CN107525877A - 一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法 - Google Patents

一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑或其制剂及其杂质的方法，该方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲溶液为流动相A，甲醇与乙腈的混合溶剂为流动相B，流动相采用梯度洗脱方法，测定依匹哌唑及其制剂的杂质。该方法可以将依匹哌唑与已知杂质和未知杂质进行有效分离和测定，专属性强，准确度高，操作简便，能有效控制依匹哌唑及制剂的质量。

Description

一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法。
背景技术
依匹哌唑（Brexpiprazole）用于重度抑郁症和精神分裂症治疗，其分子式为C25H27N3O2S，其结构式见下式（a）化合物。
依匹哌唑的化学名为：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体和未知杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这些已知中间体和未知杂质以及产生的降解产物即为药物质量控制中通常所说的有关物质（即杂质）。对于依匹哌唑的合成主要控制的已知杂质有八个，分别是：起始原料HDO、BBT，其结构式见下式（b）、（c）；中间体I、II、III，其结构式见下式（d）、（e）、（f）；BTQQ其结构式见下式（g）；BDBQ其结构式见下式（h）；BPQQ，其结构式见下式（i）。
可见，依匹哌唑的相关物质较多，且结构类似，给分离带来难度，另外，各个杂质的极性各不相同，在满足依匹哌唑与各个杂质分离的前提下，还要满足杂质与杂质之间的分离，这使检测增大了难度。
公开了一种检测依匹哌唑的方法，采用18烷硅胶柱、流动相A为辛烷磺酸钠溶液，流动相B为乙腈，采用梯度脱洗。本发明人发现采用CN105399736的方法和常规的检测手段方法难以实现依匹哌唑与杂质以及杂质与杂质之间的有效分离，这会影响依匹哌唑及其制剂的质量控制。
为了准确地控制依匹哌唑及制剂产品的质量，有必要研究一种能简单、快速、准确地分离检测出依匹哌唑或其制剂及其有关物质的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用液相色谱法（HPLC）分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，该方法能有效实现依匹哌唑与杂质、杂质与杂质之间的分离和测定，从而实现对依匹哌唑及其质量的有效控制。
这里所说的杂质是指从合成过程中引入的杂质或原料药或其制剂降解产生的杂质，包括起始原料等，还包括已知结构杂质和未知结构杂质。所述分离测定依匹哌唑及其杂质是指分离测定依匹哌唑原料药和含有依匹哌唑的制剂中的杂质或称为相关物质，所述已知结构的杂质包含：7-羟基-3,4-二氢喹啉-2-酮（简称HDO），4-溴苯并[b]噻吩（简称BBT），1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐（简称中间体I），7-(4-氯丁氧基)- 3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮（简称中间体II），7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮（简称中间体III），7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮（简称BTOO），7-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（简称BDBQ），7-(4-((7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2-基)氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（简称中间体BPQQ）。
为实现本发明的方法，提供了如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，包括：
a）采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；
b）以缓冲溶液为流动相A，乙腈与甲醇的混合溶剂为流动相B；
c）流动相采用梯度洗脱法，流速为0.8ml/min～1.2ml/min，用紫外检测器进行检测；
其中，所述缓冲溶液为磷酸、磷酸盐溶液或它们的混合物，乙腈与甲醇的体积比为80：20至90：10。
在上述实施方案中，本发明的方法，所说的缓冲溶液的pH为2.5至3.5，优选pH2.8至3.2，最优为pH3.0，可用磷酸调节pH；缓冲溶液的浓度为0.0001mol/L至1mol/L，优选为0.001mol/L至0.1mol/L，最优选为0.01mol/L；所说的缓冲溶液优选为磷酸盐缓冲溶液，其浓度为0.0001mol/L至1mol/L，优选0.001mol/L至0.01mol/L，最优0.01mol/L；所说的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵或它们的混合物，优选磷酸二氢钾。
在上述实施方案中，本发明的方法，所说的色谱柱选自下列牌号的色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18、Agilent Zorbax SB-C18、Agilent Zorbax Extend-C18、Welch Xtimate C18和BostonCrest Premium ODS色谱柱。
在上述实施方案中，本发明的方法，所说的梯度洗脱法为：0分钟，流动相A为95%～85%，流动相B为5%～15%；0分钟至5分钟，流动相A为95%～85%，流动相B为5%～15%；5分钟至35分钟，流动相A线性减少至25%～0%，流动相B线性增加至75%～100%；35分钟至45分钟，流动相A为25%～0%，流动相B为75%～100%；流动相A和流动相B均为体积百分比。
在上述实施方案中，本发明的方法，优选的梯度洗脱法为：0分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；0分钟至5分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；5分钟至35分钟，流动相A线性减少至20%，流动相B线性增加至80%；35分钟至45分钟，流动相A为20%，流动相B80%；流动相A和流动相B均为体积百分比。
在上述实施方案中，本发明的方法，还包括以下步骤：
a)供试品溶液的配制：取依匹哌唑或含依匹哌唑的制剂适量，加稀释剂溶解样品，并配
制成每1ml含依匹哌唑0.1至10mg的样品溶液作为供试品溶液；
b） 对照溶液的配制：精密量取依匹哌唑对照品适量，加稀释剂制成浓度为供试品溶液浓度0.1%～2.0%的溶液，作为对照溶液；
c）设置流动相的流速为0.8～1.2ml/min，优选1.0ml/min；设置检测波长为200nm至250nm，优选225nm；设置色谱柱的柱温为15℃至40℃，优选25℃；设置进样量为5μl至100μl，优选20μl；分别精密量取等体积供试品溶液与对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，完成供试品溶液有关物质的分离测定；
其中，所述稀释剂为甲醇和水的混合溶液，甲醇与水的体积比为75：35～95：5，优选80：20。
在一具体实施方案中，本发明的一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，包括：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，其pH值为3.0，以体积比为85：15的乙腈-甲醇为流动相B，进行梯度洗脱：0分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；0分钟至5分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；5分钟至35分钟，流动相A线性减少至20%，流动相B线性增加至80%；35分钟至45分钟，流动相A为20%，流动相B为80%；流动相A和流动相B均为体积百分比，包括以下步骤：
a）供试品溶液的配制：取依匹哌唑或含依匹哌唑的制剂适量，加稀释剂溶解样品，并配
制成每1ml含依匹哌唑0.1至10mg的样品溶液作为供试品溶液；
b）对照溶液的配制：精密量取依匹哌唑对照品适量，加稀释剂制成浓度为供试品溶液浓度0.1%～2.0%的溶液，作为对照溶液；
c）设置流动相的流速为0.8～1.2ml/min，优选1.0ml/min；设置检测波长为200nm至250nm，优选225nm；设置色谱柱的柱温为15℃至40℃，优选25℃；设置进样量为5μl至100μl，优选20μl；分别精密量取等体积供试品溶液与对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，完成供试品溶液有关物质的分离测定；
其中，所述稀释剂为甲醇和水的混合溶液，甲醇与水的体积比为75：35～95：5，优选80：20。
本发明所述的杂质包括已知结构的杂质和其它未知结构的杂质（包括降解产物）。所述的
已知结构的杂质包含选自以下化合物中的一种或多种：HDO、BBT、中间体I、中间体II、中间体III、BTQQ、BDBQ和BPQQ。
本发明采用Agilent Eclipse Plus C18色谱柱，能够有效的分离检测依匹哌唑及其杂质。选用水与甲醇混合液作为稀释剂溶解样品，排除了溶剂峰的干扰和溶剂效应；采用梯度洗脱，确保能够使依匹哌唑与杂质、杂质与杂质之间得到有效分离；配合磷酸二氢钾，可以增强保留，改善分离度，确保色谱峰的良好对称性和较高的柱效；流动相B选择甲醇和乙腈的混合溶液，增大了分离度，使杂质与杂质之间得到有效分离。
本申请人的按CN105399736公开的依匹哌唑色谱条件和方法进行重现，结果发现此检测方法不能有效的对本品杂质进行分离，且各杂质响应值较低；而本发明的方法可以将依匹哌唑与相邻的杂质峰、降解产物以及起始原料、中间以及各个已知结构的杂质达到有效分离，能准确测定杂质，而且峰形对称，柱效较高，有效的解决了依匹哌唑及其制剂有关物质（杂质：包括起始原料、中间体和降解产物）分离和测定较为困难的问题，从而保证了依匹哌唑及制剂的质量可控。
附图说明
图1 稀释剂的液相色谱图
图2 HDO（起始原料）对照溶液的液相色谱图
图3 BBT（起始原料）对照溶液的液相色谱图
图4 中间体I对照溶液的液相色谱图
图5 中间体II对照溶液的液相色谱图
图6 中间体III对照溶液的液相色谱图
图7 BDBQ对照溶液的液相色谱图
图8 BTQQ对照溶液的液相色谱图
图9 BPQQ对照溶液的液相色谱图
图10 依匹哌唑+HDO+BBT+中间体I+中间体II+中间体III+ BTQQ+BDBQ+BPQQ 的液相色谱图
图11 按CN105399736的方法测定的依匹哌唑+HDO+BBT+中间体I+中间体II+中间体III+ BTQQ+BDBQ+BPQQ 的液相色谱图
图12 依匹哌唑原料药有关物质供试品溶液的液相色谱图
图13 依匹哌唑原料药有关物质1.0%对照品溶液的液相色谱图
图14 依匹哌唑片杂质测定供试品溶液的液相色谱图
图15 依匹哌唑片杂质测定空白辅料供试液的液相色谱图
具体实施方式
实施例1
仪器与条件
Agilent 1200型液相色谱仪及化学工作站；自动进样；以Agilent Eclipse Plus C18柱（5μm，250×4.6mm）为分离色谱柱；紫外检测器波长：225nm；流动相：以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸溶液调节pH值至3.0）为流动相A，以甲醇-乙腈（15：85）为流动相B，梯度洗脱；0分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；0分钟至5分钟，流动相A为90%，流动相B为10%；5分钟至35分钟，流动相A线性减少至20%，流动相B线性增加至80%；35分钟至45分钟，流动相A为20%，流动相B为80%；流动相A和流动相B均为体积百分比。柱温为25℃，流速：1.0ml/min，进样体积为20μl。
操作方法：
分别取HDO、BBT、中间体I、中间体II、中间体III、BTQQ、BDBQ和BPQQ 10mg，精密称量，分别置50ml量瓶中，加甲醇或水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，分别精密量取贮备液各1.0ml，置10ml量瓶中，加稀释剂（甲醇：水=80：20）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照溶液；取依匹哌唑约10mg，精密称量，置50ml量瓶中，精密加入杂质贮备液各0.5ml，加稀释剂（甲醇：水=80：20）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合对照溶液。
分别取稀释剂（甲醇：水=80：20）、各杂质对照溶液以及混合对照溶液，按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10。
图10中依次出峰的顺序是HDO、中间体I、依匹哌唑、BDBQ、BTQQ、中间体II、中间体III、BPQQ、BBT。
图1表明，稀释剂及色谱系统不干扰测定；图10证明，本法可以有效分离依匹哌唑中可能存在的未知结构的杂质和已知结构的杂质，即本方法可以用于依匹哌唑及其制剂的杂质的测定。
实施例3
依匹哌唑原料药中杂质的测定。
取依匹哌唑约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂（甲醇：水=80：20）超声处理使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取依匹哌唑对照品10mg，置50ml量瓶中，加稀释剂（甲醇：水=80：20）超声处理使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照实施例1的色谱条件进行液相色谱分析，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰（除溶剂峰外），已知杂质乘以校正因子后峰面积，按主成分外标法计算，不得大于0.15%，单个杂质，按主成分外标法计算，不得大于0.1%，各杂质峰面积的和不得大于1.0%。结果见图11、图12。
实施例4
用液相色谱法测定依匹哌唑片的杂质。
取本品适量（约相当于依匹哌唑10mg），置50ml量瓶中，加稀释剂（甲醇：水=80：20）超声处理使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取依匹哌唑对照品10mg，置50ml量瓶中，加稀释剂（甲醇：水=80：20）超声处理使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另按处方比例取空白辅料适量，照供试品溶液相同的方法制备空白辅料供试液；照实施例1的色谱条件进行液相色谱分析，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰（除溶剂峰和空白辅料峰外），已知杂质乘以校正因子后峰面积，按主成分外标法计算，不得大于0.5%，单个杂质，按主成分外标法计算，不得大于0.5%，各杂质峰面积的和不得大于1.0%。结果见图13、图14。
对比例1 参照CN105399736的方法
仪器与条件
Agilent 1200型液相色谱仪及化学工作站；自动进样；以Agilent Eclipse Plus C18柱（5μm，250×4.6mm）为分离色谱柱；紫外检测器波长：290nm；流动相：以5mmol/L辛烷磺酸钠溶液（用磷酸溶液调节pH值至3.0）为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱；0分钟，流动相A为70%，流动相B为30%；0分钟至5分钟，流动相A为70%，流动相B为30%；5分钟至30分钟，流动相A线性减少至35%，流动相B线性增加至65%；30分钟至40分钟，流动相A为35%，流动相B为65%；流动相A和流动相B均为体积百分比。流速：1.0ml/min，进样体积为20μl。
操作方法：
取依匹哌唑约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，精密加入杂质贮备液各0.5ml，加稀释剂（甲醇：水=80：20）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合对照溶液。按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图，结果见图11。
图11中依次出峰的顺序是HDO、中间体I、BDBQ、中间体III、依匹哌唑、中间体II、BTQQ、BBT、BPQQ，其中中间体I与杂质BDBQ、中间体III与依匹哌唑分离度不符合2015年版中国药典规定要求。
以上实施例是用于进一步解释和理解本发明的精神实质，不以此限制本发明的范围，在本发明的精神实质下进行的简称的变化和变通都属于本发明的范围。

Claims (10)

1.一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，包括：
a）采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；
b）以缓冲溶液为流动相A，乙腈与甲醇的混合溶剂为流动相B；
c）流动相采用梯度洗脱法，流速为0.8ml/min～1.2ml/min，用紫外检测器进行检测；
其中，所述缓冲溶液为磷酸、磷酸盐溶液或它们的混合物，乙腈与甲醇的体积比为80：20至90：10。
2.根据权利要求1所述的方法，所述磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述缓冲溶液的浓度为0.0001mol/L至1mol/L。
5.根据权利要求4所述的方法，所述缓冲溶液的浓度为0.001mol/L至0.1mol/L。
6.根据权利要求1所述的方法，所说的缓冲溶液用磷酸的pH为2.5至3.5。
7.根据权利要求1所述的方法，所述梯度洗脱法为：0分钟，流动相A为95%～85%，流动相B为5%～15%；0分钟至5分钟，流动相A为95%～85%，流动相B为5%～15%；5分钟至35分钟，流动相A线性减少至25%～0%，流动相B线性增加至75%～100%；35分钟至45分钟，流动相A为25%～0%，流动相B为75%～100%；流动相A和流动相B均为体积百分比。
8.根据权利要求1所述的方法，还包含以下步骤：
a)供试品溶液的配制：取依匹哌唑或含依匹哌唑的制剂适量，加稀释剂溶解样品，并配制成每1ml含依匹哌唑0.1至10mg的样品溶液作为供试品溶液；
b)对照溶液的配制：精密量取依匹哌唑对照品适量，加稀释剂制成浓度为供试品溶液浓度0.1%～2.0%的溶液，作为对照溶液；
c)设置流动相的流速为0.8～1.2ml/min，优选1.0ml/min；设置检测波长为200nm至250nm，优选225nm；设置色谱柱的柱温为15℃至40℃，优选25℃；设置进样量为5μl至100μl，优选20μl；分别精密量取等体积的供试品溶液与对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，完成供试品溶液有关物质的分离测定；
其中，所述稀释剂为甲醇和水的混合溶液，甲醇与水的体积比为75：35～95：5，优选80：20。
9.根据权利要求1所述的方法，所述杂质包含已知结构的杂质和未知结构的杂质。
10.根据权利要求9所述的方法，所述已知结构的杂质选自下列化合物中一种或多种：7-羟基-3,4-二氢喹啉-2-酮，4-溴苯并[b]噻吩，1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐，7-(4-氯丁氧基)- 3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮,7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮，7-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，7-(4-((7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2-基)氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮。
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