CN108947905B - 一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的方法，所述方法为：将盐酸伊伐布雷定γ晶型加入有机溶剂中，搅拌并升温至回流，加水溶清，继续回流0.5～1h，之后降温至40～50℃，保温搅拌0.5～1h，继续降至室温，搅拌1.5～2.5h，抽滤，滤饼干燥，得到盐酸伊伐布雷定ε晶型；本发明成功由盐酸伊伐布雷定的γ晶型制备为ε晶型，且操作简单，制备用时短。

Description

一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种盐酸伊伐布雷定γ晶型制备ε晶型的方法。
(二)背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如式(I)所示：
Figure BDA0001808548940000011
盐酸伊伐布雷定具有价值极高的药理性能和治疗作用，尤其是对心率减缓的性能，使得其可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床症状，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且可以用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。
最早报道有关该化合物制备的专利是EP0534859(相关专利为US5296482)，该专利描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸加成盐的制备方法，尤其包括其盐酸盐的制备方法，但该专利并未对涉及的任何晶型申请保护。由于盐酸伊伐布雷定具极高的药用价值，后续专利申请公开了大量的相关研究技术，包括多项晶型专利申请，专利CN1305856C、CN1827600B、CN100404512C、CN100402502C、CN100432057C、CN1948292A、CN1948293A、EP2460797A、CN103183639A、EP2780327A、EP2773620A、EP2534135A、WO2012025940、EP2781509A、CN101805289A、CN101768117B、CN103864690A分别公开了盐酸伊伐布雷定α晶型、β晶型、βd晶型、γ晶型、γd晶型、δ晶型、δd晶型、I晶型、II型、II和III两种晶型、IV晶型、Z、X、K三种晶型、ζ晶型、ε晶型、ω晶型、W晶型、S晶型。
EP2781509A是在含水的C4-C7有机酮中打浆过滤来得到的盐酸伊伐布雷定ε晶型，其权利要求，用于制备ε晶型的起始物料为无水的盐酸伊伐布雷定和游离伊伐布雷定，其无水的盐酸伊伐布雷定晶型包括：多晶型物α(α)，δ(δ)，δd(δ-d)，I，ζ，X或其混合物，其特征在于XRPD谱，角度2θ包括在8.1°，12.2°，15.6°，18.1°，19.9°，24.2°，31.7°处的特征峰。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的方法，所述方法为：
将盐酸伊伐布雷定γ晶型加入有机溶剂中，搅拌并升温至回流(70～90℃)，加水溶清，继续回流0.5～1h，之后降温至40～50℃，保温搅拌0.5～1h，继续降至室温(20～30℃)，搅拌1.5～2.5h，抽滤，滤饼干燥，得到盐酸伊伐布雷定ε晶型；
所述有机溶剂为C3～C5酮类有机溶剂与C1～C3醇类有机溶剂质量比100：1～3的混合溶剂；优选的，所述有机溶剂为丁酮与乙醇质量比100：1的混合溶剂、丁酮与异丙醇质量比100：3的混合溶剂或者戊酮与异丙醇质量比100：3的混合溶剂；
所述盐酸伊伐布雷定γ晶型与有机溶剂的质量比为1：40～60，优选1：50；
所述水的加入质量为有机溶剂质量的0.7～1.2％。
本发明通过X-粉末衍射确定所得产物为ε晶型，X-粉末衍射特征谱线为：
Figure BDA0001808548940000021
Figure BDA0001808548940000031
通过X-粉末衍射角度2θ可以得出在8.1°，12.2°，15.6°，18.1°，19.9°，24.2°，31.7°都有特征峰与EP2781509A公布的ε晶型一致(精度±0.2)。
本发明的有益效果在于：
本发明成功由盐酸伊伐布雷定的γ晶型制备为ε晶型，且操作简单，制备用时短。
(四)附图说明
图1：实施例1制备的盐酸伊伐布雷定ε晶型的X-粉末衍射图谱；
图2：实施例2制备的盐酸伊伐布雷定ε晶型的X-粉末衍射图谱；
图3：实施例3制备的盐酸伊伐布雷定ε晶型的X-粉末衍射图谱；
图4：盐酸伊伐布雷定γ晶型的X-粉末衍射图谱。
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
原料盐酸伊伐布雷定γ晶型是按照专利cn100402502C方法制备，经X-粉末衍射图谱确认。
实施例中所述纯化水为：娃哈哈牌饮用纯净水(杭州娃哈哈百立食品有限公司制造)。
实施例1：
盐酸伊伐布雷定γ晶型5克加入250克丁酮和无水乙醇混合溶剂(丁酮：乙醇＝100：1，W/W)中，搅拌升温至回流(76℃)，滴加纯化水2.0g至物料完全溶解后，继续回流1小时，缓慢降温至45℃析晶，保温搅拌1小时，继续降温至25-30℃，保温搅拌2小时，抽滤，45℃真空干燥，得盐酸伊伐布雷定ε晶型4.0克。
X-粉末衍射图谱如附图1。
实施例2：
盐酸伊伐布雷定γ晶型5克加入250克丁酮和异丙醇混合溶剂(丁酮：异丙醇＝100：3，W/W)中，搅拌升温至回流(79℃)，滴加纯化水2.1g至物料完全溶解后，继续回流1小时，缓慢降温至45℃析晶，保温搅拌1小时，继续降温至25-30℃，保温搅拌2小时，抽滤，45℃真空干燥，得盐酸伊伐布雷定ε晶型3.8克。
X-粉末衍射图谱如附图2。
实施例3：
盐酸伊伐布雷定γ晶型5克加入250克戊酮和异丙醇混合溶剂(戊酮：异丙醇＝100：3，W/W)中，搅拌升温至回流(82℃)，滴加纯化水2.1g至物料完全溶解后，继续回流1小时，缓慢降温至45℃析晶，保温搅拌1小时，继续降温至25-30℃，保温搅拌2小时，抽滤，45℃真空干燥，得盐酸伊伐布雷定ε晶型3.5克。
X-粉末衍射图谱如附图3。
对比例：
按照原研工艺EP2781509A中，处理时间最长的实验进行：
盐酸伊伐布雷定γ晶型3克加入15ml丁酮(丁酮含水量0.5％)中，控制温度25℃，保温搅拌反应48小时，抽滤，用5ml丁酮淋洗，45℃真空干燥，得盐酸伊伐布雷定2.6克。经过X-粉末衍射确定依旧为γ晶型。
该工艺并不能将γ晶型制备为ε晶型。

Claims (5)

1.一种制备盐酸伊伐布雷定ε晶型的方法，其特征在于，所述方法为：
将盐酸伊伐布雷定γ晶型加入有机溶剂中，搅拌并升温至回流，加水溶清，继续回流0.5～1h，之后降温至40～50℃，保温搅拌0.5～1h，继续降至室温，搅拌1.5～2.5h，抽滤，滤饼干燥，得到盐酸伊伐布雷定ε晶型；
所述有机溶剂为C3～C5酮类有机溶剂与C1～C3醇类有机溶剂质量比100：1～3的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丁酮与乙醇质量比100：1的混合溶剂、丁酮与异丙醇质量比100：3的混合溶剂或者戊酮与异丙醇质量比100：3的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定γ晶型与有机溶剂的质量比为1：40～60。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定γ晶型与有机溶剂的质量比为1：50。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水的加入质量为有机溶剂质量的0.7～1.2％。
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