CN106324141B - 一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相检测方法 - Google Patents

一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物分析领域，具体涉及一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相测定方法，通过高效液相色谱法测定草酸艾司西酞普兰的有关物质，以C18柱为色谱柱，以磷酸盐缓冲液为流动相A，流动相A与乙腈溶液以一定的比例混合为流动相B，流动相A与乙腈溶液以一定的比例混合为流动相C，采用梯度洗脱的方法检测草酸艾司西酞普兰的有关物质。本发明可以将杂质分离开，专属性强，灵敏度高，重复性及耐用性均良好，可以很好地对控制本品的已知杂质及未知杂质，保证产品的安全性。

Description

一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相检测方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种草酸艾司西酞普兰的有关物质的高效液相测定方法。
背景技术
草酸艾司西酞普兰有增进中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)能的作用，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，临床用于重度抑郁症和广泛性焦虑症的治疗。但草酸艾司西酞普兰产品中存在多种有关物质：杂质A～E，H～M，这些杂质的存在严重影响草酸艾司西酞普兰产品的质量控制和用药安全，因此需要对草酸艾司西酞普兰的有关物质进行检测和监控。
草酸艾司西酞普兰有关物质的代码及名称，见表1。
表1草酸艾司西酞普兰有关物质的代码及名称
目前草酸艾司西酞普兰已被USP、EP收载，中国药典尚未收载。而在USP检测条件：流动相A为3.4g/ml的磷酸二氢钾用磷酸或氢氧化钠调节至pH3.0，流动相B为乙腈：流动相A＝10:90，流动相C为乙腈：流动相A＝65:35的条件下，使得草酸艾司西酞普兰杂质(杂质C与杂质L，杂质B与杂质M)的峰出现重合，无法分离。
因此需要对草酸艾司西酞普兰的有关物质的分析方法进行改进，将草酸艾司西酞普兰杂质的峰与主成分峰分离，并且各个杂质峰之间也能达到基本分离。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相的测定方法，解决草酸艾司西酞普兰及其杂质的分离及定量测定。
本发明由以下步骤实现：
(1)色谱柱的准备：所用色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷，色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm；
(2)高效液相色谱仪的设置：检测器的检测波长为237nm，自动进样器的温度为6℃，柱温为42-48℃；
(3)色谱流动相水相的配制：称取磷酸二氢钾，加水溶解稀释至刻度，加入5ml三乙胺，用磷酸调pH至3.5，配置成3.4g/L磷酸二氢钾缓冲液，称为流动相A；
(4)流动相的准备：乙腈:流动相A＝2:8，为流动相B；乙腈：流动相A＝13:7，为流动相C；
(5)采用梯度洗脱，
时间(min) 流动相B(％) 流动相C(％) 流速(ml/min)
0 95 5 1
35 65 35 1
45 0 100 1
45.1 0 100 2
60 0 100 2
60.1 95 5 1
68 95 5 1
(6)样品溶液的配制：精密称取样品，用流动相B溶解并稀释至含艾司西酞普兰0.5mg/mL溶液，得样品溶液；其中，含杂质A，B，C，D，E，L，H，M的浓度约为0.005mg/ml，杂质K的浓度为0.01mg/ml；
(7)精密吸取样品溶液20μl，注入液相色谱仪测定，并记录色谱图，草酸艾司西酞普兰的保留时间为20.577min，各杂质K，A，H，M，B，L，C，D，E保留时间分别为：4.419min，6.698min，9.476min，10.774min，12.768min，17.403min，17.906min，19.801min，23.616min，相对保留时间分别为：0.21，0.33，0.46，0.52，0.62，0.85，0.87，0.96，1.15；
使用本方法检测草酸艾司西酞普兰有关物质，可以使各杂质均与主成分峰完全分离，各个杂质峰之间也能达到基本分离。
本发明通过合理的方法设计，与现有的技术相比，本方法专属性强、灵敏度和准确度高，各杂质在相应的浓度范围内线性关系良好，本方法重复性及耐用性均良好，可以很好地对控制本品的已知杂质及未知杂质，保证产品的安全性。
附图说明
图1为采用本发明获得的HPLC色谱图；
图2为采用USP方法获得的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步验证，但是本发明的保护范围并不限于实施例的范围
实施例1
1.仪器与试剂
仪器：岛津液相色谱仪，LC-20AT泵，M20A二极管阵列检测器，LC solution工作站
试剂：乙腈(色谱纯)；磷酸二氢钾、磷酸、三乙胺(分析纯)
2.方法建立
(1)波长选择：草酸艾司西酞普兰与其杂质，紫外光吸收具有自身的特性。选取专属性项下的吸收图谱，草酸艾司西酞普兰及其各杂质在237nm波长下均有较强的紫外吸收，因此选用237nm作为本品的检测波长。
(2)干扰试验
配制草酸艾司西酞普兰与各已知杂质的混合溶液，并分别进行杂质定位，以此判断空白溶剂及各杂质是否干扰检测。
试验方法：
混合溶液：取草酸艾司西酞普兰10mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密加入各杂质贮备液(杂质A，B，C，D，E，L，H的浓度约为0.1mg/ml，杂质M的浓度为0.05mg/ml，杂质K的浓度为0.2mg/ml)1ml，加稀释剂溶解后稀释至刻度，摇匀，作为混合溶液。
精密量取上述各溶液20μl，分别注入带有二极管阵列检测器的液相色谱仪，记录色谱图，见图1。
结果显示：从混合溶液色谱图中可以看出，各已知杂质均能有效检出且空白溶剂及各已知杂质不干扰本品有关物质检查；说明本方法用于本品有关物质检查专属性良好。
3.与USP方法比较：
USP中对草酸艾司西酞普兰有关物质的检测方法：
色谱条件：流动相A：3.4g/ml的磷酸二氢钾用磷酸或氢氧化钠调节至pH3.0
B：乙腈：流动相A(10:90)
C：乙腈：流动相A(65:35)
色谱柱：C18，250×4.6mm 5μm；
检测波长：237nm；
梯度方法：
时间(min) 流动相B(％) 流动相C(％) 流速(ml/min)
0 95 5 1
35 65 35 1
45 0 100 1
45.1 0 100 2
60 0 100 2
60.1 95 5 1
68 95 5 1
(1)空白溶液：流动相B
(2)混合溶液：精密称取草酸艾司西酞普兰原料10mg，置20ml量瓶中，精密量取草酸艾司西酞普兰各杂质贮备液(杂质A，B，C，D，E，L，H的浓度约为0.1mg/ml，杂质M的浓度为0.05mg/ml，杂质K的浓度为0.2mg/ml)各1ml，加稀释剂溶解后稀释至刻度，摇匀，即得。
精密量取上述溶液20μl，分别注入带有二极管阵列检测器的液相色谱仪，记录色谱图，见图2。
使用USP方法检测的结果中杂质C与杂质L无法分离，杂质B与杂质M无法分离，影响结果的分析。
利用本发明方法得到的色谱图，如图1。
结论：在此色谱条件下，杂质杂质C与杂质L分离，杂质B与杂质M分离，各杂质均与主成分峰完全分离，各个杂质峰之间也能达到基本分离。
4.强制破坏性试验
破坏性(酸、碱、双氧水、热、光破坏)试验下的分离：取草酸艾司西酞普兰适量约10mg，置于酸(1mol/ml HCl)、碱(1mol/ml NaOH)、双氧水(30％)、热(99℃)、光(4500LμX)的条件下破坏20小时。
试验表明本品各杂质在本色谱条件下均可以有效检出并按照保留时间进行了相应的归属，与主成分峰也均能达到良好分离，说明本方法用于本品有关物质检查专属性良好。
5.溶液稳定性试验
样品溶液：取草酸艾司西酞普兰10mg，精密称定，置20ml量瓶中；精密量取草酸艾司西酞普兰各杂质贮备液(杂质A，B，C，D，E，L，H的浓度约为0.1mg/ml，杂质M的浓度为0.05mg/ml，杂质K的浓度为0.2mg/ml)1ml至量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，作为样品溶液。
将上述溶液在室温下放置12h，分别于0h、2h、4h、8h、12h，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算有关物质及主峰面积的RSD，考察溶液稳定性。
杂质名称 K A H M B L C D 草酸艾司西酞普兰 E
RSD 0.19％ 0.39％ 0.73％ 0.16％ 1.40％ 0.16％ 0.25％ 0.30％ 0.08％ 0.50％
结论：本品供试品及杂质混合溶液在室温放置12h，有关物质峰面积未发生明显变化，RSD小于2％，说明本品及其杂质溶液于室温放置12h内稳定性良好。
6.定量限与检测限
供试品溶液：精密称取草酸艾司西酞普兰25mg，杂质A～E，H，L，J，M各5mg，分别置50ml量瓶中，逐步稀释，注入液相色谱仪，信噪比约等于10，记录色谱图，连续进样6针，计算主峰面积的RSD。信噪比约等于3时，记录色谱图，由此计算草酸艾司西酞普兰及各杂质的检测限。
结果表明本方法可以有效检测出本品中各杂质。
7.线性关系试验与校正因子
草酸艾司西酞普兰：精密称取草酸艾司西酞普兰25mg，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度摇匀，分别精密量取2ml置10ml，4ml置10ml；5ml置10ml，6ml置10ml量瓶中用稀释剂稀释至刻度。摇匀作为线性溶液②、③、④、⑤。0.5mg/ml为100％。
取定量限溶液作为线性溶液①。
精密量取草酸艾司西酞普兰各杂质贮备液(含杂质A，B，C，D，E，L，H的浓度约为0.1mg/ml，杂质M的浓度为0.05mg/ml,杂质K的浓度为0.2mg/ml)1ml，置50ml量瓶中，1ml置25ml，1ml置20ml；1ml置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀作为线性溶液②、③、④、⑤；取各个杂质定量限溶液作为线性溶液①。
分别精密量取各个杂质项下的线性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度C(μg/ml)为横坐标，峰面积A为纵坐标，按最小二乘法进行线性回归。
结论：草酸艾司西酞普兰在浓度0.013～10.02μg/ml范围内，杂质A在浓度0.012～9.36μg/ml范围内，杂质B在浓度0.026～10.30μg/ml范围内，杂质C在浓度0.017～9.02μg/ml范围内，杂质D在浓度0.021～10.50μg/ml范围内，杂质E在浓度0.025～10.07μg/ml范围内，杂质H在浓度0.026～10.32μg/ml范围内，杂质K在浓度0.05～22.70μg/ml范围内，杂质L浓度0.015～10.12μg/ml范围内，杂质M在浓度0.050～10.04μg/ml范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
8.准确度：
稀释剂：流动相B
供试品溶液：称取草酸艾司西酞普兰250mg，置500ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取草酸艾司西酞普兰各杂质贮备液(含杂质A，B，C，D，E，L，H的浓度约为0.1mg/ml，杂质K的浓度为0.2mg/ml)1ml，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
回收率样品溶液：分别精密量取各杂质对照溶液1ml、1ml、3ml，分别置于25ml、20ml、50ml量瓶中，加供试品溶液稀释至刻度，摇匀，每个浓度各3份，共9个样品溶液，分别作为回收率样品溶液①、②、③、④、⑤、⑥、⑦、⑧、⑨。
精密量取上述混合溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
有关物质的回收率
杂质名称 平均回收率(％) 回收率RSD(％)
杂质K 99.63 0.55
杂质A 95.90 1.61
杂质B 99.78 2.17
杂质C 99.46 1.81
杂质D 98.35 1.92
杂质E 98.85 1.78
杂质L 98.14 1.99
杂质H 97.21 1.80
结论：各杂质平均回收率均在90％-110％之间，RSD均小于10％，准确度良好。
9.耐用性试验
依次在不同比例的流动相，调整柱温，检测波长，pH值及更换不同型号色谱柱条件下，分别检查有关物质，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰间分离度均大于1.5，且各杂质峰的面积百分比无显著变化，表明本色谱条件耐用性良好，适合本品有关物质的检查。
按以下检测方法对草酸艾司西酞普兰样品的各杂质进行检测
实施例2
草酸艾司西酞普兰各杂质测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(3.4g/L磷酸二氢钾，加水溶解稀释至刻度，加入5ml三乙胺，用磷酸调解pH至3.5)为流动相A；流动相A-乙腈溶液＝8:2为流动相B；流动相A-乙腈溶液＝7:13为流动相C，按照下表进行梯度洗脱。
检测波长为237nm，柱温：30℃主峰与杂峰的分离度应符合要求
草酸艾司西酞普兰供试品溶液的制备：取草酸艾司西酞普兰样品适量(约含草酸艾司西酞普兰0.5mg/ml)
测定法：在本发明的色谱条件下，取供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表3。
表3

Claims (1)

1.一种草酸艾司西酞普兰的高效液相测定方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)色谱柱的准备：所用色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷，色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm；
(2)高效液相色谱仪的设置：检测器的检测波长为237nm，自动进样器的温度为6℃，柱温为42-48℃；
(3)色谱流动相水相的配制：称取磷酸二氢钾，加水溶解稀释至刻度，加入5ml三乙胺，用磷酸调pH至3.5，配置成3.4g/L磷酸二氢钾缓冲液，称为流动相A；
(4)流动相的准备：乙腈:流动相A＝2:8，为流动相B；乙腈：流动相A＝13:7，为流动相C；
(5)采用梯度洗脱，梯度洗脱程序为：0-35min，流动相B的体积百分比由95％变为65％，流动相C的体积百分比由5％变为35％，流速保持1ml/min；35-45min，流动相B的体积百分比由65％变为0％，流动相C的体积百分比由35％变为100％，流速保持1ml/min；45-45.1min，流动相B的体积百分比保持0％，流动相C的体积百分比保持100％，流速由1ml/min变为2ml/min；45.1-60min，流动相B的体积百分比保持0％，流动相C的体积百分比保持100％，流速保持2ml/min；60-60.1min，流动相B的体积百分比由0％变为95％，流动相C的体积百分比由100％变为5％，流速由2ml/min变为1ml/min；60.1-68min，流动相B的体积百分比保持95％，流动相C的体积百分比保持5％，流速保持1ml/min；
(6)样品溶液的配制：精密称取样品，用流动相B溶解并稀释至含艾司西酞普兰0.5mg/mL溶液，得样品溶液；其中，含杂质A，B，C，D，E，L，H，M的浓度约为0.005mg/ml，杂质K的浓度为0.01mg/ml；
(7)精密吸取样品溶液20μl，注入液相色谱仪测定，并记录色谱图，草酸艾司西酞普兰的保留时间为20.577min，各杂质K，A，H，M，B，L，C，D，E保留时间分别为：4.419min，6.698min，9.476min，10.774min，12.768min，17.403min，17.906min，19.801min，23.616min，相对保留时间分别为：0.21，0.33，0.46，0.52，0.62，0.85，0.87，0.96，1.15；
其中：
杂质A名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质B名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质C名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质D名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质E名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质H名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质I名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质J名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质K名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质L名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
杂质M名称为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-5-酰胺基-1,3-二氢异苯并呋喃，结构为：
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