CN103772486B - 一种阿加曲班新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种阿加曲班新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿加曲班新晶型及其制备方法,以衍射角2θ表示在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等有特征峰。将阿加曲班粗品溶于乙醇、水混合溶剂中,配制阿加曲班溶液,加热至40~75℃,搅拌溶解澄清,然后冷却结晶,过滤,真空干燥,得到阿加曲班新晶型。将产品均匀分摊在敞口的培养皿中,样品厚度小于5mm,密封置于干燥器内,温度50~80℃,分别于30天、60天取样进行XRD检测,并与第0天的结果进行对照,结果显示阿加曲班的新晶型未发生改变,稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域,具体涉及阿加曲班的一种晶型及其制备方法。
背景技术
阿加曲班(Argatroban),化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸,分子式C23H36N6O5S,分子量为508.63,化学结构式为:
阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所研制合成,起初被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中,后在美国和英国上市,2005年进入中国市场。阿加曲班是目前世界上批准的用于急性脑卒中治疗的唯一合成药物,它可以直接可逆的与凝血酶作用,比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用,具有治疗效率高,副反应发生率低等优点。
目前阿加曲班多以硝基-L-精氨酸为起始原料,与哌啶羧酸酯或者喹啉磺酸氯进行缩合反应得到。因为最后阶段经历了不对称催化加氢,该路线直接得到的为无定形的阿加曲班(易吸水,稳定性差),需进行进一步的结晶工艺才能得到性质稳定的阿加曲班一水合物,即市售阿加曲班。但是,在整个结晶工艺改进的过程中,需严格按照国家食品药品监督管理标准YBH11142005、《中华人民共和国药典》2010版、药品质量管理规范(2010修订)等法律规范,保证阿加曲班21号位上R和S的比例需要控制在57~67:43~33的范围内。
美国专利US4258192和欧洲专利EP0823430报道了从甲醇与水混合溶剂中制备阿加曲班一水合物的方法,所得晶体的熔点为188~191度,但并未确定晶型;中国专利CN1951937A提出了从水中制备阿加曲班一水合物的方法,即将阿加曲班溶于60~80倍的水中,80-100度下溶清0.5~1h,冷却结晶得到阿加曲班一水合物,该一水合物晶体的含水量为3.3~3.8%,21位上R/S比例为(63~67)/(37~33),符合医用标准。同样的,该专利并未确定该一水合物的晶型。专利WO2009/124906及其同族专利US2011/0028726A1第一次报道了从甲醇与水混合溶剂中得到的阿加曲班的晶型,其X-射线衍射图特征峰为4.68,9.23,13.85,15.98,17.20,18.04(2θ)等,熔点为176-182℃。经本申请发明人实验验证,其XRD图谱与中国专利CN1951937A从水中制备的晶型一致。本发明阿加曲班新晶型的XRD图与WO2009/124906报道的阿加曲班一水合物晶体的XRD图比较如附图1所示。综上,目前阿加曲班一水合物制备工艺中,要么使用到了伤害人体健康的甲醇,要么需要耗费大量水和能量,存在一定的不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿加曲班的新晶型及其制备方法,该方法工艺简单,条件温和,重复性好,溶剂使用量少,便于进行工业化生产。
本发明提供的一种阿加曲班新晶型的晶体,其X-射线粉末衍射图谱见附图2,以衍射角2θ表示在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等有特征峰。该晶型的X-射线衍射图谱在7.4±0.1,10.4±0.1,10.7±0.1等处有吸收峰,尤其是在小角度7.4±0.1、8.5±0.1处的吸收峰,明显区别相对于专利US2011/0028726A1的报道。(见附图1中“本专利晶型”)。
本发明所述的阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图,见附图3,第一个峰为81.0±3.0℃,为水的脱除峰;第二个峰为188.5±3.0℃,为晶体的熔点峰;
本发明所述的阿加曲班新晶型晶体用卡尔费休水分仪测定,该阿加曲班晶体的含水量为3.4-3.8%,为阿加曲班一水合物;
本发明所述的阿加曲班晶型的制备方法,包括下列方法,但不仅限于以下方法:
将阿加曲班粗品溶于由乙醇与水组成的混合溶剂中,配制质量分数为5%~10%的阿加曲班溶液,加热至40~75℃,搅拌溶解澄清,然后冷却结晶降温到5~15℃,晶浆经过滤、洗涤、干燥,得到所述的阿加曲班新晶型晶体。
所述的乙醇、水混合溶剂中乙醇和水的体积比为(12~26):1。
所述的降温速率为0.1~0.5℃/min
所述的干燥条件为温度80~100℃真空干燥,干燥时间为6~8h。
所述结晶工艺的收率为81~87%。
对所述阿加曲班新晶型的稳定性进行考察,将所述阿加曲班晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中,样品厚度小于5mm,密封置于干燥器内,控制温度在50~80℃,分别于30天、60天取样进行XRD检测,并与第0天的结果进行对照,具体图谱见图4所示,结果显示阿加曲班的新晶型未发生转变。
附图说明
图1本发明阿加曲班新晶型的XRD图与WO2009/124906报道的阿加曲班一水合物晶体的XRD图比较。
图2本发明阿加曲班新晶型的X-射线衍射图。
图3本发明阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图。
图4本发明阿加曲班晶型的稳定性试验图谱比较,其中从下到上依此为0天结晶产品,30天和60天的XRD谱图。
具体实施方式
以下为阿加曲班晶型A的具体实施方式实例,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
准确称量12.0g阿加曲班(HPLC纯度为99.0%,R/S=62.2/36.8)于250ml结晶器内,加入170ml的乙醇和9.5ml的水组成的混合溶液,加热至45度,溶清,维持45度一个小时;0.5℃/min缓慢降温至5度,保温2-4h,析晶完全后,过滤洗涤,80度抽真空干燥8h,得到10.3g产品,收率为86%(HPLC检测纯度为99.9%,R/S=62.5/37.4)。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致,含水量为3.8%,且R/S的比例符合医用要求。
实施例2
准确称量14.0g阿加曲班(HPLC纯度为99.0%,R/S=62.2/36.8)于250ml结晶器内,加入130ml乙醇和10ml的水组成的混合溶液,加热搅拌至溶清,温度约为50度,恒温保持10min,0.2℃/min缓慢降温至10度,保温2-4h,析晶完全后,过滤洗涤,90度抽真空干燥7h,得到11.3g产品,收率为81%(HPLC检测纯度为99.9%,R/S=62.6/37.3)。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致,含水量为3.5%,且R/S的比例符合医用要求。
实施例3
准确称量30.0g阿加曲班(HPLC纯度为99.0%,R/S=61.8/37.2)于400ml结晶器内,加入260ml的乙醇以及10ml水组成的混合溶液,加热回流至75度,待固体完全溶清后,0.2℃/min缓慢冷却降温至15度,保温2-4h,析晶完全后,过滤洗涤,100度抽真空干燥6h,得到26.1g固体,收率为87%(HPLC检测纯度为99.9%,R/S=61.4/38.5),产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致,含水量为3.4%,且R/S的比例符合医用要求。
Claims (3)
1.一种阿加曲班的晶体,其特征在于以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1有特征峰;其DSC吸热转变在188.5±3.0℃有特征熔点峰。
2.如权利要求1所述的阿加曲班晶型的制备方法,其特征是将阿加曲班粗品溶于乙醇与水的混合溶剂中,配制质量分数为5%~10%的阿加曲班溶液,加热至40~75℃,搅拌溶解澄清,然后以0.1~0.5℃/min的降温速率冷却结晶降温到5~15℃,晶浆经过滤,干燥,得到所述的阿加曲班新晶型。
3.如权利要求2所述的方法,其特征是所述的混合溶剂中乙醇和水的体积比为(12~26):1。
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