CN102706997A - 盐酸法舒地尔有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高效液相色谱法检测盐酸法舒地尔中杂质二聚物方法；本发明所述的高效液相色谱法，可以很好的将盐酸法舒地尔及其合成过程中引入的副产物二聚物进行有效分离，不仅提高了盐酸法舒地尔原料的检测水平，还加强了盐酸法舒地尔的质量控制；本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

盐酸法舒地尔有关物质的检测方法
技术领域
本发明属医药领域，涉及一种药物的检测方法，具体涉盐酸法舒地尔有关物质检测的方法。
背景技术
法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂暨新型细胞内Ca2+拮抗剂，能强效扩血管、保护缺血脑组织，临床主要用于蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛、脑缺血等的防治。其结构式为：
Figure BSA00000740498900011
化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂□盐酸盐。在合成该化合物的过程当中，当高哌嗪与2分子的5-异喹啉磺酰氯可产生副产物二聚物，其反应过程为：
Figure BSA00000740498900012
二聚物的相关信息为：
中文名：N，N-二(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪
英文名：5，5，-[(tetrahydro-1，4-diazepine-1，4(5H)-diyl)bis(sulfonyl)]bis
isoquinoline
结构式：
分子式：C23H22N4O4S2
分子量：482.58
CAS号：1337967-93-7
目前盐酸法舒地尔已公开的有关物质测定方法为HPLC法(见国家药品标准WS1-(X-111)-2006Z)，具体如下：
有关物质取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调pH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按盐酸法舒地尔峰计算一般不低于6600。盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积。
经研究发现，在实际操作过程中，上述方法存在以下不足：
(1)二聚物几乎不溶于甲醇、乙腈，因此采用上述方法中的流动相在溶解样品时，根本无法将样品中的杂质溶解。
(2)二聚物的极性较弱，采用上述流动相无法将样品从C18柱上洗脱下来，从而检测不出该杂质，且易使色谱柱污染而减少其寿命。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的技术方案是提供了一种检测方法，克服了二聚物不溶解于流动相和不易从色谱柱上洗脱下来的缺点。色谱条件为：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：水相和有机相组成的混合溶剂；其中，组成流动相的各溶剂的体积百分比为：水相：60％～95％，有机相：5％～40％；
流速：0.4～2.0mml/min
水相：0.01％～3％三乙胺水溶液，pH值在5.5～8的范围内
检测波长：270～280nm
校正因子：0.5～1.0
其中，所述有机相为四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-乙腈、异丙醇、异丙醇-甲醇、异丙醇-乙腈中的一种或多种。
本发明在流动相中加入四氢呋喃，增加了二聚物在流动相中的溶解度，降低了流动相的极性，使得二聚物能够从C18柱上洗脱，并且确保了二聚物与盐酸法舒地尔的分离度符合要求，从而确保了盐酸法舒地尔原料的质量可控(结果见附图1-4)。
本发明盐酸法舒地尔的检测方法如下：
取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.0％三乙胺溶液(用磷酸调pH值至7.0)-甲醇-四氢呋喃(65∶30∶10)为流动相，检测波长为275nm。分别取盐酸法舒地尔和二聚体适量，用流动相溶解并制成每1ml中均约含0.01mg溶液作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，法舒地尔峰与二聚体峰的分离度应符合要求。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液、对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与二聚体保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子0.77，不得大于对照溶液的峰面积(1％)。
附图说明
图1盐酸法舒地尔的HPLC图，1、盐酸法舒地尔峰；
图2二聚物的HPLC图，2、二聚物峰；
图3系统适用性溶液的HPLC图，1、盐酸法舒地尔峰，2、二聚物峰；
图4样品测定，1、盐酸法舒地尔峰，2、二聚物峰。
具体实施方式
下面通过具体实施例的方式对本发明做进一步详述，但不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。
实施例1
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
流动相：1％三乙胺水溶液(用磷酸溶液调pH值至7.0)-甲醇-四氢呋喃(60∶35∶15)
流速：1.0ml/min
检测波长：275nm
柱温：35℃
进样体积：20μl
实施步骤：
系统适用性溶液：分别取盐酸法舒地尔和二聚体适量，用流动相溶解并制成每1ml中均约含0.01mg溶液作为系统适用性溶液，法舒地尔峰与二聚体峰的分离度应符合要求。
供试品溶液：取盐酸法舒地尔适量，用流动相溶解并稀释制成每ml约含0.1mg～2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
检测方法：分别精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算方式：供试品溶液的色谱图中如有与二聚物保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子，不得大于对照溶液峰面积的十分之一(0.1％)。
实施例2
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
流动相：1％三乙胺水溶液(用磷酸溶液调pH值至7.0)-乙腈-四氢呋喃(65∶30∶15)
流速：1.0ml/min
检测波长：275nm
柱温：35℃
进样体积：20μl
实施步骤：
系统适用性溶液：分别取盐酸法舒地尔和二聚体适量，用流动相溶解并制成每1ml中均约含0.01mg溶液作为系统适用性溶液，法舒地尔峰与二聚体峰的分离度应符合要求。
供试品溶液：取盐酸法舒地尔适量，用流动相溶解并稀释制成每ml约含0.1mg～2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
检测方法：分别精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算方式：供试品溶液的色谱图中如有与二聚物保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子，不得大于对照溶液峰面积的十分之一(0.1％)。
实施例3
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
流动相：1％三乙胺水溶液(用磷酸溶液调pH值至7.0)-四氢呋喃(70∶30)
流速：1.0ml/min
检测波长：275nm
柱温：35℃
进样体积：20μl
实施步骤：
系统适用性溶液：分别取盐酸法舒地尔和二聚体适量，用流动相溶解并制成每1ml中均约含0.01mg溶液作为系统适用性溶液，法舒地尔峰与二聚体峰的分离度应符合要求。
供试品溶液：取盐酸法舒地尔适量，用流动相溶解并稀释制成每ml约含0.1mg～2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
检测方法：分别精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算方式：供试品溶液的色谱图中如有与二聚物保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子，不得大于对照溶液峰面积的十分之一(0.1％)。

Claims (6)

1.一种高效液相色法检测盐酸法舒地尔有关物质的方法，其特征在于：色谱条件为：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：水相和有机相组成的混合溶剂；
检测波长：270～280nm；
校正因子：0.5～1.0。
2.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于：所述有机相是甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇之一或者混合物。
3.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于：所述有机相是甲醇、四氢呋喃混合物、四氢呋喃。
4.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于：水相是0.01％～3％的三乙胺水溶液，pH值在5.5～8。
5.根据权利要求书1至4任一项所述的方法，其特征在于：有机相：水相的体积比为50∶50～5∶95。
6.根据权利要求书5所述的方法，其特征在于：有机相∶水相的体积比为30∶70。
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