ES2773502T5

ES2773502T5 - Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación

Info

Publication number: ES2773502T5
Application number: ES14160639T
Authority: ES
Inventors: Giuseppe Barreca; Marco Maria Gatti; Gianpiero Ventimiglia
Original assignee: Chemo Research SL
Current assignee: Chemo Research SL
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2023-11-30
Anticipated expiration: 2034-03-19
Also published as: HRP20200300T4; HRP20200300T1; PL2781509T5; SI2781509T2; EP2781509A1; FI2781509T4; EP2781509B2; HUE047705T2; SI2781509T1; EP2781509B1; PL2781509T3; ES2773502T3

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un polimorfo de clorhidrato de ivabradina.

Estado de la técnica

[0002] La ivabradina (I), cuyo nombre químico es 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino)propil]-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-2-ona, es un medicamento utilizado para el tratamiento sintomático de la angina de pecho.

[0003] La ivabradina actúa reduciendo la frecuencia cardíaca con un mecanismo diferente al de los bloqueadores beta y al de los bloqueadores de los canales de calcio, en el tratamiento de la angina normalmente se usan dos clases de fármacos.

[0004] La preparación y el uso terapéutico de ivabradina y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular ácido clorhídrico, se describieron por primera vez en la patente europea EP 0534859, según la cual el clorhidrato de ivabradina se prepara tratando la base libre con ácido clorhídrico y luego cristalizando de acetonitrilo.

[0005] Como sabe bien el técnico experto, la forma cristalina y la morfología de la forma sólida de un compuesto farmacéutico pueden influir significativamente en sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, su estabilidad, el grado de disolución y la biodisponibilidad.

[0006] Algunas sustancias se conocen en una sola forma cristalina; otras, en cambio, se conocen en dos, tres o incluso más formas cristalinas. La propiedad de algunas moléculas o complejos moleculares de adoptar más de una forma cristalina o permanecer amorfas, normalmente se denomina polimorfismo, y las diferentes formas de un compuesto son polimorfos definidos. En general, el polimorfismo se debe a la capacidad de las moléculas de un compuesto para cambiar sus formas o para causar diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares, por ejemplo enlaces de hidrógeno, que conducen a diferentes disposiciones atómicas en la red cristalina de diferentes polimorfos.

[0007] Los diferentes polimorfos de una sustancia poseen diferentes energías de la red cristalina, por lo que muestran diferentes propiedades físicas como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, grado de disolución o capacidad de molienda, granulación o compresión. Estas diferencias en morfología o polimorfismo también pueden tener un efecto significativo en la fluidez del sólido molido (la fluidez afecta la facilidad con la que se manipula un material durante su procesamiento en un producto farmacéutico); en la estabilidad durante el transporte y el almacenamiento de las formas unitarias de administración; en la capacidad de producir diferentes formas de administración y su aplicación; en la solubilidad en disolventes polares o no polares, próticos o apróticos, en soluciones acuosas, en jugos gástricos o suero; y finalmente en la biodisponibilidad. Desde un punto de vista físico, una vez que se ha aislado una sal de un compuesto farmacéutico, se puede caracterizar, por ejemplo, mediante el análisis de sus propiedades fisicoquímicas y/o su comportamiento térmico. El comportamiento térmico normalmente se determina en un laboratorio, utilizando calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se puede detectar el punto de fusión, transiciones vítreas, cristalinidad, presencia de solvatos y/o polimorfos a través de sus picos endotérmicos o exotérmicos, o por las variaciones de la línea de base en el gráfico DSC correspondiente.

[0008] En cambio, se pueden detectar las diferentes propiedades fisicoquímicas derivadas del polimorfismo, por ejemplo, por difracción de rayos X de polvo (DRXP). Solo las muestras cristalinas difractan en ángulos bien definidos, y se observan picos en diferentes ángulos dependiendo de la naturaleza de la forma cristalina; por lo tanto, cada forma cristalina da lugar a un patrón de difracción de polvo único.

[0009] Una primera forma polimórfica de clorhidrato de ivabradina, denominada a (alfa), se describió por primera vez en la patente de Estados Unidos n.° 7,176,197; según las enseñanzas de esta patente, la preparación del polimorfo requiere una cristalización a partir de una mezcla de tolueno y 1 -metil-2-pirrolidinona.

[0010] La forma polimórfica 8 (delta) y un método para su preparación, por otro lado, se describen en la patente de EE. UU. n.° 7,384,932; mientras que el polimorfo 8d (delta-d) se describe en la patente estadounidense n.° 7,867,997.

[0011] De acuerdo con lo que se describe en estos documentos, la cristalización de clorhidrato de ivabradina se realiza en acetonitrilo, produciendo la forma 8 o la forma 8d, dependiendo de las condiciones de secado adoptadas.

[0012] La solicitud de patente US 2009/0318417 A1 describe la forma y (gamma) de clorhidrato de ivabradina.

[0013] La solicitud de patente US 2010/179316 A1 da a conocer un proceso para la preparación de clorhidrato de ivabradina tratando la ivabradina con cloruro de hidrógeno alcohólico, y la forma amorfa de clorhidrato de ivabradina.

[0014] Otras formas polimórficas conocidas de clorhidrato de ivabradina incluyen la forma I, descrita en la solicitud de patente internacional WO 2008/065681 y preparada tratando una solución de ivabradina en acetonitrilo con una solución saturada de HCl en isopropanol; la forma Z (zeta griega) descrita en la solicitud de patente internacional WO 2012/025940 y preparada por cristalización de clorhidrato de ivabradina a partir de acetonitrilo; y las formas Z y X descritas en la solicitud de patente internacional WO 2011/098582, que se pueden preparar, la primera, disolviendo ivabradina en isopropanol y añadiendo una solución saturada de HCl en isopropanol, y la segunda, secando la forma Z.

[0015] El acetonitrilo, así como la 1 -metil-2-pirrolidinona o el tolueno, son disolventes de clase 2, de acuerdo con la clasificación ICH. Según las disposiciones en ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents, emitida por EMEA en febrero de 2009 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002674.pdf), la cantidad de dichos disolventes en productos farmacéuticos debe mantenerse por debajo de valores precisos y preferentemente debe ser lo más baja posible. En consecuencia, la inclusión dentro de una forma farmacéutica de un polimorfo obtenido directamente por cristalización a partir de un disolvente (o una mezcla de disolventes) de clase 2, según la clasificación ICH, debería evitarse preferentemente.

[0016] En la solicitud de patente internacional WO 2013/017582 se describe un proceso mejorado para la preparación de formas polimórficas 8 y 5d de clorhidrato de ivabradina (donde la cantidad de acetonitrilo residual se reduce a niveles aceptables para su inclusión en una forma farmacéutica). Este proceso implica la preparación de un solvato de acetona que posteriormente se convierte en la forma 8d mediante secado al vacío a una temperatura de 70 °C durante 14 horas, o en la forma 8 por tratamiento en una cámara con humedad controlada durante 72 horas. Estos procesos, a pesar de suponer una mejora sobre el estado general de la técnica, no son óptimos para una aplicación industrial, porque, por ejemplo, requieren un control estricto de la humedad relativa dentro de la cámara de secado, requiriendo el uso de equipos especiales.

[0017] La obtención de procesos ventajosos simples para obtener polimorfos de clorhidrato de ivabradina puede considerarse de notable interés en el campo de los productos farmacéuticos.

Breve descripción de la invención

[0018] Estos objetos se logran con la presente invención, que se refiere a un proceso para la preparación de un polimorfo de clorhidrato de ivabradina de acuerdo con las reivindicaciones.

[0019] Una primera forma de realización consiste en un método para la preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1

donde, en la etapa a), el clorhidrato de ivabradina anhidro se emplea en forma de uno de los polimorfos a (alfa), 8 (delta), 8d (delta-d), I, Z (zeta griega), X, o una mezcla de los mismos.

[0020] Dependiendo de las condiciones de funcionamiento (como se describe a continuación), el método anterior para esta forma de realización de la presente invención puede comprender opcionalmente, entre las etapas b) y c), una etapa b') en la que la masa obtenida en la etapa b) se enfría o se deja enfriar a una temperatura entre 20 y 25 °C.

[0021] Una segunda forma de realización consiste en un método para la preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina de acuerdo con la reivindicación 6.

[0022] En una posible variante de esta segunda forma de realización, entre las etapas d) y e), se realiza una etapa adicional d'), que incluye sembrar la solución obtenida en la etapa e) con la forma £ de clorhidrato de ivabradina; además, también en este caso, dependiendo de las condiciones de funcionamiento (como se describe a continuación), esta segunda forma de realización puede comprender opcionalmente, entre las etapas f) y g), una etapa f') en la que la masa obtenida en la etapa f) se enfría o se deja enfriar hasta una temperatura de entre 20 y 25 °C.

Breve descripción de las figuras

[0023]

La figura 1 muestra un espectro XPRD de la forma £ de clorhidrato de ivabradina.

La figura 2 muestra un espectro FTIR de la forma £ de clorhidrato de ivabradina.

Las figuras 3 a 9 muestran los resultados de los ensayos DSC realizados en diferentes condiciones en muestras obtenidas según la invención.

Descripción detallada de la invención

[0024] Los presentes inventores han descubierto inesperadamente un método para la preparación de una forma polimórfica de clorhidrato de ivabradina.

[0025] Todos los términos utilizados en esta solicitud, salvo que se especifique otra cosa, deben entenderse en su significado ordinario como se conoce en el campo técnico. Otras definiciones más específicas para ciertos términos utilizados en esta solicitud se enumeran a continuación y están destinadas a aplicarse de manera uniforme en toda la solicitud, a menos que se indique lo contrario.

[0026] El término "aproximadamente" incluye el intervalo de error experimental, que normalmente puede producirse al realizar una medición.

[0027] El término "masa" define la combinación de sustratos, reactivos, disolventes y productos en los que se realiza una transformación física o química.

[0028] El término "siembra" se refiere a una sustancia cristalina que se añade a una solución de la misma sustancia para inducir su cristalización. La siembra con una forma cristalina específica a menudo tiene el efecto útil de promover la cristalización de la sustancia en la misma forma cristalina de la siembra.

[0029] El término "excipiente" significa cualquier sustancia contenida en la forma farmacéutica final que no sea el principio activo y que generalmente puede no ser terapéuticamente efectiva por sí misma. Los excipientes son esenciales para la administración del principio activo, ya que permiten administrar el fármaco en el sitio diana. Los excipientes se denominan comúnmente materias primas que entran en la composición de una preparación farmacéutica con el objetivo de dar forma, facilitar la administración y preservar el principio activo. Además, contribuyen a caracterizar la preparación farmacéutica desde el punto de vista de aspecto, estabilidad, perfil biofarmacéutico y aceptabilidad por parte del paciente.

[0030] La difractometría de rayos X en polvo (XRPD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) se utilizaron para caracterizar los polimorfos de clorhidrato de ivabradina obtenidos mediante los procesos descritos en esta solicitud. Las mediciones de DSC, mencionadas en la descripción y en las reivindicaciones, se realizaron en una atmósfera de nitrógeno; además, el valor de los intervalos de temperatura en los que se producen los fenómenos térmicos deben considerarse con una precisión de ± 0,5 °C.

[0031] Además, esta forma polimórfica se caracteriza por un espectro FTIR que comprende picos a 3473, 2950, 1648, 1458 y 1305 cm-1.

[0032] El espectro de difracción de polvo y la característica del espectro FTIR de esta forma se representan en las figuras 1 y 2, respectivamente.

[0033] La presente invención se refiere a métodos para la preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina.

[0034] Un primer método incluye las etapas a) a c).

[0035] En la etapa a) se mezcla una forma anhidra de clorhidrato de ivabradina con una cetona C4-C7 que contiene una cantidad de agua entre 0,1 y 1,5 % en peso, preferentemente entre 0,2 y 0,8 %, por ejemplo, 0,5 %, y en un intervalo de temperatura de entre -10 y 50 °C.

[0036] Las cetonas C4-C7 adecuadas para el propósito son cetonas cíclicas o acíclicas conocidas y normalmente utilizadas en el campo, tales como, por ejemplo, 4-metilpentan-2-ona (MIBK), ciclohexanona o preferiblemente 3-pentanona (DEK) o 2-butanona (MEK). La cantidad de estos disolventes puede variar en un intervalo muy amplio; preferentemente, su volumen puede variar entre 4 ml y 15 ml por gramo de clorhidrato de ivabradina utilizado; incluso más preferentemente, el volumen se encuentra entre 5 ml y 10 ml por gramo de clorhidrato de ivabradina; las soluciones más concentradas conducen a una masa poco agitable, mientras que las soluciones más diluidas producen menores rendimientos y mayores impactos económicos y ambientales del proceso.

[0037] Las formas anhidras de clorhidrato de ivabradina que se pueden usar en la etapa a) incluyen, por ejemplo, los polimorfos a (alfa), 8 (delta), 5d (delta-d), I, Z (zeta griega), X, o una mezcla de los mismos.

[0038] En la siguiente etapa b), la masa producida de este modo se mantiene en agitación a una temperatura de entre -10 y 50 °C, preferentemente entre 20 y 30 °C, durante un periodo de tiempo entre 1 y 50 horas, preferentemente entre 2 y 25 horas. Cuando la etapa b) se realiza a temperaturas de entre 26 y 50 °C, la masa obtenida en esta etapa se enfría, o se deja enfriar, en una etapa b'), a una temperatura de entre 20 y 25 °C, antes de proceder a la siguiente etapa c). Cuando, en cambio, la etapa b) se realiza a temperaturas de entre -10 y 25 °C, la siguiente etapa c) se realiza sin cambiar la temperatura del sistema. En la etapa c), la forma £ de clorhidrato de ivabradina se recupera como un sólido. Esta etapa puede realizarse utilizando uno de los métodos conocidos por los expertos en la materia para la separación de un sólido cristalizado de las aguas madre, por ejemplo, mediante filtración, opcionalmente bajo presión o al vacío, o por centrifugación.

[0039] El sólido obtenido así se lava posteriormente con al menos un disolvente, normalmente el mismo usado en la etapa de cristalización anterior, y se seca. Dicho secado se puede realizar en un intervalo de temperaturas entre 30 y 70 °C (preferentemente entre 35 y 55 °C).

[0040] Una segunda forma de realización del método de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina que incluye las etapas d) a g).

[0041] En la etapa d), la base libre de ivabradina se disuelve en una cetona C4-C7 que contiene una cantidad de agua entre 0,1 y 1,5 % en peso, preferiblemente entre 0,2 y 0,8 %, por ejemplo, 0,5 %, y en un intervalo de temperatura de entre -10 y 50 °C.

[0042] Las cetonas C4-C7 adecuadas para este objetivo son las mismas que las mencionadas anteriormente en la descripción de la etapa a). La cantidad de estos disolventes puede variar en un intervalo muy amplio, preferiblemente entre 3 ml y 15 ml por gramo de ivabradina utilizado; incluso más preferentemente, dicha cantidad es de entre 5 ml y 10 ml por gramo de clorhidrato de ivabradina; las soluciones más diluidas producen menores rendimientos y mayores impactos económicos y ambientales del proceso.

[0043] La siguiente etapa e) consiste en la preparación de clorhidrato de ivabradina mediante el tratamiento de la solución obtenida en la etapa anterior con cloruro de hidrógeno.

[0044] En la etapa f), la masa producida de este modo se mantiene en agitación a una temperatura en el intervalo de entre -10 y 50 °C, preferentemente entre 20 y 30 °C, durante un periodo de tiempo de entre 5 y 50 horas, preferentemente entre 10 y 20 horas.

[0045] Cuando la etapa f) se realiza a temperaturas de entre 26 y 50 °C, la masa obtenida en esta etapa se enfría, o se deja enfriar, en una etapa f), hasta una temperatura de entre 20 y 25 °C, antes de proceder a la siguiente etapa g). Cuando, en cambio, la etapa f) se realiza a temperaturas de entre -10 y 25 °C, la siguiente etapa g) se realiza sin cambiar la temperatura del sistema. La última etapa g) consiste en la recuperación del sólido y su posterior secado entre 30 y 70 °C con una de las técnicas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, una de las descritas anteriormente para realizar la etapa c).

[0046] Una variante del proceso, objeto de la tercera forma de realización de la presente invención, incluye una etapa adicional, d'), realizada entre las etapas d) y e), en la que se añade una siembra de clorhidrato de ivabradina en forma £ a la solución producida en la etapa d), para promover la precipitación de esta forma cristalina. Preferentemente, la siembra se añade en una proporción en peso que varía entre 0,5 % y 1,0 % con respecto a la cantidad de ivabradina utilizada para formar la solución de la etapa d), y a la misma temperatura a la que se preparó la solución de la etapa d).

[0047] La forma £ de clorhidrato de ivabradina obtenida con el proceso de la presente invención contiene un porcentaje de agua que varía entre 1,5 y 2 % en peso.

[0048] La forma £ de clorhidrato de ivabradina obtenida con el proceso de la presente invención es particularmente estable frente al estrés térmico y su preparación es particularmente reproducible. Además, se puede preparar con procesos baratos y eficaces, especialmente adecuados para producción a gran escala. Estos procesos se pueden utilizar para obtener clorhidrato de ivabradina con una pureza química determinada por HPLC superior al 99,5 %, particularmente adecuada para la preparación de formas farmacéuticas de dosificación. Esta forma de clorhidrato de ivabradina se puede usar, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de formulaciones farmacéuticas como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, pastillas, caramelos, elixires, jarabes, soluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, lociones, pulverizaciones, tinturas, cremas, pomadas, geles, ungüentos, supositorios y dispositivos transdérmicos para administración oral, enteral, parenteral o tópica.

[0049] La presente invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos. El análisis XRPD se realizó con un difractómetro APD 2000 Ital Structures operando a temperatura ambiente, utilizando como fuente de rayos X un tubo CuKa (40 kV, 30 mA, A = 1,5406 A).

[0050] La adquisición se realizó en modo de exploración por etapas y en la geometría Bragg-Brentano, con etapas de 0,04° por segundo durante un intervalo de 3-40° en theta/2theta. Las muestras se molieron completamente en un mortero y se colocaron en el rebaje del soporte de muestras de aluminio. Antes de realizar la medición (remotamente con el software WinAcq32), el instrumento se calibró con óxido de cinc (pureza > 99,5 %).

[0051] El contenido de agua presente en los disolventes utilizados en los procesos de la presente invención o en forma £ de clorhidrato de ivabradina resultante de estos se determinó mediante análisis de Karl Fischer por medio de un titulador automático Mettler-Toledo DL38, utilizando Combititrant-5 como medio de valoración (1 ml corresponde a 5 mg de agua) e Hydranal Ketosolver como disolvente de valoración.

[0052] Los análisis DSC se realizaron con un calorímetro diferencial de barrido Stare de Mettler-Toledo, en crisoles de aluminio perforados, calentando la muestra de 30 a 300 °C en atmósfera de nitrógeno.

[0053] El análisis IR se realizó con un espectrómetro SPECTRUM ONE FT-IR de Perkin Elmer dispersando las muestras en un gránulo de KBr. La medición se llevó a cabo realizando 32 escaneos con una resolución de 4,0 cirr1 en un intervalo entre 4000 y 400 cm-1.

Ejemplo 1

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0054] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (15 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 2,4 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD como se representa en la figura 1.

Ejemplo 2

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma a

[0055] La forma a de clorhidrato de ivabradina (1,0 g, 2,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (5 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 48 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 810 mg de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 3

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5d

[0056] La forma 5d de clorhidrato de ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (15 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 2,3 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 4

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma I

[0057] La forma I de clorhidrato de ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 3 de la solicitud internacional WO 2008/065681) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (15 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 3 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 2,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 5

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma Z (zeta griega)

[0058] La forma Z de clorhidrato de ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 3 de la solicitud internacional WO 2012/025940) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (15 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 2,4 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 6

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la ivabradina básica

[0059] La base libre de ivabradina (8,0 g, 17,1 mmol) se solubiliza, en agitación magnética y a 25 °C, en 2-butanona (80 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua, luego se burbujea cloruro de hidrógeno hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 1, medido con un ensayo de papel de tornasol humedecido con agua. La masa de reacción se mantiene en agitación durante 33 horas a 25 °C, después se filtra el sólido obtenido, se lava con 2-butanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 8,1 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 7

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0060] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 0 °C, en 3-pentanona (10 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 26 horas, después se filtra. El sólido obtenido de este modo se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y a presión reducida. De este modo, se obtienen 1,5 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 8

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0061] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (20 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 3 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 9

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0062] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (8 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 10

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma X

[0063] La forma X de clorhidrato de ivabradina (3,0 g, 5,9 mmol) (preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 3 de la solicitud internacional WO 2011/098582) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (15 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 2,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 11

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0064] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 2-butanona (20 ml) que contiene 1 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 2-butanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,7 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 12

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0065] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 2-butanona (20 ml) que contiene 1,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 2-butanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 13

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0066] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 40 °C, en 3-pentanona (10 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 3 horas, después se enfría a 25 °C y se filtra. El sólido obtenido de este modo se lava con 3-pentanona y se seca a 45 °C y a presión reducida. De este modo, se obtienen 1,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 14

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0067] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 2-butanona (20 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 2-butanona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,7 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 15

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0068] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 4-metilpentan-2-ona (20 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 4-metilpentan-2-ona y se seca a 45 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 1,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 16

[0069] La forma 5d de clorhidrato de ivabradina (18,4 g, 36,4 mmol) se suspende, en agitación magnética y a 25 °C, en 3-pentanona (92 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 3-pentanona y se seca a 35 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 16,7 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1. El sólido obtenido se analiza mediante DSC con rampas de calentamiento de 5, 10 y 20 °C por minuto; los resultados de los tres ensayos se representan en las figuras 3, 4 y 5, respectivamente.

Ejemplo 17

Preparación de la forma £ de clorhidrato de ivabradina a partir de la forma 5

[0070] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (41,4 g, 82,0 mmol) se añade, en agitación magnética y a 25 °C, a 2-butanona (414 ml) que contiene 0,5 % en peso de agua, en aproximadamente 5 minutos. La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 horas, luego el sólido obtenido se filtra, se lava con 2-butanona y se seca a 55 °C y bajo presión reducida. De este modo, se obtienen 37,6 g de la forma £ de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1. El sólido obtenido se analiza mediante DSC con rampas de calentamiento de 2, 5, 10 y 20 °C por minuto; los resultados de los cuatro ensayos se representan en las figuras 6, 7, 8 y 9, respectivamente.

Ejemplo 18

Análisis de la estabilidad térmica del polimorfo £ de clorhidrato de ivabradina preparado según los procesos de la invención [0071] La forma £ de clorhidrato de ivabradina (2,0 g, 4,0 mmol), preparada, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1, se mantiene a 100 °C al vacío durante 12 horas. El sólido se lleva entonces a temperatura ambiente y se somete a análisis XRPD, dando lugar a un espectro XRPD correspondiente al obtenido en el ejemplo 1.

Ejemplo 19 (Comparativo)

Repetición del ejemplo 10 de WO 2013/064307

[0072] La forma a de clorhidrato de ivabradina (10 mg) se suspende, en agitación magnética y a 20-25 °C, en 4-metilpentan-2-ona (1,5 ml). La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 3 días, luego el sólido obtenido se filtra y se seca al vacío. El sólido obtenido se analiza mediante XRPD, proporcionando un espectro coherente con la forma cristalina a.

Ejemplo 20 (Comparativo)

Repetición del ejemplo 15 de WO 2013/064307

[0073] La forma 5 de clorhidrato de ivabradina (20,6 mg) se suspende, en agitación magnética y a 20-25 °C, en 4-metilpentan-2-ona (1 ml). La masa se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 días, luego el sólido obtenido se filtra y se seca al vacío. El sólido obtenido se analiza mediante XRPD, proporcionando un espectro coherente con la forma cristalina a.

Comentarios a los ejemplos

[0074] Los ejemplos 19 y 20 se realizaron para comparar los procesos de la presente invención con los descritos en la solicitud internacional WO 2013/064307 (en adelante, WO '307), publicada después de las fechas de prioridad de la presente solicitud. El documento WO '307 describe tres procedimientos diferentes para preparar una forma cristalina de clorhidrato de ivabradina, denominada en este forma IV, usando una mezcla de:

- clorhidrato de ivabradina en forma cristalina, tal como se obtiene siguiendo el procedimiento del documento EP 0534859 y con un contenido de agua del 1,6 % en peso en una serie de disolventes que comprenden tolueno, tolueno/acetona (10:1), tolueno/acetato de etilo (10:1), acetato de etilo/etanol (9:1), acetato de isopropilo;

- clorhidrato de ivabradina cristalino en formas a, a+5d, 5 en una serie de disolventes que comprende, entre otros, 4-metilpentan-2-ona y 2-butanona;

- una mezcla de formas cristalinas a y IV en una serie de disolventes que comprenden 4-metilpentan-2-ona y 2-butanona.

[0075] Los dos últimos procesos podrían considerarse similares a los procesos descritos en la presente solicitud para la preparación de la forma cristalina £.

[0076] Los ejemplos comparativos 19 y 20 se realizaron repitiendo algunos de los procedimientos descritos en el documento WO '307 que implican el uso de 4-metilpentan-2-ona o 2-butanona (cetonas C4-C7) para preparar la forma polimórfica IV, que, en opinión de los presentes inventores, puede considerarse una representación justa de todos los ejemplos que implican el uso de cetonas.

[0077] Como resultado de estos ensayos comparativos, los presentes inventores han descubierto que los procedimientos descritos en WO '307 no conducen realmente a las formas cristalinas IV (reivindicadas en WO' 307) o £ de clorhidrato de ivabradina (según lo descrito en la presente solicitud), sino más bien a la forma cristalina a. Como observación adicional, cabe destacar que los procesos de WO '307 que implican el uso de cetonas no dan a conocer los procesos o la forma descrita en la presente solicitud, ya sea explícitamente (por ejemplo, debido a la falta del intervalo de agua en los disolventes que se van a utilizar) o implícitamente (proporcionando la forma a de clorhidrato de ivabradina).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la preparación de un polimorfo £ (épsilon) de clorhidrato de ivabradina, compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural:

que contiene agua en una cantidad de entre 1,5 y 2 % en peso y caracterizado por un perfil XRPD que, cuando se recoge con radiación Ka de cobre, comprende picos a 8,1°, 12,2°, 15,6°, 18,1°, 19,9°, 24,2° y 31,7° 28, incluyendo dicho método las siguientes etapas:

a) mezclar clorhidrato de ivabradina anhidro y una cetona C4-C7 que contiene una cantidad de agua entre 0,1 y 1,5 % en peso;

b) mantener en agitación la masa durante un periodo de tiempo entre 1 y 50 horas a una temperatura de entre -10 y 50 °C;

c) recuperar el sólido resultante;

c') lavar el sólido recuperado con al menos un disolvente y secarlo entre 30 y 70 °C; donde el clorhidrato de ivabradina anhidro está en forma de uno de los polimorfos a (alfa), 8 (delta), 5d (delta-d), I, Z (zeta griega), X, o una mezcla de los mismos.

2. Método según la reivindicación 1, donde la cantidad de agua contenida en dicha cetona es de entre 0,2 y 0,8 % en peso.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde, en la etapa a), se usan entre 4 ml y 15 ml de dicha cetona por gramo de clorhidrato de ivabradina.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la etapa b) se realiza a una temperatura de entre 20 y 30 °C.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde, si la etapa b) se realiza a una temperatura superior a 26 °C, se realiza una etapa adicional b') entre las etapas b) y c), en la que la masa obtenida en la etapa b) se enfría o se deja enfriar hasta una temperatura de entre 20 y 25 °C.

6. Método para la preparación de un polimorfo £ (épsilon) de clorhidrato de ivabradina, compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural:

d) solubilizar ivabradina de base libre en una cetona C4-C7 que contiene una cantidad de agua de entre 0,1 y 1,5 % en peso;

e) tratar con cloruro de hidrógeno;

f) mantener en agitación la masa obtenida en la etapa e) durante un periodo de tiempo de entre 5 y 50 horas a una temperatura de entre -10 y 50 °C;

g) recuperar el sólido resultante;

h) lavar el sólido recuperado con al menos un disolvente y secarlo entre 30 y 70 °C.

7. Método según la reivindicación 6, donde la cantidad de agua contenida en dicha cetona es de entre 0,2 y 0,8 % en peso.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, donde, en la etapa d), se usan entre 3 ml y 15 ml de dicha cetona por gramo de ivabradina.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde la etapa f) se realiza a una temperatura de entre 20 y 30 °C.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde, si la etapa f) se realiza a una temperatura superior a 26 °C, se realiza una etapa adicional f') entre las etapas f) y g), en la que la masa obtenida en la etapa f) se enfría o se deja enfriar hasta una temperatura de entre 20 y 25 °C.

11. Método según las reivindicaciones 1 o 6, donde la cetona utilizada en las etapas a) o d) se selecciona de entre 4-metilpentan-2-ona, ciclohexanona, 3-pentanona y 2-butanona.