CN103183639A - 一种稳定的盐酸伊伐布雷定ii晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的盐酸伊伐布雷定II晶型，其热重谱图显示每份盐酸伊伐布雷定分子中含0.5份结晶水。其差热谱图(DSC)显示，～154℃处有一较大的吸热峰；～160℃处有一放热峰，熔融分解温度为194℃(峰顶值)。其中所述的盐酸伊伐布雷定晶型为单斜晶系，其空间群为P21，晶胞参数为：β＝98.144(2)°，晶胞体积为：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及盐酸伊伐布雷定药物的晶型及其制备方法。尤其涉及一种稳定的含溶剂或结晶水的盐酸伊伐布雷定II晶型及其制备方法。
背景技术
伊伐布雷定(Ivabradine)是由瑞士瑟维尔公司(又称施维雅公司)研发的用于治疗禁用或不耐受β-受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛的药物。其化学名为：(+)-3-[3-[N-[4，5-二甲氧基苯并环丁烷基-1(S)-甲基]-N-甲基氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯
-2-酮盐酸盐。如下式I：
伊伐布雷定是超极化激活的环核苷酸门控离子If通道选择性阻滞剂，属于HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated)离子通道家族。If电流是一种心脏起搏电流，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，在心律的形成和自动调控方面起重要作用。因而特异性阻断这一通道可减慢心律，从而降低发生心血管疾病的危险。伊伐布雷定作为特异性If电流阻滞剂，由于它只与If通道而不与其它通道相互作用的选择性，以及它是电流-依赖而不是电压-依赖的特异性，使它可以安全有效地应用于需要独立地减慢心律的种种病理情况，故而在冠心病的治疗中颇有前景，为冠心病的药物治疗提供了一个全新的视角。
通常，不同晶型的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。有关文献报道了盐酸伊伐布雷定的多种晶型，如：WO2008/125006，US2010/0041640，US2009/0318417，US 2009/0318419，US2009/0318416，US2009/0318420，US2009/0318418，WO2008/065681等报道了盐酸伊伐布雷定的九种晶型，分别是α、β、γ、δ、βd、γd、δd、I及无定型。其中，α晶型不含溶剂，在丁酮，N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯中结晶获得。β晶型是四水合物。βd晶型由β晶型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。γ晶型在2-甲氧基乙醇和水中制备获得。γd由γ晶型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。δ晶型在水和乙腈中结晶获得。δd由γ晶型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。I晶型在乙腈中结晶获得。这些晶型的制备方法均采用先制备盐酸伊伐布雷定溶剂化物或水合物后，再经加热脱除溶剂或水得到的。而由混合溶剂结晶，则用到有毒有害的溶剂如乙腈，或高沸点、难以进行有机残留控制的N-甲基吡咯烷酮、2-甲氧基乙醇等，导致在药品中控制相应的溶剂残留较难，也不利于工业化应用。另一方面，上述方法制备获得的盐酸伊伐布雷定晶型，在热分析中表现为不稳定，流动性差，易变色，易降解产生杂质，不利于制剂加工。另外，专利CN200810111115.2、CN200910013935.2报道的无定形的结晶形态易吸水和不稳定；专利CN200710044290.X报道的则是多种晶型的混晶或者是已公开的某种单一晶型。因此，需改进盐酸伊伐布雷定的晶型及其制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计稳定性好的盐酸伊伐布雷定的新晶型，以及宜于实现工业化的制备方法。
本发明提供一种稳定的盐酸伊伐布雷定II晶型。
本发明所述盐酸伊伐布雷定新晶型(命名为II晶型)，其热重谱图显示在室温至150℃范围内，其失重率为1.7％，说明结构中含0.5份结晶水(见图1)。其差热谱图(DSC)显示，～154℃处有一较大的吸热峰；～160℃处有一放热峰，熔融分解温度为194℃(峰顶值)(见图2)。
本发明盐酸伊伐布雷定II晶型的X射线粉末衍射图(见图3)，该图用RigakuD/Max-2550PC测得，以衍射峰的位置(2θ，以度表示)、晶面间距d(以
表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)见表1
表1
盐酸伊伐布雷定II晶型的特征衍射谱线
本发明所述盐酸伊伐布雷定新晶型为II晶型，已在296K下用单晶X衍射分析确定了II晶型晶体结构。晶胞参数见表2，原子坐标、各原子间的键长、各原子间的键角和各原子间的扭角分别见表3、4、5、6。晶体结构见附图13-14。
根据这些结晶学数据证明：盐酸伊伐布雷定II型的晶体结构包含伊伐布雷定晶体中的2个游离阳离子，2个游离的盐酸根阴离子和1分子水，这2个游离的阳离子有相似的构象。结构中的水与氯离子和伊伐布雷定中的胺基有强的分子内和分子间氢键作用(表7为相应的氢键表)，因此II晶型中所包含的这个水分子具有极高的稳定性。
表2
盐酸伊伐布雷定II晶型的晶系、空间群和晶胞参数
表3
盐酸伊伐布雷定II晶型的原子坐标和温度因子
| 原子 | x | y | z | U(eq) |
| Cl1A | -0.06631(11) | 0.711136(18) | 0.61783(5) | 0.06336(17) |
| Cl1B | -0.33759(12) | 0.778340(17) | 0.11157(6) | 0.06629(18) |
| O1A | 0.7874(4) | 0.54551(4) | 0.8390(2) | 0.0713(5) |
| O2A | 1.0237(4) | 0.57884(4) | 0.7110(2) | 0.0699(5) |
| O3A | 0.4429(4) | 0.82055(4) | 0.57161(15) | 0.0619(5) |
| O4A | 0.6929(3) | 0.96952(4) | 0.55211(18) | 0.0680(5) |
| O5A | 1.0510(3) | 0.96837(4) | 0.72673(17) | 0.0587(4) |
| O1B | 0.1002(4) | 0.97048(4) | 0.2455(2) | 0.0734(5) |
| O2B | 0.3470(4) | 0.93905(4) | 0.11563(18) | 0.0702(5) |
| O3B | 0.0848(4) | 0.68306(4) | 0.13842(16) | 0.0651(5) |
| O4B | 0.3930(4) | 0.53529(4) | 0.1536(2) | 0.0709(5) |
| O5B | 0.7571(3) | 0.53932(4) | 0.32276(18) | 0.0611(5) |
| O6 | 0.1418(5) | 0.81132(7) | 0.0228(2) | 0.1031(8) |
| N1A | 0.3585(3) | 0.71548(4) | 0.82020(16) | 0.0415(4) |
| N1B | 0.0226(3) | 0.79110(4) | 0.33889(16) | 0.0416(4) |
| N2A | 0.5582(3) | 0.82578(4) | 0.76629(16) | 0.0442(4) |
| N2B | 0.2646(4) | 0.68159(4) | 0.32730(19) | 0.0538(5) |
| C1A | 0.6165(4) | 0.66897(5) | 0.9012(2) | 0.0450(5) |
| C2A | 0.4866(5) | 0.64836(5) | 0.9876(2) | 0.0518(6) |
| C3A | 0.6077(4) | 0.62107(5) | 0.9351(2) | 0.0479(5) |
| C4A | 0.6211(5) | 0.58929(6) | 0.9340(2) | 0.0552(6) |
| C5A | 0.7618(5) | 0.57651(5) | 0.8544(2) | 0.0537(6) |
| C6A | 0.8870(4) | 0.59501(6) | 0.7819(2) | 0.0513(6) |
| C7A | 0.8684(4) | 0.62681(6) | 0.7834(2) | 0.0506(5) |
| C8A | 0.7247(4) | 0.63904(5) | 0.8621(2) | 0.0467(5) |
| C9A | 0.6216(7) | 0.52577(7) | 0.8877(4) | 0.0864(10) |
| C10A | 1.1917(5) | 0.59545(8) | 0.6539(3) | 0.0686(8) |
| C11A | 0.4549(4) | 0.68395(5) | 0.7984(2) | 0.0456(5) |
| C12A | 0.2397(5) | 0.71743(6) | 0.9285(2) | 0.0547(6) |
| C13A | 0.5496(4) | 0.73994(5) | 0.8174(2) | 0.0450(5) |
| C14A | 0.4416(4) | 0.77147(5) | 0.7933(2) | 0.0436(5) |
| C15A | 0.6458(4) | 0.79395(5) | 0.7767(2) | 0.0453(5) |
| C16A | 0.4614(4) | 0.83649(5) | 0.6612(2) | 0.0446(5) |
| C17A | 0.3699(4) | 0.86941(5) | 0.6562(2) | 0.0507(6) |
| C18A | 0.5630(4) | 0.89439(5) | 0.6839(2) | 0.0412(5) |
| C19A | 0.5444(4) | 0.91978(5) | 0.6073(2) | 0.0490(5) |
| C20A | 0.7051(4) | 0.94411(5) | 0.6241(2) | 0.0479(5) |
| C21A | 0.8982(4) | 0.94349(5) | 0.7176(2) | 0.0454(5) |
| C22A | 0.9158(4) | 0.91884(5) | 0.7935(2) | 0.0431(5) |
| C23A | 0.7502(4) | 0.89394(5) | 0.77911(19) | 0.0389(4) |
| C24A | 0.7929(4) | 0.86847(5) | 0.8698(2) | 0.0449(5) |
| C25A | 0.5888(4) | 0.84513(5) | 0.8712(2) | 0.0453(5) |
| C26A | 0.4705(7) | 0.97888(11) | 0.4986(5) | 0.1221(19) |
| C27A | 1.2529(5) | 0.96835(6) | 0.8181(3) | 0.0609(6) |
| C1B | -0.0749(4) | 0.84631(5) | 0.2808(2) | 0.0503(5) |
| C2B | -0.1962(5) | 0.86542(6) | 0.3749(3) | 0.0558(6) |
| C3B | -0.0824(5) | 0.89355(6) | 0.3255(2) | 0.0519(6) |
| C4B | -0.0674(5) | 0.92527(6) | 0.3312(2) | 0.0570(6) |
| C5B | 0.0732(5) | 0.93929(6) | 0.2551(2) | 0.0554(6) |
| C6B | 0.2039(5) | 0.92169(6) | 0.1807(2) | 0.0525(6) |
| C7B | 0.1805(5) | 0.89026(6) | 0.1737(2) | 0.0531(6) |
| C8B | 0.0310(4) | 0.87701(5) | 0.2471(2) | 0.0485(5) |
| C9B | -0.0676(7) | 0.98942(7) | 0.2963(4) | 0.0808(9) |
| C10B | 0.5159(6) | 0.92312(8) | 0.0570(3) | 0.0705(8) |
| C11B | 0.1210(4) | 0.82255(5) | 0.3189(2) | 0.0454(5) |
| C12B | -0.1106(4) | 0.79002(6) | 0.4425(2) | 0.0527(5) |
| C13B | 0.2266(4) | 0.76792(5) | 0.3480(2) | 0.0476(5) |
| C14B | 0.1323(5) | 0.73538(5) | 0.3382(2) | 0.0511(6) |
| C15B | 0.3438(5) | 0.71339(6) | 0.3235(3) | 0.0577(6) |
| C16B | 0.1363(4) | 0.66878(5) | 0.2308(2) | 0.0478(5) |
| C17B | 0.0557(5) | 0.63584(6) | 0.2399(3) | 0.0573(6) |
| C18B | 0.2565(4) | 0.61206(5) | 0.2711(2) | 0.0453(5) |
| C19B | 0.2374(5) | 0.58551(6) | 0.2004(2) | 0.0522(6) |
| C20B | 0.4031(4) | 0.56177(5) | 0.2188(2) | 0.0490(5) |
| C21B | 0.5999(4) | 0.56403(5) | 0.3103(2) | 0.0466(5) |
| C22B | 0.6197(4) | 0.58972(5) | 0.3803(2) | 0.0466(5) |
| C23B | 0.4510(4) | 0.61425(5) | 0.3628(2) | 0.0440(5) |
| C24B | 0.5004(5) | 0.64116(5) | 0.4456(2) | 0.0511(5) |
| C25B | 0.3011(5) | 0.66547(6) | 0.4397(2) | 0.0576(6) |
| C26B | 0.1661(7) | 0.52757(9) | 0.0870(4) | 0.0916(11) |
| C27B | 0.9553(5) | 0.54023(6) | 0.4151(3) | 0.0631(7) |
表4
盐酸伊伐布雷定II晶型的各原子间的键长
表5
盐酸伊伐布雷定II晶型的各原子间的键角
表6
盐酸伊伐布雷定II晶型的各原子间的扭角
表7
伊伐布雷定II晶型中的氢键
Symmetry code(对称关系)：(i)1+x，y，z
本发明的另一目的是提供上述一种稳定的盐酸伊伐布雷定II晶型的制备方法。
本发明方法为将盐酸伊伐布雷定加入溶剂中，搅拌升温至回流，至盐酸伊伐布雷定全部溶解后继续回流30分钟。自然降温析晶，抽滤，烘干，即得盐酸伊伐布雷定的II晶型结晶。
本发明方法涉及的溶剂为水和一种或多种有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂包括有机酮类溶剂，如：丙酮、甲基乙基酮、正丁酮等，优选为丙酮；有机酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯等，优选为乙酸乙酯；有机醚类溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃等，优选为四氢呋喃。
所述水和一种或多种有机溶剂的混合溶剂中，水和有机溶剂的配比为0.1-1∶100V/V。
盐酸伊伐布雷定与溶剂的重量体积比(W/V)为1∶100，优选为1∶50。
加热使盐酸伊伐布雷定溶解并保持的温度为50℃-100℃，优选为50℃-80℃，更优选为溶剂的回流温度。
析晶温度为30℃-80℃，优选为40-60℃，更优选为50-60℃。
析晶完全后过滤，烘干温度为60-100℃，优选为60℃-90℃，更优选为80℃。
本发明人令人惊喜地发现，对II晶型的稳定性研究表明，本发明方法制备得到的II晶型为半水晶型，具有流动性佳、不易吸水潮解，在自然环境下长时间保存，其晶型、含量等均稳定，在室温放置18个月后晶型不发生改变(见放置18个月前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图5)。加速稳定性试验(高温60℃；25℃下相对湿度为60％、75％、88％；光照4500lx±500lx；压力(3、5、7kg)表明，本发明方法制备得到的II晶型在高温(60℃)、低温(25℃下相对湿度为60％)、光照和压力等条件下晶型不发生改变，相关物理化学性质优于已报道的晶型(图6～10)。
本发明的盐酸伊伐布雷定II晶型的稳定性与现有伊伐布雷定的主要晶型作比较，本发明人得到令人惊喜的结果(见附图5、6、7、8、9、10)如实施例9所示。本发明伊伐布雷定新晶型不易吸水潮解，稳定性好，储存时，对于光、氧和温度没有特定的要求。
本发明的制备方法简便易行，不使用高沸点以及毒性较大的溶剂，有利于环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明：
图1盐酸伊伐布雷定II晶型的TG(热重)曲线(实施例1)(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％))
图2盐酸伊伐布雷定II晶型的差热(DSC)曲线(实施例1)(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g)，吸热峰朝上，放热峰朝下)
图3盐酸伊伐布雷定II晶型的X射线粉末衍射图(实施例1)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图4盐酸伊伐布雷定II晶型的红外谱图(实施例1)(横坐标：波数(厘米-1)；纵坐标：透光率(％))
图5盐酸伊伐布雷定II晶型放置18个月前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，图中曲线自上至下，分别是放置18个月后的X-粉末衍射(XRD)和同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图6盐酸伊伐布雷定II晶型60℃放置10天前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，图中曲线自上至下，分别是60℃放置10天后的X-粉末衍射(XRD)同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图7盐酸伊伐布雷定II晶型88％和75％湿度放置10天前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，图中曲线自上至下，分别是75％湿度25℃温度放置10天后的X-粉末衍射(XRD)、88％湿度25℃温度放置10天后的X-粉末衍射(XRD)和同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图8盐酸伊伐布雷定II晶型60％湿度放置9天前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，图中曲线自上至下，分别是60％湿度25℃温度放置9天后的X-粉末衍射(XRD)和同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图9盐酸伊伐布雷定II晶型照度为4500lx±500lx放置10天前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，自上至下，分别是照度为4500lx±500lx放置10天后的X-粉末衍射(XRD)和同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图10盐酸伊伐布雷定II晶型3、5、7kg压力下放置10天前后的X-粉末衍射(XRD)对比图。(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，自上至下，分别是7kg压力下放置10天后的X-粉末衍射(XRD)、5kg压力下放置10天后的X-粉末衍射(XRD)、3kg压力下放置10天后的X-粉末衍射(XRD)和同批次新制备样品的X-粉末衍射(XRD))
图11盐酸伊伐布雷定II晶型X射线粉末衍射谱(实施例2)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图12盐酸伊伐布雷定II晶型X射线粉末衍射谱(实施例3)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图13盐酸伊伐布雷定II晶型X射线粉末衍射谱(实施例4)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图14盐酸伊伐布雷定II晶型X射线粉末衍射谱(实施例5)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图15盐酸伊伐布雷定II晶型X射线粉末衍射谱(实施例6)(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度)
图16盐酸伊伐布雷定II晶型ORTEP图(实施例7)
图17盐酸伊伐布雷定II晶型氢键连接图。
图18盐酸伊伐布雷定II晶型的X射线粉末衍射图(实施例1)和根据单晶X射线衍射分析结果计算得到的X射射粉末衍射图(横坐标：衍射角2θ(度)；纵坐标：相对强度，图中曲线自上至下，分别是根据单晶X射线衍射分析结果计算得到的X射射粉末衍射图和实验获得的伊伐布雷定II晶型的X射线粉末衍射图)
具体实施方式
本发明实施例是在下列条件下测定：
X射线粉末衍射谱：
采用Cu Kα射线，在Rigaku D/Max-2550PC X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析，测试功率为40kV×250mA，扫描速度5°/min、步宽0.02°扫描范围3-50°(2θ)的θ-2θ连续扫描。
TG(热重)曲线：
采用TA公司SDTQ600热重分析仪，在氮气速度为120ml/min、升温速度10℃/min的条件下，温度从30℃逐渐上升到380℃下测定。
DSC(差热)曲线：
采用TA公司DSCQ100差热量示分析仪，在氮气速度为50ml/min、升温速度为10℃/min的条件下，温度从30℃逐渐上升到230℃下测定。
单晶X射线衍射分析：
在无规则取向的玻璃纤维上安装盐酸依伐布雷定II型单晶(结晶尺寸：0.38×0.22×0.19)。采用CuKα射线
在Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪上进行初步检验和数据收集，并分别用SHELXS97(Sheldrick，2008)和SHELXL97(Sheldrick，2008)进行结构解析和修正。使用程序ORTEP获得晶体结构图。
实施例1：
盐酸依伐布雷定1克加入60ml丙酮溶液中，搅拌升温至回流，滴加蒸馏水0.2mL至药品全部溶解后继续回流30分钟。自然降温析晶，降至55℃时停止析晶，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型0.78克。
热失重(TG)曲线(图1)显示在室温至150℃范围内，其失重率为1.7％，说明结构中含0.5份结晶水；
差热分析(DSC)曲线(图2)(～154℃处有一较大的吸热峰；～160℃处有一放热峰，熔融分解温度为194℃(峰顶值))
X射线粉末衍射谱(图3)(表1)
红外光谱图(图4)(在3464cm-1，2932cm-1，1645cm-1，1520cm-1，1459cm-1，1307cm-1，1250cm-1，1459cm-1，1307cm-1，1250cm-1，1214cm-1，1106cm-1，1063cm-1等波长处显示特征吸收谱线)
表1
盐酸依伐布雷定II晶型的特征衍射谱线
实施例2：
将5克盐酸依伐布雷定加入至250毫升四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂(四氢呋喃和乙酸乙酯的比例的v/v＝2∶1)中，加热至回流(65-73℃)，搅拌30min后，慢慢滴加4.5毫升蒸馏水，继续搅拌直至完全溶解，自然降温析晶，至55℃停止析晶，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型3.5克。
X射线粉末衍射谱(图11)
实施例3：
将10克盐酸依伐布雷定加入至500毫升四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂(四氢呋喃和乙酸乙酯的比例的v/v＝2∶1)中，加热回流(65-73℃)，搅拌30分钟后，慢慢滴加8.8毫升蒸馏水，继续搅拌直至完全溶解，自然降温析晶，至50℃停止析晶，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型8克。
X射线粉末衍射谱(图12)
实施例4
盐酸依伐布雷定0.3克加入20ml丙酮中，搅拌升温至回流，搅拌30分钟后，慢慢滴加0.1毫升蒸馏水至药品全部溶解后继续回流30分钟。缓慢降温至40℃度，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型(0.25克)。
X射线粉末衍射谱(图13)
实施例5
盐酸依伐布雷定2克加入丙酮80ml，搅拌升温至回流，搅拌30分钟后，慢慢滴加1毫升蒸馏水至药品全部溶解后继续回流30分钟。缓慢降温至60℃度搅拌30分钟，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型1.7克。
X射线粉末衍射谱(图14)
实施例6
盐酸依伐布雷定5克加入300ml乙酸乙酯中，搅拌升温至回流，搅拌30分钟后，慢慢滴加4.5毫升蒸馏水至药品全部溶解后继续回流30分钟。缓慢降温至45℃度，抽滤，80℃下烘干，制得盐酸依伐布雷定II晶型(4.1克)。
X射线粉末衍射谱(图15)
实施例7
将1克盐酸依伐布雷定加入至50毫升四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂(四氢呋喃和乙酸乙酯的比例的v/v＝2∶1)中，加热回流(65-73℃)，搅拌30分钟后，慢慢滴加8.8毫升蒸馏水，继续搅拌直至完全溶解，放置，5d后长出单晶。
晶体结构图(图16和图17)
实施例8
实施例1制得的产品用于下列试验：
稳定性考察：长期稳定性和加速稳定性。
在室温放置过程中考察晶型的变化(图5)。同时分别在高温(60℃)；高湿(25℃，相对湿度分别为60％、75％、88％)；光照4500lx±500lx；压力(3、5、7kg)条件下进行试验。
a、影响因素试验：本实验采用一批原料药进行试验，将供试品置适宜的开口容器中(称量瓶)，摊成≤10mm厚的薄层，进行以下实验：
(1)高温试验：
取1g供试品置适宜的开口容器中(称量瓶)，60℃温度下放置10天，于第十天取样，测定药物晶型。由试验可知，II型晶型在高温下较稳定。放置10天前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图6。
(2)高湿试验：
取1g供试品置适宜的开口容器中(称量瓶)，25℃温度下分别于相对湿度90％±5％(KNO3饱和溶液)条件下放置10天，于第十天取样，测定药物晶型。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％(NaCl饱和溶液)条件下，同法进行试验。由试验可知，II型晶型在88％和75％高湿下较不稳定。同时，在60％湿度条件下放置9天试验。试验表明，60％高湿条件下晶型较稳定。88％和75％高湿下放置10天前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图7；60％高湿下放置9天前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图8。
(3)强光照实验
取1g供试品置适宜的开口容器中(称量瓶)，于照度为4500lx±500lx的条件下放置十天，于第十天取样，测定药物晶型。由试验可知，由试验可知，II型晶型在强光照下较稳定。放置10天前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图9。
b、压力稳定性试验：取适量供试品药物，在压力分别为3、5、7kg的条件下压片，并分别取样，测定药物晶型。由试验可知，由试验可知，II型晶型在3、5、7kg压力下较稳定。3、5、7kg压力条件下X射线粉末衍射(XRD)对比图10。
c、长期稳定性试验：取适量供试品，在室温放置18个月后试验，结果表明，18个月后晶型不发生改变。放置18个月前后的X射线粉末衍射(XRD)对比图5。
本发明的盐酸伊伐布雷定II晶型(实施例1)的稳定性与现有伊伐布雷定的主要晶型作比较，本发明人得到令人惊喜的结果(见附图5、6、7、8、9、10)如下表所示；
上述结果显示本发明伊伐布雷定II晶型不易吸水潮解，稳定性好，储存时，对于光、氧和温度没有特定的要求。
Claims (10)
1.一种稳定的盐酸伊伐布雷定II晶型，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定II晶型如式1所示：
其含0.5份结晶水；
差热谱图显示，～154℃处有一吸热峰；～160℃处有一放热峰，熔融分解温度为194℃峰顶值；
红外光谱在3464-1cm-1，2932cm-1，1645cm-1，1520cm-1，1459cm-1，1307cm-1，1250cm-1，1459cm-1，1307cm-1，1250cm-1，1214cm-1，1106cm-1，1063cm-1波长处显示特征吸收谱线；
X-粉末衍射的特征衍射谱线为：
2.一种稳定的盐酸伊伐布雷定II晶型，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定II晶型在296K下显示晶体参数为如下的单晶X射线结晶分析：
参数 II晶型
晶系 单斜晶系
空间群 P21(4)
晶胞参数
3.一种如权利要求1所述稳定的盐酸伊伐布雷定的晶型的制备方法，其特征在于，该方法为将盐酸伊伐布雷定加入溶剂中，搅拌升温至回流，至盐酸伊伐布雷定全部溶解后继续回流30分钟，自然降温析晶，抽滤，烘干，即得盐酸伊伐布雷定的II晶型结晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水和一种或多种有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、正丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种；所述水和有机溶剂的混合溶剂中，水和有机溶剂的配比为0.1-1∶100V/V。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定重量与 溶剂的体积比为0.1-1∶100W/V。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定的重量与溶剂的体积比为1∶50W/V。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述加热使盐酸伊伐布雷定溶解保持的温度为50℃-100℃；析晶温度为30℃-80℃；晶体烘干温度为60-100℃。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述加热使盐酸伊伐布雷定溶解保持的温度为50℃-80℃；析晶温度为40-60℃；晶体烘干温度为60℃-90℃。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述加热使盐酸伊伐布雷定溶解保持的温度为溶剂的回流温度；析晶温度为50-60℃；晶体烘干温度为80℃。
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