JPH0912573A - 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩3水和物 - Google Patents
1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩3水和物Info
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Abstract
ペラジン塩酸塩3水和物。 【効果】 成形性に優れた1−(5−イソキノリンスル
ホニル)ホモピペラジン塩酸塩3水和物である。
Description
有し、かつ製造において簡便に得られる1−(5−イソ
キノリンスルホニル)ホモピペラジン〔1−(5−is
oquinolinesulfonyl)homopi
perazine〕塩酸塩の新規な3水和物に関する。
モピペラジン(以下〔ファスジル〕と略称する)は旭化
成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸ア
ミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知
られている〔特開昭61−227581号公報、USP
4,634,770号明細書、EP公告0,187,3
71号明細書等〕。その塩酸塩(塩酸ファスジル)は水
に易溶な、融点217〜223゜の無水結晶である。
し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリ
ル注(登録商標;旭化成工業株式会社)との商品名で、
くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症
状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法
・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして1回30
mgを適当量の電解質液または糖液に希釈し、1日2〜
3回、30分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、く
も膜下出血術後早期に開始し、2週間投与することが望
ましく、30mg/アンプルを1日3回静注投与するも
のである。
無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、
1%以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸
収スペクトルは図1に示す通りであって、1618cm
-1付近(イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromat
ic)、1588cm-1付近(イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic)、1338cm-1付近(スルホ
ンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2)、1
160cm-1付近(スルホンアミドの対称伸縮振動、ν
symmetricSO2)の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトル
を有する。
00)においても塩酸ファスジル無水結晶は図2に示す
通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみ
を示した。
られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な
成形性(錠剤硬度)を得るためには高い打錠圧が必要で
ある。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性と
して特異な味(苦み)を有しているため製剤化において
フィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤
特性として高い硬度が要求される。
て高含量製剤(錠剤)を製造する場合、良好な硬度を付
与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製
剤にする必要があった。
明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したとこ
ろ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結
晶は成形性が良好で、製剤化(錠剤化)において極めて
良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの3水
和物であり約14.0〜15.5重量%(カールフィッ
シャー法;以下、単に%で示す)(理論値14.2%)
の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペク
トル(ヌジョール法、以下同じ)は図3に示す通りであ
って、1630cm-1付近(イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic)、1598cm-1付近(イソキ
ノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic)、1340
cm -1付近(スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νanti
symmetricSO2)、1150cm-1付近(スルホンアミド
の対称伸縮振動、νsymmetricSO2)の各波数に特徴的な
赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結
晶に比較して1630、1598、1150cm-1付近
に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファス
ジル3水和物は図4に示す通り、3水和物特有の吸熱ピ
ークを示すことを見いだした。
もので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファス
ジル3水和物を提供するものである。 (1)水分含量 14.0〜15.5%付近(カールフィッシャー法) (2)赤外吸収スペクトル(ヌジョール法) 1630、1598、1150cm-1付近の吸収 本発明の塩酸ファスジル3水和物を得るに当たっては、
例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法に
よって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結
晶を、例えば40〜80℃の温水に40〜50%の濃度
になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルタ
ーで濾過後、0〜5℃の温度条件下で2日間撹拌、冷却
晶析する。この析出した結晶を20〜25℃で乾燥する
ことにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの3水和
物を製造できる。
水和物はマウス(雄性)経口急性毒性試験においてLD
50が300〜350mg/kgであり、ラット(雄性)
経口急性毒性試験においてのLD50が370〜420m
g/kgであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動
脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与0.3mg/
kgで測定したところ大腿動脈の血流量増加は41%、
椎骨動脈の血流量増加は187%みられ良好な結果を示
した。
本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによ
って限定されるものではない。
ム溶液(40l)に、5−イソキノリンスルホニルクロ
リド(5.0kg)のクロロホルム溶液(40l)を氷
冷下、1時間で滴下した。氷冷下、さらに1時間撹拌反
応させた後、反応液を2N塩酸水溶液で抽出した。水層
を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH10とし、クロ
ロホルム(80l)で抽出した。クロロホルム層は水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲル(ワコーゲルC−200)1
50kg、展開溶剤5%メタノール/クロロホルム(体
積比)を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離
し、ファスジル(6.01kg,89%)を得た。 元素分析値()内理論値 C 57.59%(57.71%),H 5.92%
(5.88%),N 14.29%(14.42%),
S 10.83%(11.00%) このファスジル2.0kgをメタノール(10l)に懸
濁させ、水(10l)および1N塩酸水溶液6.57l
を加え、40℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固
し、水:メタノール(容積比2:1)5lで再結晶し、
析出した塩酸ファスジルを120℃、8時間乾燥するこ
とによって塩酸ファスジル(2.01kg,89%)を
得た。 元素分析値 ()内理論値 C 51.01%(51.29%),H 5.47%
(5.53%),N 12.80%(12.82%),
S 10.14%(9.78%),Cl 10.53%
(10.81%) 本品の水分含量は0.33%を示し、赤外吸収スペクト
ルは図1に、また熱分析結果を図2に示した様に、無水
結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジル
の無水粗結晶を得た。
晶210gを50℃に加温した水525mlに溶解し、
メンブラン(0.8μm)フィルターで濾過した後、濾
液を5℃に保ち、2日間撹拌させることによって冷却晶
析した。その析出した結晶を吸引濾過後、25℃で6時
間乾燥し、塩酸ファスジル3水和物190g(収率78
%)を得た。
(カールフィッシャー法理論値14.2%)を示し、赤
外吸収スペクトルは図3に、また熱分析においても図4
に示す様に、3水和物特有の分析結果を示すものであ
る。
水結晶200mgを各打錠圧(400〜1400kg)
で打錠し、その錠剤硬度を測定(岡田精工製の硬度計に
て測定)することによって3水和物と無水結晶の成形性
を比較検討した。その結果を表1および図5(図中、●
−●は3水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す)に示
した。
水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するもの
の8kgの錠剤硬度を得るためには1400kgの打錠
圧が必要であった。一方、3水和物は低い打錠圧より高
い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において
簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤におい
ても小型で服用の簡便な製剤(錠剤)を製造可能であ
る。
ペクトル図である。
ート図である。
ペクトル図である。
ート図である。
物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
Claims (1)
- 【請求項1】 次の性質を有することを特徴とする1−
(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩
3水和物。 (1)水分含量 14.0〜15.5%付近(カールフィッシャー法) (2)赤外吸収スペクトル(ヌジョール法) 1630、1598、1150cm-1付近の吸収
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Publications (2)
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JP3734531B2 JP3734531B2 (ja) | 2006-01-11 |
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- 1995-06-29 JP JP16334195A patent/JP3734531B2/ja not_active Expired - Lifetime
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