CN103772486B - 一种阿加曲班新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种阿加曲班新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿加曲班新晶型及其制备方法，以衍射角2θ表示在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等有特征峰。将阿加曲班粗品溶于乙醇、水混合溶剂中，配制阿加曲班溶液，加热至40～75℃，搅拌溶解澄清，然后冷却结晶，过滤，真空干燥，得到阿加曲班新晶型。将产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，温度50～80℃，分别于30天、60天取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，结果显示阿加曲班的新晶型未发生改变，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及阿加曲班的一种晶型及其制备方法。
背景技术
阿加曲班（Argatroban），化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C23H36N6O5S，分子量为508.63，化学结构式为：
阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所研制合成，起初被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，后在美国和英国上市，2005年进入中国市场。阿加曲班是目前世界上批准的用于急性脑卒中治疗的唯一合成药物，它可以直接可逆的与凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治疗效率高，副反应发生率低等优点。
目前阿加曲班多以硝基-L-精氨酸为起始原料，与哌啶羧酸酯或者喹啉磺酸氯进行缩合反应得到。因为最后阶段经历了不对称催化加氢，该路线直接得到的为无定形的阿加曲班（易吸水，稳定性差），需进行进一步的结晶工艺才能得到性质稳定的阿加曲班一水合物，即市售阿加曲班。但是，在整个结晶工艺改进的过程中，需严格按照国家食品药品监督管理标准YBH11142005、《中华人民共和国药典》2010版、药品质量管理规范（2010修订）等法律规范，保证阿加曲班21号位上R和S的比例需要控制在57～67：43～33的范围内。
美国专利US4258192和欧洲专利EP0823430报道了从甲醇与水混合溶剂中制备阿加曲班一水合物的方法，所得晶体的熔点为188～191度，但并未确定晶型；中国专利CN1951937A提出了从水中制备阿加曲班一水合物的方法，即将阿加曲班溶于60～80倍的水中，80-100度下溶清0.5～1h,冷却结晶得到阿加曲班一水合物，该一水合物晶体的含水量为3.3～3.8%，21位上R/S比例为（63～67）/（37～33），符合医用标准。同样的，该专利并未确定该一水合物的晶型。专利WO2009/124906及其同族专利US2011/0028726A1第一次报道了从甲醇与水混合溶剂中得到的阿加曲班的晶型，其X-射线衍射图特征峰为4.68，9.23，13.85,15.98,17.20,18.04（2θ）等，熔点为176-182℃。经本申请发明人实验验证，其XRD图谱与中国专利CN1951937A从水中制备的晶型一致。本发明阿加曲班新晶型的XRD图与WO2009/124906报道的阿加曲班一水合物晶体的XRD图比较如附图1所示。综上，目前阿加曲班一水合物制备工艺中，要么使用到了伤害人体健康的甲醇，要么需要耗费大量水和能量，存在一定的不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿加曲班的新晶型及其制备方法，该方法工艺简单，条件温和，重复性好，溶剂使用量少，便于进行工业化生产。
本发明提供的一种阿加曲班新晶型的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图2，以衍射角2θ表示在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等有特征峰。该晶型的X-射线衍射图谱在7.4±0.1，10.4±0.1，10.7±0.1等处有吸收峰，尤其是在小角度7.4±0.1、8.5±0.1处的吸收峰，明显区别相对于专利US2011/0028726A1的报道。（见附图1中“本专利晶型”）。
本发明所述的阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图，见附图3，第一个峰为81.0±3.0℃，为水的脱除峰；第二个峰为188.5±3.0℃，为晶体的熔点峰；
本发明所述的阿加曲班新晶型晶体用卡尔费休水分仪测定,该阿加曲班晶体的含水量为3.4-3.8%，为阿加曲班一水合物；
本发明所述的阿加曲班晶型的制备方法，包括下列方法，但不仅限于以下方法：
将阿加曲班粗品溶于由乙醇与水组成的混合溶剂中，配制质量分数为5%～10%的阿加曲班溶液，加热至40～75℃，搅拌溶解澄清，然后冷却结晶降温到5～15℃，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的阿加曲班新晶型晶体。
所述的乙醇、水混合溶剂中乙醇和水的体积比为（12～26）：1。
所述的降温速率为0.1～0.5℃/min
所述的干燥条件为温度80～100℃真空干燥，干燥时间为6～8h。
所述结晶工艺的收率为81～87%。
对所述阿加曲班新晶型的稳定性进行考察，将所述阿加曲班晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在50～80℃，分别于30天、60天取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图4所示，结果显示阿加曲班的新晶型未发生转变。
附图说明
图1本发明阿加曲班新晶型的XRD图与WO2009/124906报道的阿加曲班一水合物晶体的XRD图比较。
图2本发明阿加曲班新晶型的X-射线衍射图。
图3本发明阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图。
图4本发明阿加曲班晶型的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天结晶产品，30天和60天的XRD谱图。
具体实施方式
以下为阿加曲班晶型A的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
准确称量12.0g阿加曲班（HPLC纯度为99.0%，R/S=62.2/36.8）于250ml结晶器内，加入170ml的乙醇和9.5ml的水组成的混合溶液，加热至45度，溶清，维持45度一个小时；0.5℃/min缓慢降温至5度，保温2-4h，析晶完全后，过滤洗涤，80度抽真空干燥8h，得到10.3g产品，收率为86%（HPLC检测纯度为99.9%，R/S=62.5/37.4）。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致，含水量为3.8%，且R/S的比例符合医用要求。
实施例2
准确称量14.0g阿加曲班（HPLC纯度为99.0%，R/S=62.2/36.8）于250ml结晶器内，加入130ml乙醇和10ml的水组成的混合溶液，加热搅拌至溶清，温度约为50度，恒温保持10min，0.2℃/min缓慢降温至10度，保温2-4h，析晶完全后，过滤洗涤，90度抽真空干燥7h，得到11.3g产品，收率为81%（HPLC检测纯度为99.9%，R/S=62.6/37.3）。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致，含水量为3.5%，且R/S的比例符合医用要求。
实施例3
准确称量30.0g阿加曲班（HPLC纯度为99.0%，R/S=61.8/37.2）于400ml结晶器内，加入260ml的乙醇以及10ml水组成的混合溶液，加热回流至75度，待固体完全溶清后，0.2℃/min缓慢冷却降温至15度，保温2-4h，析晶完全后，过滤洗涤，100度抽真空干燥6h，得到26.1g固体，收率为87%（HPLC检测纯度为99.9%，R/S=61.4/38.5），产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致，含水量为3.4%，且R/S的比例符合医用要求。
Claims (3)
1.一种阿加曲班的晶体，其特征在于以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1有特征峰；其DSC吸热转变在188.5±3.0℃有特征熔点峰。
2.如权利要求1所述的阿加曲班晶型的制备方法，其特征是将阿加曲班粗品溶于乙醇与水的混合溶剂中，配制质量分数为5％～10％的阿加曲班溶液，加热至40～75℃，搅拌溶解澄清，然后以0.1～0.5℃/min的降温速率冷却结晶降温到5～15℃，晶浆经过滤，干燥，得到所述的阿加曲班新晶型。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的混合溶剂中乙醇和水的体积比为(12～26)：1。
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