CN111912914B - 一种依匹哌唑有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依匹哌唑有关物质的检测方法,该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以乙腈溶液为流动相A,以氯化铵溶液为流动相B,采用梯度洗脱测定依匹哌唑及其有关物质。该方法可以将依匹哌唑与相邻的杂质、以及各个杂质进行有效分离,且分离度高,能准确检测依匹哌唑及其有关物质,有效地解决了依匹哌唑及其有关物质分离和检测困难的问题,从而保证了依匹哌唑的质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种依匹哌唑有关物质的检测方法,属于药物分析化学领域。
背景技术
依匹哌唑(Brexpiprazole)是多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物,用于重度抑郁症和精神分裂症治疗。依匹哌唑的化学名称为7-(4-(4苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基-1H-喹啉-2-酮,分子式:C25H27N3O2S,分子量:433.57,其化学结构式为:
在合成化合物的过程中,重要的中间体和杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量,这些已知中间体和杂质以及产生的降解产物即为有关物质。有关物质的研究是药品质量研究中关键性的项目之一,影响药物的稳定性和安全性,因此有必要在药物生产和贮存过程中严格控制药物有关物质的含量。
色谱法主要是根据药物和杂质分配或吸附性质的差异进行分离,其专属性好,灵敏度高,在有关物质的检查中应用最为广泛。例如,常见的有薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)等。其中,HPLC法因分离效率高、分析速度快、灵敏高和所需样品量少等特点应用最为广泛。
尽管HPLC常用于依匹哌唑的定量检测,但依匹哌唑有关物质的检测方法目前仅有少量文献报道。CN105399736A以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,流动相A为辛烷磺酸钠溶液,流动相B为乙腈,检测波长为290nm,流速为1.0ml/min进行线性梯度洗脱,能够检测出喹啉二聚体,然而发明人重复该申请中的方法,对依匹哌唑及其6个有关物质检测,仅能检测出5个杂质,且有关物质峰与药物峰有重叠,该方法不能有效分离依匹哌唑及其有关物质。CN107525877A公开了一种以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以磷酸盐缓冲液为流动相A,甲醇与乙腈的混合溶剂为流动相B,检测波长为225nm,流速为1.0ml/min,采用梯度洗脱方法检测依匹哌唑及其6个有关物质,然而发明人重复该申请条件对依匹哌唑及其6个有关物质检测,有关物质的分离度不能满足方法学要求。
因此,为了准确地控制依匹哌唑原料药及制剂产品的质量,有必要开发一种能准确、有效地分离检测出依匹哌唑及其有关物质的方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种依匹哌唑有关物质的检测方法,包括以下技术方案:
一种依匹哌唑有关物质的检测方法,采用高效液相色谱法,其色谱条件为:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填料;
流动相:以乙腈溶液为流动相A;以氯化铵溶液为流动相B;
梯度洗脱程序为:
上述检测方法中,流动相B中氯化铵溶液的浓度为0.01-0.05mol/L,优选0.04mol/L。
上述检测方法中,流动相A的乙腈溶液中含有体积浓度为0-0.1%的甲酸。
上述检测方法中,流动相B的氯化铵溶液中含有体积浓度为0-0.1%的甲酸。
上述检测方法中,检测波长为254nm,柱温为35℃,流速为1.0mL/min。
上述检测方法中,包含以下步骤:
(1)取依匹哌唑样品适量,加入体积比为56:33:11:1的0.02mol/LNa2SO4-乙腈-甲醇-冰醋酸稀释剂溶解,制成依匹哌唑溶液;
(2)取上述依匹哌唑溶液进行有关物质的测定,色谱条件为:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填料;
流动相:以乙腈溶液为流动相A,以0.04mol/L氯化铵溶液为流动相B,其中,所述流动相A和流动相B中的含有体积浓度为0.1%的甲酸;
梯度洗脱程序为:
检测波长:254nm;
柱温:35℃
流速:1.0mL/min。
本发明的优点在于:该方法可以将依匹哌唑与相邻的杂质、以及各个杂质达到有效分离,能准确测定杂质,且分离度高,有效地解决了依匹哌唑及其有关物质分离和检测困难的问题,从而保证了依匹哌唑原料药及其制剂的质量可控。相比于现有的方法,本发明的检测方法分离度高,能更全面测定样品各个杂质。
附图说明
图1为对比例1中依匹哌唑原料药加速试验样品检测的HPLC图。
图2为对比例2中依匹哌唑原料药加速试验样品检测的HPLC图。
图3为对比例4中依匹哌唑原料药加速试验样品在流动相1下的HPLC图。
图4为对比例4中依匹哌唑原料药加速试验样品在流动相2下的HPLC图(A为检测空白溶剂的色谱图;B为检测依匹哌唑原料药样品的色谱图)。
图5为对比例4中依匹哌唑原料药加速试验样品在流动相3下的HPLC图(A为检测空白溶剂的色谱图;B为检测依匹哌唑原料药样品的色谱图)。
图6为对比例5中依匹哌唑原料药加速试验样品在洗脱方式1下的HPLC图。
图7为对比例5中依匹哌唑原料药加速试验样品在洗脱方式2下的HPLC图。
图8为对比例5中依匹哌唑原料药加速试验样品在洗脱方式3下的HPLC图。
图9为实施例1中依匹哌唑及其杂质对照品混合物的HPLC图(A为检测空白溶剂的色谱图;B为检测依匹哌唑和杂质对照品的混合液的色谱图)。
图10为实施例4中依匹哌唑原料药加速试验样品检测的HPLC图。
图1-图10中,1号峰为杂质BPZ-23的色谱峰,2号峰为杂质BPZ-29的色谱峰,3号峰为药物BPZ的色谱峰,4号峰为杂质BPZ-16的色谱峰,5号峰为杂质BPZ-9的色谱峰,6号峰为杂质BPZ-20的色谱峰,7号峰为杂质BPZ-8的色谱峰。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明,并不能用于限制本发明的保护范围。
以下具体实施方式中,所使用的药品、试剂及仪器如下:
仪器设备:高效液相色谱仪(LC-2010CHT,日本岛津公司);InertsilODS-3C18色谱柱(4.6×150mm,3μm)(GLScience公司);XBridgeC18色谱柱(4.6×250mm,5μm)(沃特世科技上海有限公司);二极管阵列检测器(SPD-M20A,日本岛津公司);电子天平(BP211D,赛多利斯公司)、pH计(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)
试剂:乙腈(色谱纯,霍尼韦尔公司);甲醇(色谱纯,霍尼韦尔公司);甲酸(分析纯,成都科龙化工有限公司);氯化铵(分析纯,成都科龙化工有限公司);磷酸氢二钠(分析纯,成都科龙化工有限公司);磷酸二氢钾(分析纯,成都科龙化工有限公司);N,N-二甲基甲酰胺(分析纯,成都科龙化工有限公司);甲醇(分析纯,成都科龙化工有限公司);乙酸乙酯(分析纯,成都科龙化工有限公司)
对照品信息:
依匹哌唑杂质BPZ-8(批号:PCL-#-BC080,来源:成都迈斯克医药科技有限公司);
依匹哌唑杂质BPZ-9(批号:PCL-#-BC090,来源:成都迈斯克医药科技有限公司);
依匹哌唑杂质BPZ-16(批号:PCL-#-BC0160,来源:成都迈斯克医药科技有限公司);
依匹哌唑BPZ参考专利CN101155804B实施例1中的方法合成;依匹哌唑杂质BPZ-20参考专利CN101155804B中参考例1的方法合成;依匹哌唑杂质BPZ-23参考现有技术“周伟军.7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的新合成方法研究[J].广州化工,2012,40(10):89-89.”中1.3.2部分的方法合成。
依匹哌唑杂质BPZ-29(批号:170818,自制),制备方法为:取依匹哌唑10g,加入N,N-二甲基甲酰胺100ml,水50ml,在130℃加热回流6h,降至室温,加入50ml水,析出固体,将固体滤去,保留母液,减压蒸馏去掉N,N-二甲基甲酰胺与水,剩余油状物用制备板制备,甲醇-乙酸乙酯=1:2作展开剂,得到BPZ-29。
样品信息:
依匹哌唑原料药样品:参考专利CN101155804B中实施例1的方法合成得到依匹哌唑原料药,参考2015年版中国药典《药物稳定性试验指导原则》在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%下进行依匹哌唑原料药加速试验,时间为3个月,得到经加速试验后的依匹哌唑原料药作为本发明的样品。
对比例1
1.仪器与条件
色谱条件:色谱柱:XBridgeC18(4.6×250mm,5μm)
流动相A:5mmol/l辛烷磺酸钠溶液(pH3.0),流动相B:乙腈
波长:290nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:30℃;
进样量:20ul;
洗脱梯度见下表:
2.操作步骤:精密称定经加速试验后的依匹哌唑原料药约10mg,置25ml量甁中,加稀释剂适量振摇使溶解,用稀释剂稀释至刻度得到供试品溶液。精密量取供试品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,用稀释剂[0.02mol/LNa2SO4-乙腈-甲醇-冰醋酸(56:33:11:1)]稀释至刻度,作为样品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。
3.检测结果:见图1。由图中可见,采用该方法仅检测出5个杂质,还有1个杂质未检出;3-5号峰之间有重叠,并未完全分离;1号峰和2号峰分离度仅为1.45,因此该方法不能满足依匹哌唑及其有关物质的分离检测。
对比例2
1.仪器与条件
色谱条件:
色谱柱:XBridgeC18(4.6×250mm,5μm)
流动相A:0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(pH3.0),流动相B:乙腈:甲醇(80:20)
波长:225nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:25℃;
进样量:20ul;
洗脱梯度见下表:
4.操作步骤同对比例1
5.检测结果:见图2。4号峰(杂质BPZ-16)和5号峰(杂质BPZ-9)的部分重叠,不能完全分离,不能满足方法学要求,因此该方法不能有效分离本品依匹哌唑及其有关物质。
对比例3
1.仪器与条件
色谱条件:InertsilODS-3C18柱(4.6×150mm,3μm)
波长:254nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:35℃;
进样量:20ul;
洗脱梯度见下表:
2.操作方法同对比例1
3.流动相及检测结果如下表:
对比例4
1.仪器与条件
色谱柱:InertsilODS-3C18柱(4.6×150mm,3μm)
流动相:流动相A:0.1%甲酸-乙腈溶液,流动相B:0.1%甲酸-0.04mol/L氯化铵溶液;
波长:254nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:35℃;
进样量:20ul;
2.操作方法同对比例1
3.分别采用以下3种洗脱方式进行检测:
3.1洗脱方式1
采用等度洗脱,流动相A:流动相B=25:75(v/v)
检测结果:见图6,仅能检出3号峰(主峰)和2个杂质峰,其余杂质峰未检出,该方法不能有效检测本发明中的依匹哌唑及其有关物质。
3.2洗脱方式2
采用等度洗脱,流动相A:流动相B=35:65(v/v)
检测结果:见图7,有一个杂质峰未能与主峰分离,且杂质BPZ-8未能检出,因此该方法不能有效检测本发明中的依匹哌唑及其有关物质。
3.3洗脱方式3
采用梯度洗脱,梯度表如下:
检测结果:见图8,该方法可检出主峰和6个杂质,但4号峰(杂质BPZ-16)不能与3号峰分离,因此该方法也不能有效检测本发明中的依匹哌唑及其有关物质。
实施例1系统适用性实验
1.仪器与条件
色谱柱:InertsilODS-3C18柱(4.6×150mm,3μm)
流动相:流动相A:0.1%甲酸-乙腈溶液,流动相B:0.1%甲酸-0.04mol/L氯化铵溶液
流速:1.0ml/min
柱温:35℃
检测波长:254nm
照下表进行梯度洗脱:
2.操作步骤
精密称取依匹哌唑对照品与杂质BPZ-8、BPZ-9、BPZ-16、BPZ-23、BPZ-20、BPZ-29对照品各适量,用稀释剂[0.02mol/LNa2SO4-乙腈-甲醇-冰醋酸(56:33:11:1)]溶解并定量稀释制成每1ml约含依匹哌唑0.4mg、BPZ杂质各0.8μg的混合溶液作为系统适用性溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。
3.检测结果
检测结果见表1和图9,溶剂峰无干扰,最小理论塔板数N为19063,主峰和相邻杂质、各杂质间均能够较好分离,最小分离度为4.55,满足系统适用性试验要求。
表1 HPLC谱图中各物质的数据
实施例2依匹哌唑原料药加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%)样品检测
1.仪器与条件
色谱柱:InertsilODS-3C18柱(4.6×150mm,3μm)
流动相:流动相A:乙腈溶液,流动相B:0.04mol/L氯化铵溶液
波长:254nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:35℃;
进样量:20ul;
洗脱梯度见下表:
2.操作方法:精密称定经加速试验后的依匹哌唑原料药约10mg,置25ml量甁中,加稀释剂适量振摇使溶解,用稀释剂稀释至刻度得到供试品溶液。精密量取供试品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,用稀释剂[0.02mol/LNa2SO4-乙腈-甲醇-冰醋酸(56:33:11:1)]稀释至刻度,作为样品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。
3.检测结果
检测结果见图10,3号峰(主峰)和相邻杂质,以及各杂质间均能够较好分离,最小分离度为5.44,能满足依匹哌唑及其有关物质的检测。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于流动相B中氯化铵溶液的浓度为0.01-0.05mol/L。
3.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于流动相B中氯化铵溶液的浓度为0.04mol/L。
4.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于流动相A的乙腈溶液中含有体积浓度为0-0.1%的甲酸。
5.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于流动相B的氯化铵溶液中含有体积浓度为0-0.1%的甲酸。
6.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于检测波长为254nm。
7.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于柱温为35℃。
8.根据权利要求1所述的依匹哌唑有关物质检测方法,其特征在于流速为1.0mL/min。
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