sono stati condotti usando una rampa di riscaldamento di 10 °C/min in atmosfera di azoto; inoltre, il valore degli intervalli di temperatura in cui i fenomeni termici hanno luogo vanno considerati con un’approssimazione di ± 0.5 °C.
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda un nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina, definito ε (epsilon), caratterizzato da un profilo XRPD comprendente picchi a 8.1°, 12.2°, 15.6°, 18.1°, 19.9°, 24.2° e 31.7° 2Î ̃. Quest’ultimo risulta inoltre caratterizzato nel corrispondente tracciato DSC da un'endotermia di fusione netta a 156 °C, seguita da una ricristallizzazione a 173 °C in un’altra forma solida che fonde a 196 °C, e infine da un’esotermia di decomposizione rilevante con un massimo a 232 °C.
Lo spettro di diffrazione delle polveri e il tracciato DSC caratteristici di questa nuova forma sono raffigurati rispettivamente nelle figure 1 e 2.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda metodi per la preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina.
Un primo metodo comprende i passaggi da a) a c).
Nel passaggio a) una forma anidra del cloridrato di ivabradina viene mescolata con 3-pentanone a una temperatura variabile tra -10 e 50 °C. La quantità di 3-pentanone utile allo scopo può variare in un intervallo molto ampio; preferibilmente, il suo volume può variare tra 4 mL e 15 mL per grammo di cloridrato di ivabradina usato; ancor più preferibilmente detto volume risulta compreso tra 5 mL e 10 mL per grammo di cloridrato di ivabradina; lavorare con soluzioni più concentrate porta aH’ottenimento di masse difficilmente agitabili, soluzioni più diluite invece, danno luogo a rese più basse e a un maggiore impatto economico e ambientale del processo.
Forme anidre del cloridrato di ivabradina utilizzabili nel passaggio a) sono per esempio i polimorfi a (alfa), Î ́ (delta), 6d (delta-d), I, ζ (zeta greca), X o una loro miscela.
Nel successivo passaggio b) la massa così prodotta viene mantenuta sotto agitazione a una temperatura compresa tra -10 e 50 °C, preferibilmente compresa tra 20 e 30 °C, per un periodo di tempo compreso tra 1 e 50 ore, preferibilmente variabile tra 3 e 25 ore.
Nel caso in cui il passaggio b) sia stato condotto a temperature superiori a 25 °C la massa ottenuta in questo passaggio viene raffreddata o lasciata raffreddare, in un passaggio b’), a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C prima di procedere al successivo step c). Nel caso in cui, invece, il passaggio b) sia stato condotto a temperature comprese tra -10 e 25 °C, il successivo passaggio c) viene condotto senza modificare la temperatura del sistema.
Nel passaggio c) la forma ε del cloridrato di ivabradina viene recuperata come solido. Questo passaggio può essere condotto usando uno dei metodi noti al tecnico del campo per la separazione di un solido cristallizzato dalla soluzione madre, per esempio tramite filtrazione, opzionalmente sotto pressione o vuoto, o per centrifugazione.
Il solido così ottenuto viene successivamente lavato con almeno un solvente, di solito lo stesso usato nel precedente passaggio di cristallizzazione ed essiccato. Tale essiccamento può venire condotto in un intervallo di temperature normalmente compresa tra 30 e 70 °C (preferibilmente compreso tra 35 e 50 °C). Una seconda forma di realizzazione del metodo della presente invenzione riguarda un processo per la preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina comprendente i passaggi da d) a g).
Nel passaggio d) l’ivabradina base libera viene solubilizzata in 3-pentanone a una temperatura variabile tra -10 e 50 °C. La quantità di 3-pentanone utile allo scopo può variare in un intervallo molto ampio, preferibilmente tra 3 mL e 15 mL per grammo di ivabradina usata; ancor più preferibilmente detto volume à ̈ di 5 mL per grammo di ivabradina; lavorare con soluzioni più diluite porta aH’ottenimento di rese più basse e a un maggiore impatto economico e ambientale del processo. Il successivo passaggio e) consiste nella preparazione del cloridrato di ivabradina per trattamento della soluzione ottenuta nel passaggio precedente con acido cloridrico gassoso.
Nel passaggio f) la massa così prodotta viene mantenuta sotto agitazione a una temperatura compresa tra -10 e 50 °C, preferibilmente compresa tra 20 e 30 °C, per un periodo di tempo compreso tra 5 e 50 ore, preferibilmente variabile tra 10 e 20 ore.
Nel caso in cui il passaggio f) sia stato condotto a temperature superiori a 25 °C la massa ottenuta in questo passaggio viene raffreddata o lasciata raffreddare, in un passaggio f), a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C prima di procedere al successivo step g). Nel caso in cui, invece, il passaggio f) sia stato condotto a temperature comprese tra -10 e 25 °C, il successivo passaggio g) viene condotto senza modificare la temperatura del sistema.
L’ultimo passaggio g) consiste nel recupero del solido e nel suo successivo essiccamento con una delle tecniche note al tecnico medio, per esempio con una di quelle descritte in precedenza per effettuare il passaggio c).
Una variante del processo oggetto della terza forma di realizzazione della presente invenzione comprende un passaggio addizionale, d’), condotto tra i passaggi d) ed e), in cui alla soluzione prodotta nel passaggio d) viene aggiunto un innesco della forma ε del cloridrato di ivabradina, per favorire la precipitazione di questa forma cristallina. Preferibilmente, l’innesco viene aggiunto in un rapporto in peso compreso tra lo 0,5% e Γ1 ,0% rispetto alla quantità di ivabradina usata per formare la soluzione del passaggio d) e alla stessa temperatura a cui la soluzione del passaggio d) à ̈ stata preparata.
La forma ε del cloridrato di ivabradina oggetto della presente invenzione risulta particolarmente stabile a stress termico e la sua preparazione particolarmente riproducibile. Inoltre essa può essere preparata con processi economici ed efficienti particolarmente indicati per la produzione su larga scala. Questi processi possono essere usati per ottenere il cloridrato di ivabradina con una purezza chimica determinata tramite HPLC superiore al 99,5%, particolarmente indicata per la preparazione di forme di dosaggio farmaceutico. Questa forma del cloridrato di ivabradina può essere usata, in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, nella preparazione di formulazioni farmaceutiche quali compresse, capsule, pillole, polvere, granuli, pastiglie, elisir, sciroppi, soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, lozioni, spray, tinture, creme, pomate, gel, unguenti, suppositori e dispositivi transdermici per la somministrazione orale, enterale, parenterale o topica.
La presente invenzione verrà ulteriormente illustrata attraverso i seguenti esempi. L’analisi XRPD à ̈ stata realizzata con un diffrattometro APD 2000 Ital Structures operante a temperatura ambiente, usando come fonte di raggi X un tubo CuKa (40 kV, 30 mA, λ = 1 ,5406 A).
L’acquisizione à ̈ stata eseguita in modalità step scan e in geometria Bragg-Brentano, con un passo di 0,04° al secondo su un intervallo 3-40° in theta/2theta. I campioni sono stati accuratamente macinati in mortaio e posti nell’incavo del porta-campioni di alluminio. Prima di eseguire la misurazione (in remoto con il software WinAcq32), lo strumento à ̈ stato calibrato con ossido di zinco (purezza > 99,5%).
Le analisi DSC sono state eseguite con un calorimetro a scansione differenziale Mettler-Toledo Star<6>, in crogiuoli di alluminio forati, scaldando il campione da 30 a 300 °C in atmosfera di azoto con un gradiente di 10 °C al minuto.
Esempio 1
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma Î ́ La forma 6 del cloridrato di ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (15 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 6 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 2,4 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC come raffigurati rispettivamente in Figura 1 e 2.
Esempio 2
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma a La forma a del cloridrato di ivabradina (1 ,0 g, 2,0 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (5 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 48 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 810 mg di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 3
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma 6d La forma 6d del cloridrato di ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (15 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 4 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 2,3 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 4
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma I La forma I del cloridrato di ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparata secondo la procedura descritta nell’esempio 3 della domanda internazionale WO 2008/065681) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (15 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 3 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 2,6 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1 .
Esempio 5
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma l (zeta greca)
La forma ζ del cloridrato di ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparata secondo la procedura descritta nell'esempio 3 della domanda internazionale WO 2012/025940) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (15 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 2 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 2,4 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 6
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo da ivabradina base
Ivabradina base libera (18,9 g, 40,3 mmol) viene solubilizzata, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (189 mL). La soluzione viene innescata con la forma ε del cloridrato di ivabradina, quindi si gorgoglia HCI gassoso fino a pH = 1 circa, misurato con una cartina al tornasole inumiduta con acqua. Un’aliquota del solido formato à ̈ analizzata tramite XRPD mostrando i segnali caratteristici della forma a. La massa di reazione à ̈ tenuta sotto agitazione per ulteriori 18 ore a 25 °C, quindi il solido ottenuto viene filtrato, lavato con 3-pentanone ed essiccato a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 16,8 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 7
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma 6 La forma Î ́ del cloridrato di ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 0 °C, in 3-pentanone (10 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 26 ore quindi filtrata. Il solido così ottenuto viene lavato con 3-pentanone ed essiccato a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 1 ,5 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 8
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma 6 La forma Î ́ del cloridrato di ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (20 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 3 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 1 ,6 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1 .
Esempio 9
Preparazione della forma ε del cloridrato di ivabradina partendo dalla forma Î ́ La forma Î ́ del cloridrato di ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (8 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 4 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 1 ,6 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1.
Esempio 10
Preparazione della forma ε dei cloridrato di ivabradina partendo dalla forma X La forma X del cloridrato di ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparata secondo la procedura descritta nell’esempio 3 della domanda intemazionale WO 2011/098582) viene sospesa, sotto agitazione magnetica e a 25 °C, in 3-pentanone (15 mL). La massa viene mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 2 ore, quindi il solido ottenuto si filtra, si lava con 3-pentanone e si essicca a 45 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 2,6 g di forma ε del cloridrato di ivabradina, caratterizzata da uno spettro XRPD e da un tracciato DSC corrispondenti a quelli ottenuti nell’esempio 1 .
Esempio 11
Analisi della stabilità termica del polimorfo ε del cloridrato di ivabradina preparato secondo il processo oggetto dell’invenzione
La forma ε del cloridrato di ivabradina (10 mg, 0.02 mmol), preparata per esempio come descritto nell’esempio 1 , viene posta in una capsula di alluminio forata e tenuta a 100 °C sotto azoto per 14 ore. La capsula viene quindi riportata a 30 °C e sottoposta nuovamente ad analisi DSC. In seguito a tale trattamento non si osserva alcun cambiamento nel profilo termico del prodotto.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Polimorfo ε (epsilon) di cloridrato di ivabradina, composto avente la formula di struttura sotto riportata: caratterizzato da: - un profilo XRPD comprendente picchi a 8.1 °, 12.2°, 15.6°, 18.1 °, 19.9°, 24.2° e 31 .7° 2Î ̃ e - un tracciato DSC, ottenuto con un gradiente di 10 °C al minuto in atmosfera di azoto, che presenta un primo fenomeno endotermico con picco a 156 °C, un primo fenomeno esotermico centrato a 173°C, un secondo fenomeno endotermico con picco a 196 °C e infine un secondo fenomeno esotermico centrato a 232 °C.
  2. 2. Metodo per la preparazione del polimorfo ε di cloridrato di ivabradina comprendente i seguenti passaggi: a) mescolare cloridrato di ivabradina anidro e 3-pentanone; b) tenere sotto agitazione la massa per un periodo di tempo compreso tra 1 e 50 ore a una temperatura compresa tra -1 0 e 50 °C; c) recuperare il solido così ottenuto ed essiccarlo.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 2, in cui nel passaggio a) si impiegano tra 4 mL e 15 mL di 3-pentanone per grammo di cloridrato di ivabradina.
  4. 4. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni 2 o 3, in cui nel passaggio a) il cloridrato di ivabradina anidro à ̈ impiegato sotto forma di uno dei polimorfi a (alfa), Î ́ (delta), 6d (delta-d), I, ζ (zeta greca), X o una loro miscela.
  5. 5. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 2 a 4, in cui il passaggio b) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C.
  6. 6. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 2 a 5 in cui, se il passaggio b) viene effettuato ad una temperatura superiore a 25 °C, tra i passaggi b) e c) viene effettuato un ulteriore passaggio b†̃) in cui la massa ottenuta nel passaggio b) viene raffreddata o lasciata raffreddare a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C.
  7. 7. Metodo per la preparazione del polimorfo ε di cloridrato di ivabradina comprendente i seguenti passaggi: d) solubilizzare ivabradina base libera in 3-pentanone; e) trattare con acido clorìdrico gassoso; f) tenere sotto agitazione la massa ottenuta nel passaggio e) per un periodo di tempo compreso tra 5 e 50 ore a una temperatura compresa tra -10 e 50 °C; g) recuperare il solido così ottenuto ed essiccarlo.
  8. 8. Metodo secondo la rivendicazione 7, in cui nel passaggio d) si impiegano tra 3 ml_ e 15 mL di 3-pentanone per grammo di ivabradina.
  9. 9. Metodo secondo la rivendicazione 8, in cui si impiegano 5 mL di 3-pentanone per grammo di ivabradina.
  10. 10. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 9, in cui il passaggio f) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C.
  11. 11. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 10 in cui, se il passaggio f) viene effettuato ad una temperatura superiore a 25 °C, tra i passaggi f) e g) viene effettuato un ulteriore passaggio f) in cui la massa ottenuta nel passaggio f) viene raffreddata o lasciata raffreddare a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C.
  12. 12. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 11 in cui, tra i passaggi d) ed e) viene condotto un passaggio addizionale d'), in cui alla soluzione prodotta nel passaggio d) viene aggiunto un innesco della forma ε del cloridrato di ivabradina.
  13. 13. Metodo secondo la rivendicazione 12, in cui detto innesco à ̈ aggiunto in rapporto in peso compreso tra 0,5% e 1 ,0% rispetto alla quantità di ivabradina usata per formare la soluzione del passaggio d).
  14. 14. Formulazione comprendente il polimorfo ε di cloridrato di ivabradina secondo la rivendicazione 1 e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili in forma di compresse, capsule, pillole, polvere, granuli, pastiglie, elisir, sciroppi, soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, lozioni, spray, tinture, creme, pomate, gel, unguenti, suppositori e dispositivi transdermici per la somministrazione orale, enterale, parenterale o topica.
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