CN101560244B - 一种固相法和液相法结合合成阿加曲班的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了合成阿加曲班的方法，包括以下步骤：由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子树脂反应得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；脱保护，固相合成法偶联Fmoc-精氨酸(硝基)-OH，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；再脱保护，固相合成法偶联3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；所得树脂经过裂解切割反应，获得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；经过催化氢化得到阿加曲班粗品；经过重结晶得到阿加曲班。本发明方法，适合规模化生产，操作简易，工艺稳定，生产成本低，总收率超过60％。

Description

一种固相法和液相法结合合成阿加曲班的新方法
技术领域
本发明涉及多肽类化合物的合成方法，尤其涉及阿加曲班的固相法和液相法结合的合成方法。
背景技术
阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于抗凝血酶(AT)缺乏患者在进行血透时的抗凝处理。
美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Biotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班(argatroban，Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病——血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。
2005年，天津药物研究院药业有限责任公司治疗急性脑血栓的一种新药“达贝-阿加曲班”已获国家食品药品监督管理局批准上市，这种药是目前国内独家生产上市的二类新药，而且被列入“十五”国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。
阿加曲班化学名：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)磺酰胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸，其结晶水合物分子结构为：
Figure G2009101067597D00011
其化学成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64～65∶36～35(US6440417；Cossy.J.，et al，Bioorganic & Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992；Journal of Pharmacertical Sciences，Vol.82，No.6，672(1993))，其结构式是
Figure G2009101067597D00021
1 Argagroban(21(R)∶21(S)＝65∶35)        1a X＝H，Y＝CH3，21-(R)-Argatroban
                                          1b X＝CH3，Y＝H，21-(S)-Argatroban
已经报道的阿加曲班的合成路线都是以硝基-L-精氨酸为起始原料，以哌啶羧酸或喹啉磺酰氯缩合先后次序不同，分成两条主要路线：
1、氨基保护法
硝基-L-精氨酸首先与哌啶羧酸酯缩合时，称为氨基保护法：硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保护、再与哌啶羧酸酯缩合、去t-Boc保护基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班。在氨基保护法中又有两条合成线路：
(1)硝基精氨酸t-Boc保护后与(2R，4R)哌啶甲酸酯缩合(CN 1951916；US 4258192；US 4201863；JP 81-15267；US 6440417；特许公报平2-31055)。具体反应路线如图2所示。
(2)硝基精氨酸t-Boc保护后与反式哌啶羧酸酯缩合、分离、拆分，再与喹啉磺酰氯缩合(Cossy.J.，et al，Bioorganic & Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992)。具体反应路线如图3所示。
2、非保护法
硝基-L-精氨酸首先与喹啉磺酰氯缩合时，称为非保护法：硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班。当L-精氨酸直接与喹啉磺酰氯缩合时反应副产物多、不易分离，不适用于工业化生产(特许公报平1-35000)。硝基-L-精氨酸为原料时反应产品单一，操作简易，适用于工业化生产(EP823430)。具体反应路线如图4所示。
在现有技术中，阿加曲班的合成均采用液相法，其问题在于，液相合成法需要大量的反应后处理工作，同时中间体和目标产物的也难以纯化和分离。另外，液相法制备阿加曲班收率低。
发明内容
本发明的目的是提供了一种高收率、低成本、反应条件温和、环境污染小、有利于实现产业化的阿加曲班固相法和液相法结合的合成工艺。
为实现上述目的，本发明制备阿加曲班的方法，包括以下步骤：
1)由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子树脂反应得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
2)将(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂脱保护、采用固相合成法偶联Fmoc-精氨酸(硝基)-OH，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
3)将Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂脱保护，采用固相合成法偶联3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
4)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂经过裂解切割反应，获得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；
5)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸经过催化氢化得到阿加曲班粗品；
6)阿加曲班粗品经过重结晶得到阿加曲班。
步骤1)所述的“反应”指高分子树脂经过DMF或DCM浸泡，由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子树脂在偶联剂和有机碱的作用下，反应得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂。优选在-5-10℃的条件下反应。所述偶联剂为DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。
其中偶联剂和有机碱的组合试剂优选DIC、HOBt和DIEA试剂组合，优选在冰浴条件下反应，偶联剂和有机碱的一种或上述任意组合试剂摩尔数为树脂的1-3倍，为(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸摩尔数为树脂的1-3倍。所述的高分子树脂是氯树脂或羟基树脂，优选2-氯三苯甲基氯树脂(即2-Chlorotrityl chloride树脂或2-氯氯树脂)或王树脂，取代度为0.3-1.5mmol/g，优选的取代度为0.3-0.5mmol/g。
步骤2)所述“偶联”是指在偶联剂和有机碱的作用下，通过固相合成法连接Fmoc-精氨酸(硝基)-OH和(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂。所述“固相合成法”特指多肽的固相合成法。本发明的固相合成法采用20％DBLK(20％哌啶/DMF)或NaOH/MeOH为脱保护剂，优选20％DBLK。所述偶联剂为DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一种或者任意两种或任意两种以上的组合，优选DIC、HOBt和TMP或DIC、HOBt和DIEA试剂组合。
步骤3)所述“偶联”是指在偶联剂和有机碱的作用下，通过固相合成法连接3-甲基-8-喹啉磺酰氯和精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂。所述“固相合成法”特指多肽的固相合成法。本发明的固相合成法采用20％DBLK(20％哌啶/DMF)或NaOH/MeOH为脱保护剂，优选20％DBLK。所述偶联剂为DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。
步骤4)所述的“裂解切割反应”是指3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的过程，即通过本领域常用的“切肽反应”获得。本发明所选取的裂解剂是由切割试剂和捕获试剂组成，切割试剂是三氟乙酸，捕获试剂是水、三异丙基硅烷、三乙基硅烷、苯甲硫醚、苯甲醚或1，2-乙二硫醇等试剂的一种或任意两种或任意两种以上的组合，优选三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚和1，2-乙二硫醇的混合物优选体积比90∶5∶3∶2，更优选三氟乙酸、水的混合物，其体积比95∶5。
步骤5)所述“催化氢化”优选使用PtO2催化氢化后得到阿加曲班粗品。
步骤6)所述“重结晶”得到高纯度阿加曲班，优选使用水和乙醇重结晶。
与已有技术相比，本发明工艺具有反应操作简单、后处理容易、原料投入少、成本低、收率高等特点，具有可观的经济实用价值，同时在多肽药物合成领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明总的工艺流程图
图2为t-Boc保护的硝基精氨酸与(2R，4R)哌啶甲酸酯的反应路线图
图3为t-Boc保护的硝基精氨酸与反式哌啶羧酸酯的反应路线图
图4为背景技术的非保护法的反应路线图
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中：
  Fmoc   9-芴甲氧羰基
  HBTU   O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
  HATU   O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
  TBTU   O-(苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐
  PyBOP   (苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
  DIC   二异丙基碳二亚胺
  HOBt   1-羟基苯并三唑
  HOAt   1-羟基-7-偶氮苯并三唑
  DIPEA   二异丙基乙胺
  Trt   三苯甲基
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DCM   二氯甲烷
  DBLK   六氢吡啶/DMF溶液
实施例1：(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将2-氯氯树脂200.0g(替代度为0.5mmol/g)，加入到1000ml的圆底烧瓶中，加入DMF600ml后剧烈搅拌。冰水浴，将36.5g(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩尔比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.48mmol/g，收率96％。
实施例2：(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将2-氯氯树脂450.0g(替代度为0.8mmol/g)，加入到2000ml的圆底烧瓶中，加入DMF1000ml后剧烈搅拌。冰水浴，将262.8g(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩尔比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.72mmol/g，收率90％。
实施例3：(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将2-氯氯树脂300.0g(替代度为0.3mmol/g)，加入到2000ml的圆底烧瓶中，加入DMF800ml后剧烈搅拌。冰水浴，将65.7g(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩尔比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.29mmol/g，收率97％。
实施例4：(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂加入至1000ml圆底烧瓶中，加入20％DBLK 600ml后剧烈搅拌30min。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，放置待用。
实施例5：Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备将(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂取1/3加入至1000ml圆底烧瓶中，加入700ml四氢呋喃剧烈搅拌。冰水浴，将45g Fmoc-精氨酸(硝基)-OH和相等摩尔比的DIC、HOBt和TMP加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.45mmol/g，收率94％。
实施例6：Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂取1/3加入至1000ml圆底烧瓶中，加入700ml四氢呋喃剧烈搅拌。冰水浴，将45g Fmoc-精氨酸(硝基)-OH和相等摩尔比的DIC、HOBt加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.40mmol/g，收率83％。
实施例7：Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂取1/3加入至1000ml圆底烧瓶中，加入700ml四氢呋喃剧烈搅拌。冰水浴，将45g Fmoc-精氨酸(硝基))-OH和相等摩尔比的TBTU、HOBt和DIEA加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂，检测替代度为0.46mmol/g，收率95.8％。
实施例8：精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂加入至1000ml圆底烧瓶中，加入20％DBLK 600ml后剧烈搅拌30min。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，放置待用。
实施例9：3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂的制备
将精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂加入至1000ml圆底烧瓶中，加入800ml二氯甲烷剧烈搅拌。冰水浴，将0.1mol 3-甲基-8-喹啉磺酰氯和相等摩尔比的DIPEA加入至上述装有树脂的圆底烧瓶中反应2小时。反应结束，过滤，用DMF洗涤3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收缩得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂。
实施例10：3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备
将3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯树脂加入至5000ml圆底烧瓶中，冰水浴冷却，加入800ml三氟乙酸、水的混合物(体积比95∶5)反应4小时。反应结束，过滤，用8L冰乙醚沉淀、离心、洗涤、离心和干燥，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸16.4g，收率98％。
实施例11：阿加曲班的制备
将16.4g3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸使用PtO2催化氢化后得到阿加曲班粗品，粗品使用水和乙醇重结晶得到高纯度阿加曲班。总收率63％。

Claims (9)

1.一种阿加曲班的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1)由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子树脂反应得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
2)将(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂脱保护、采用固相合成法偶联Fmoc-精氨酸(硝基)-OH，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
3)将Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂脱保护，采用固相合成法偶联3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂；
4)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂经过裂解切割反应，获得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；
5)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸经过催化氢化得到阿加曲班粗品；
6)阿加曲班粗品经过重结晶得到阿加曲班；所述高分子树脂为氯树脂或羟基树脂。
2.如权利要求1所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂是由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子树脂在偶联剂和有机碱的作用下反应得到的，所述高分子树脂为氯树脂或羟基树脂。
3.如权利要求1所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂是由(2R，4R)-4-甲基-2- 哌啶甲酸-树脂和Fmoc-精氨酸(硝基)-OH在偶联剂和有机碱的作用下反应得到的。
4.如权利要求2所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂是由(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂和Fmoc-精氨酸(硝基)-OH在偶联剂和有机碱的作用下反应得到的。
5.如权利要求1至4任意一项所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂是由精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂和3-甲基-8-喹啉磺酰氯在偶联剂和有机碱的作用下反应得到的。
6.如权利要求3或4任意一项所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述偶联剂为DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt或HOCt的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。
7.如权利要求3或4任意一项所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉或2，4，6-三甲基吡啶的一种或者任意两种或任意两种以上的组合。
8.如权利要求1所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述裂解切割反应试剂由切割试剂和捕获试剂组成，切割试剂是三氟乙酸，捕获试剂是水、三异丙基硅烷、三乙基硅烷、苯甲硫醚、苯甲醚或1，2-乙二硫醇的一种或任意两种或任意两种以上的组合。
9.如权利要求1所述阿加曲班的制备方法，其特征在于：所述阿加 曲班粗品是由3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸经过二氧化铂催化氢化制得的。 
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