CN101985444A - 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的V晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔V晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.260、8.300、14.020、20.960、23.860、25.580、27.020有特征峰，本发明提供的制备方法有纯度高，杂质小，更适于工业生产，本发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。

Description

盐酸法舒地尔的V晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloride)的新晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶型改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病的应用。
背景技术
盐酸法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，Fasudil]是一种新型异喹啉磺胺衍生物。其分子量为818.23，分子式为C28H34N6O4S2·3HCl·7H2O：
Figure BSA00000237407700011
盐酸法舒地尔对缺血性脑血管病有治疗作用，可解除脑血管痉挛，增加脑血流量，并发挥脑保护作用，防治慢性缺血性脑血管痉挛。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂(参见林香玉等，Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的治疗研究，中国现代药物应用，2008，2(13)23～4；张祖余等，盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死43例临床观察，山东医药，2008，48(41)104～104)。具有诱导成年脑内源性神经干细胞再生的作用(参见中国专利申请200910016702.8)。
盐酸法舒地尔有多种制备方法，但其终产物通常具有非晶型的特点，且其他方法制备的盐酸法舒地尔存在杂质个数多，纯度较差等不足之处。本发明通过研究，发现一种盐酸法舒地尔的新晶型，外观更白，其纯度较无水物高，单一杂质小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要，且现有技术也没有关于盐酸法舒地尔晶型V的研究报道。为此，本发明提供一种盐酸法舒地尔的新晶型。
3、发明内容
本发明对盐酸法舒地尔的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了盐酸法舒地尔的新晶型，即盐酸法舒地尔V晶型。
本发明的盐酸法舒地尔V晶型具有下述分子结构：
Figure BSA00000237407700021
盐酸法舒地尔V晶型具有以下光谱学特性：采用D/Max-2500型X-射线衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA具有如下光谱学特性，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在约6.260、8.300、14.020、20.960、23.860、25.580、27.020度2θ处有峰。
X-粉末衍射
采用D/Max-2500型X-射线衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰。
Figure BSA00000237407700022
  18   21.660   4.0995   2284   23
  19   22.320   3.9798   2200   22
  20   22.600   3.9311   1743   17
  21   22.900   3.8803   1559   15
  22   23.860   3.7263   10092   100
  23   24.600   3.6158   4323   43
  24   25.300   3.5173   3394   34
  25   25.580   3.4795   5595   55
  26   26.020   3.4216   2342   23
  27   26.420   3.3707   2431   24
  28   27.020   3.2972   8252   82
  29   28.060   3.1773   2664   26
  30   28.760   3.1016   2599   26
  31   30.540   2.9247   1089   11
  32   32.020   2.7928   1768   18
  33   33.160   2.6994   1739   17
  34   33.720   2.6558   2138   21
  35   35.980   2.4940   1390   14
  36   36.740   2.4442   1069   11
  37   37.160   2.4175   1095   11
  38   38.520   2.3352   956   9
  39   40.260   2.2382   1332   13
  40   42.520   2.1243   972   10
  41   45.500   1.9919   918   9
  42   46.960   1.9333   891   9
本发明的盐酸法舒地尔V晶型，熔点为210～212℃。
本发明的盐酸法舒地尔V晶型，其具有在3411.46cm-1，2956.34cm-1，2514.72cm-1，1459.85cm-1，1334.50cm-1，1143.58cm-1，715.46cm-1处有峰的红外光谱。其中3411.46为结晶水峰，2956.34，1459.85，1143.，1143.58，715.46为-CH2-的吸收峰，2514.72为叔胺盐峰。
本发明包括盐酸法舒地尔新晶型V的制备方法。该方法包括以下步骤：取一定量的盐酸法舒地尔，加入正丁醇～水混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得盐酸法舒地尔晶型V。优选的制备方法见实施例。
盐酸法舒地尔晶型V可由以下合成方法制得。
Figure BSA00000237407700041
盐酸法舒地尔的晶型V是在正丁醇～水(8～5∶2～4)的混合液中结晶得到。混合液的使用量为盐酸法舒地尔的3～12倍(体积～质量比，mL/g)，其中优选5～9倍。水占混合液总体积的10％～20％。溶解时的温度为30℃～65℃。然后自然降温至室温，放置1～5小时，即得到盐酸法舒地尔的新晶型V型。
在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明还包括含有盐酸法舒地尔V晶型以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用，其中所述相关的各种病症包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
本发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(40℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)，考察指标为考察指标为含量及有关杂质，并与现有的产品作了比较。在各种条件下放置10天后，本发明的晶型化学稳定性显著优于现有的产品；
稳定性考察
Figure BSA00000237407700042
本发明的盐酸法舒地尔V晶型具有纯度高，杂质小，单一杂质小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。
4、说明书附图
附图1是盐酸法舒地尔晶型V的单晶衍射图；
附图2是盐酸法舒地尔晶型V的粉末衍射图；
附图3是盐酸法舒地尔晶型V的高效液相色谱图；
附图4是盐酸法舒地尔晶型V的红外光谱图。
5、具体实施方式
本发明结合下列实施例做进一步地详细描述，实施例仅仅用于阐述和解释本发明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
称取盐酸法舒地尔20.0g，加入60mL正丁醇～水混合液(体积比4∶1)，加热至80℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置1小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例2：
称取盐酸法舒地尔20.0g，加入150mL正丁醇～水混合液(体积比17∶3)，加热至50℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例3：
称取盐酸法舒地尔20.0g，加入240mL正丁醇～水混合液(体积比9∶1)，加热至30℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。

Claims (10)

1.一种盐酸法舒地尔V晶型，其特征在于：其X-粉末衍射具有如下特征峰：在约6.260、8.300、14.020、20.960、23.860、25.580、27.020度2θ处有峰。
2.按照权利要求1所述的盐酸法舒地尔V晶型，其特征在于：具有以下光谱学特性：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪对样品的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
Figure FSA00000237407600011
  25   25.580   3.4795   5595   55
  26   26.020   3.4216   2342   23   27   26.420   3.3707   2431   24   28   27.020   3.2972   8252   82   29   28.060   3.1773   2664   26   30   28.760   3.1016   2599   26   31   30.540   2.9247   1089   11   32   32.020   2.7928   1768   18   33   33.160   2.6994   1739   17   34   33.720   2.6558   2138   21   35   35.980   2.4940   1390   14   36   36.740   2.4442   1069   11   37   37.160   2.4175   1095   11   38   38.520   2.3352   956   9   39   40.260   2.2382   1332   13   40   42.520   2.1243   972   10   41   45.500   1.9919   918   9   42   46.960   1.9333   891   9
3.按照权利要求1的盐酸法舒地尔V晶型，其溶解时的温度为30℃至65℃。
4.按照权利要求1的盐酸法舒地尔V晶型，其熔点为210℃至212℃。
5.按照权利要求1的盐酸法舒地尔V晶型，其在3411.46cm-1，2956.34cm-1，2514.72cm-1，1459.85cm-1，1334.50cm-1，1143.58cm-1，715.46cm-1处有峰的红外光谱。
6.一种制备权利要求1所述盐酸法舒地尔V晶型的方法，包括以下步骤：取盐酸法舒地尔，加入正丁醇～水混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出固体，过滤，即得。
7.按照权利要求6的方法，其特征在于，步骤如下：盐酸法舒地尔的新晶型V是在正丁醇～水＝8～5∶2～4的混合液中结晶得到。混合液的使用量为盐酸法舒地尔的3～12倍，水占混合液总体积的10％～20％。溶解时的温度为30℃～65℃。然后自然降温至室温，放置1～5小时，即得到盐酸法舒地尔的新晶型V型。
8.按照权利要求6的方法，其特征在于，步骤如下：
称取盐酸法舒地尔20.0g，加入60mL正丁醇∶水混合液，体积比4∶1，加热至80℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置1小时，析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
9.含有权利要求1所述盐酸法舒地尔V晶型的药物组合物。
10.权利要求1的盐酸法舒地尔V晶型在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用，其中所述相关的各种病症包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
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