CN114113402B - 一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法 - Google Patents

一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，方法中色谱条件包括以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以体积比为70：30～85：15的乙腈‑0.1％磷酸水为流动相，流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为265～275nm，进样量为5～100μl，采用以硼替佐米为衍生试剂的衍生化反应进行样品溶液制备。本申请以硼替佐米为衍生试剂，将蒎烷二醇制备为蒎烷二醇衍生物，通过对蒎烷二醇衍生物的测定，定量测定硼替佐米中蒎烷二醇含量，本方法的专属性强，精密度好，准确度高，可快速准确地测定蒎烷二醇的含量。

Description

一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的 方法
技术领域
本发明涉及医药检测技术领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法。
背景技术
硼替佐米(BTZM)是一种人工合成的丙氨酸基硼酸衍生物，被应用于治疗多发性骨髓瘤，有临床数据表明，硼替佐米对于宫颈瘤、淋巴瘤、干细胞瘤等具有明显疗效，因此该药物逐渐成为重要的抗肿瘤药物，成为国内仿制药研究的热点。
Figure BDA0003391502850000011
近年来，对药物中的异构体要求越来越严格，不只是限度的要求，而是要求准确测定其含量。硼替佐米的合成路线的最后一步一般是脱去蒎烷二醇保护基，因此检测硼替佐米中残留蒎烷二醇成为硼替佐米质量控制的重要内容。具体地，蒎烷二醇存在两种构型(R型和S型)，此类化合物沸点高(S型沸点239.9℃)，顶空检测导致灵敏度较低；直接进样，供试品中的硼酸破坏色谱柱，不能重现方法；用三氟醋酸衍生，衍生物为3种不同化合物，且衍生比例不稳定；用GC难以达到检测要求。此类化合物无紫外吸收，无法使用UV检测器，蒸发光检测器和示差折光检测器对此类化合物相应较低，灵敏度不能达到检测要求，普通HPLC无法检测，文献中尚未发现硼替佐米中蒎烷二醇的检测方法，即目前对于硼替佐米中蒎烷二醇的分析检测还是空白，因而如何快速准确地分离测定硼替佐米中蒎烷二醇的含量，成为目前亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，本发明提供一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，该方法可以快速准确地分离测定硼替佐米中蒎烷二醇的含量，弥补了现在没有硼替佐米中蒎烷二醇分析方法检测的空白。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：
一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，所述方法中色谱条件包括以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以体积比为70：30～85：15的乙腈-0.1％磷酸水为流动相，流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为265～275nm，进样量为5～100μl，采用以硼替佐米为衍生试剂的衍生化反应进行样品溶液制备，具体所述衍生化反应如下所示：
Figure BDA0003391502850000021
样品溶液的制备包括：
蒎烷二醇衍生物储备溶液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
蒎烷二醇衍生物对照品溶液：精密量取蒎烷二醇衍生物储备溶液1ml，置于100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀即得；
供试品溶液1：精密称定硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，用10ml乙腈溶解，用乙腈稀释至刻度，即得；
供试品溶液2：精密称定硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，用10ml乙腈溶解，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，即得；
采用外标法计算硼替佐米中蒎烷二醇含量：供试品蒎烷二醇含量％＝(供试品溶液2蒎烷二醇衍生物含量-供试品溶液1蒎烷二醇衍生物含量)÷3.05，其中3.05为蒎烷二醇衍生物与蒎烷二醇分子量之比。
优选的，所述色谱柱的柱温为25～40℃，柱填料粒径为3.5～5μm，柱长为150～250mm。
优选的，所述乙腈-0.1％磷酸水的体积比为80：20。
优选的，所述流速为1.0ml/min。
优选的，所述检测波长为270nm。
优选的，所述进样量为10μl。
与现有技术相比，本发明提供的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法具有以下优点：
1、本发明以硼替佐米为衍生试剂，将蒎烷二醇制备为蒎烷二醇衍生物，通过对蒎烷二醇衍生物的测定，定量测定硼替佐米中蒎烷二醇含量，本方法的专属性强，精密度好，准确度高，可快速准确地测定蒎烷二醇的含量；
2、本发明采用的高效液相色谱分析法，实现了蒎烷二醇衍生物与硼替佐米的快速分离，有效的检测了硼替佐米中蒎烷二醇的含量；具体地，供试品溶液1中用来测出硼替佐米原料药中本来含有的蒎烷二醇衍生物含量，供试品溶液2是衍生化反应后生成的蒎烷二醇衍生物(硼替佐米与杂质蒎烷二醇反应产生的)加上原料药中本来含有的蒎烷二醇衍生物量之和，用溶液2减溶液1，即得衍生化反应产生的蒎烷二醇衍生物的量，再除以蒎烷二醇衍生物与蒎烷二醇分子量的比值，得到蒎烷二醇在硼替佐米原料药中的含量；
3、在本发明的测定分析方法中，硼替佐米的保留时间约为2.358min，蒎烷二醇衍生物的保留时间约为7.056min，分离度大于2.0，分析所需时间短，峰形对称性好；
4、本发明方法的回收率高，平均回收率为99.7％，且灵敏度高；
5、本发明采用供试品为衍生试剂，适用于常规检查，且溶液稳定性达到48h，检测限可达到0.04μg/ml。
附图说明
图1是本发明提供的100％供试品溶液的液相色谱图。
图2是本发明提供的蒎烷二醇衍生物的标准曲线图。
图3是本发明提供的蒎烷二醇衍生物对照品溶液液相色谱图。
图4是本发明提供的硼替佐米样品检测谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
主要仪器及色谱条件：
安捷伦1200系列高效液相色谱仪，配VWD紫外检测器，自动进样器，Waters色谱工作站。
试剂与药品：
乙腈(分析纯)、磷酸(HPLC级)、蒎烷二醇、蒎烷二醇衍生物、硼替佐米。
实施例1色谱条件的选择
1.1波长的选择
蒎烷二醇衍生物溶液：称取蒎烷二醇衍生物约10mg，置于10ml量瓶中，加乙腈作为稀释剂溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得。
取蒎烷二醇衍生物溶液作为供试品，以乙腈为空白校正液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版)于190～400nm进行扫描。结果显示，供试品溶液在270nm处有平台吸收峰，因此将265～275nm确定为检测波长。
1.2方法的耐用性试验
本试验通过调整流动相比例、流速、柱温等，来筛选本试验的色谱方法，具体方案如下表1。
表1方法的筛选方案
Figure BDA0003391502850000051
溶液的配制：
蒎烷二醇储备溶液的配制：精密称取蒎烷二醇20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀后，精密量取1ml，置于50ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
100％浓度水平供试品溶液的配制：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，精密量取蒎烷二醇储备溶液1ml，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
取100％浓度水平供试品溶液作为供试品，精密量取10μl供试品溶液，注入液相色谱仪中，记录色谱图，考察蒎烷二醇衍生物与相邻峰分离度的变化，结果如下表2。方案1所得的色谱图如图1。
表2方法的筛选试验结果
方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7
分离度 2.8 2.9 2.6 1.8 2.9 2.4 2.4
对称因子 1.1 1.1 1.1 1.5 1.3 1.3 1.3
结果表明，方案1至方案7的色谱条件下，蒎烷二醇衍生物与相邻峰的分离度均大于1.5；蒎烷二醇衍生物的峰形好，对称因子都在1.1～1.5之间，可以用于测定蒎烷二醇的含量。其中，方案1至方案3得到的蒎烷二醇衍生物峰形更好，对称因子均是1.1；在方案4的色谱条件下，蒎烷二醇衍生物与相邻峰的分离度也大于1.5，但是蒎烷二醇衍生物的对称因子只有1.5。
实施例2溶液的稳定性
色谱条件：同实施例1方案1。
蒎烷二醇衍生物溶液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
蒎烷二醇衍生物对照品溶液：精密量取蒎烷二醇衍生物溶液1ml，置于100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液：按实施例1中100％浓度水平供试品溶液的相同方法配制；
对照品溶液：
分别在0小时、4小时、12小时、24小时、48小时精密量取供试品溶液、对照溶液各10μl进行试验，记录不同时间点的色谱图，结果如下表3。
表3溶液稳定性结果
Figure BDA0003391502850000061
结果显示，供试品溶液、对照溶液均在48h内稳定。
实施例3标准曲线的制作
色谱条件：同实施例1方案1。
溶液的配制：
线性储备液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
标准曲线溶液：用乙腈对线性储备液进行稀释，制备得到不同浓度的蒎烷二醇衍生物溶液，如下表4。
表4标准曲线溶液的配制
量取线性储备液体积(ml) 量瓶(ml) 蒎烷二醇衍生物浓度(μg/ml)
1(蒎烷二醇对照品溶液) 10 0.3
1 200 1.5
1 100 3
1 50 6
1 25 12
结果显示，蒎烷二醇衍生物在0.2976μg/ml～11.8638μg/ml范围内，线性方程为y＝181307x-13689，线性相关系数(r)为0.9987，峰面积与浓度线性关系良好，标准曲线如图2所示。
当信噪比为10：1时，测得蒎烷二醇衍生物的定量限为0.1μg/ml。
当信噪比为3：1时，测得蒎烷二醇衍生物的定量限为0.04μg/ml。
结果表明，在方案1的色谱条件下，线性良好，定量限完全能满足准确测定蒎烷二醇含量的要求。
实施例4回收率试验
色谱条件：同实施例1方案1。
溶液配制：
蒎烷二醇储备溶液的配制：精密称取蒎烷二醇20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀后，精密量取1ml，置于50ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
蒎烷二醇衍生物溶液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
蒎烷二醇衍生物对照品溶液：精密量取蒎烷二醇衍生物溶液1ml，至于100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
空白供试品溶液1：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
空白供试品溶液2：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
定量限浓度水平供试品溶液：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，精密量取蒎烷二醇储备溶液0.2ml，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
100％浓度水平供试品溶液：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，精密量取蒎烷二醇储备溶液1ml，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
200％浓度水平供试品溶液：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，精密量取蒎烷二醇储备溶液2ml，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
分别精密量取上述200％浓度水平、100％浓度水平和定量限浓度水平供试品溶液共9份，各10μl，注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算回收率，回收率在98.4％～101.6％之间，100％浓度水平对照溶液色谱图如图1所示，结果如下表5。
表5加样回收率测定结果
Figure BDA0003391502850000081
结果显示，平均回收率为99.7％，RSD为1.3％，表明该方法回收率好，准确度高。
实施例5重复性试验
色谱条件：同实施例1方案1。
溶液配制：
空白供试品溶液：同实施例4中空白供试品溶液的相同方法配制；
供试品溶液：同实施例4中100％浓度水平供试品溶液的相同方法配制；
对照品溶液：同实施例2中对照品溶液的相同方法配制。
取供试品溶液及对照溶液按照本发明的色谱条件进样，记录色谱图，按外标法计算蒎烷二醇的含量，结果如下表6。
表6加样重复性检测结果
测定次数 1 2 3 4 5 6 RSD(％)
含量(mg/ml) 0.995 0.991 0.989 0.992 0.999 0.985 0.5
结果表示，重复性试验RSD为0.5％，小于2.0％，该方法的重复性好。
实施例6样品的测定
色谱条件：同实施例1方案1。
溶液的配制：
蒎烷二醇衍生物储备溶液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
蒎烷二醇衍生物对照品溶液：精密量取蒎烷二醇衍生物储备溶液1ml，置于100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液1：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液2：精密称取硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，加入乙腈溶解，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得；
取供试品溶液及对照品溶液按照色谱条件进样，记录色谱图如图3和4所示。按外标法计算蒎烷二醇的含量，结果如下表7。
表7样品中蒎烷二醇含量的测定结果
Figure BDA0003391502850000091
Figure BDA0003391502850000101
结果表明，本方法的专属性强、灵敏度高、精密度好，蒎烷二醇衍生物峰形对称性好，能准确快速地测定蒎烷二醇的含量。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述方法中色谱条件包括以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以体积比为70：30～85：15的乙腈-0.1％磷酸水为流动相，流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为265～275nm，进样量为5～100μl，采用以硼替佐米为衍生试剂的衍生化反应进行样品溶液制备，样品溶液的制备包括：
蒎烷二醇衍生物储备溶液：精密称取蒎烷二醇衍生物15mg，置于50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
蒎烷二醇衍生物对照品溶液：精密量取蒎烷二醇衍生物储备溶液1ml，置于100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀即得；
供试品溶液1：精密称定硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，用10ml乙腈溶解，用乙腈稀释至刻度，即得；
供试品溶液2：精密称定硼替佐米20mg，置于20ml量瓶中，用10ml乙腈溶解，在60℃水浴放置10min，取出放置室温，用乙腈稀释至刻度，即得；
采用外标法计算硼替佐米中蒎烷二醇含量：供试品蒎烷二醇含量％＝(供试品溶液2蒎烷二醇衍生物含量-供试品溶液1蒎烷二醇衍生物含量)÷3.05，其中3.05为蒎烷二醇衍生物与蒎烷二醇分子量之比。
2.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为25～40℃，柱填料粒径为3.5～5μm，柱长为150～250mm。
3.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述乙腈-0.1％磷酸水的体积比为80：20。
4.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述流速为1.0ml/min。
5.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述检测波长为270nm。
6.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法，其特征在于，所述进样量为10μl。
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HPLC法测定硼替佐米起始合成原料3中的对映异构体杂质;王觉晓;李炎;龙丽娟;王叔桥;;中国药师(11);全文 *

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