CN107655983B - 盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 - Google Patents

盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法。该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行洗脱，该方法能够实现三乙炔苯胺与潜在基因毒性杂质同时有效分离，该方法还可利用高效液相色谱法进行分离测定，不仅实现有效分离，还能够准确测定三乙炔苯胺与相关的潜在基因毒性杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对三乙炔苯胺及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。

Description

盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂 质的分离与测定方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。盐酸厄洛替尼的中文名为：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，英文名为：Erlotinib hydrochloride，其结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0001058625990000011
三乙炔苯胺是合成盐酸厄洛替尼的一个关键起始原料，化学名称：三乙炔苯胺，英文名称：3-Ethynylbenzenamine，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001058625990000012
基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。可能产生基因毒性杂质的环节：新药合成、原料纯化、储存运输(与包装物接触)等，故在新药合成阶段应该指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、副产品等。具有毒性作用的基团一般 具有亲电试剂的性质，这些基团在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤，表现为毒性、致突变或致癌等作用。具体基团举例如下：
a、惶酰烷酯； b、芳香硝基； c、芳香偶氮；
d、芳香氮氧-化物； e、芳香伯胺或者仲胺； f、烷基肼；
g、酯醛基； h、N-甲醇基； i、卤代烯烃；
j、氮芥基； k、氯胺； l、β-内酯；
m、乙烯亚胺； n、卤代烷； o、乌拉坦；
p、N-亚硝基胺； q、芳胺或酚； r、环氧基。
在三乙炔苯胺的合成中，其合成使用的原料及其副产物M2a、M2b、M2d、M2e、M2f、M2g、M2c(三苯基氧膦)都具有以上警示结构，这些都使最终获得的盐酸厄洛替尼中含有潜在基因毒性杂质，M2a、M2b、M2d、M2e、M2f、M2g、M2c(三苯基氧膦)结构式如下所示：
Figure BDA0001058625990000021
为了控制三乙炔苯胺的质量，需要对三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质进行分离测定。但是，目前还没有同时分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的HPLC方法。因此开发一种分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法对于实现对三乙炔苯胺及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种同时分离三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，该方法能够实现三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的有效分离。本发明还提供了利用高效液相色谱法分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，该方法不仅实现有效分离，还能够准确测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对三乙炔苯胺以及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
分离盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行洗脱，所述三乙炔苯胺的结构式如式Ⅰ所示；
Figure BDA0001058625990000031
进一步，所述的方法，所述潜在基因毒性杂质为M2a、M2b、M2c、M2d、M2e、M2f、M2g所示化合物中的一种或多种；
Figure BDA0001058625990000032
Figure BDA0001058625990000041
优选的，本发明分离盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，对三乙炔苯胺与以上7种潜在基因毒性杂质同时进行分离。
进一步，所述的方法，所述二乙胺水溶液浓度为0.1％-0.3％。
优选的，所述二乙胺水溶液浓度为0.2％。
进一步，所述的方法，所述二乙胺水溶液的pH值为2.5-3.5。
优选的，所述二乙胺水溶液的pH值为3.0。
优选的，所述二乙胺水溶液的pH值选用磷酸溶液进行调节。
优选的，所述流动相采用线性梯度洗脱分离，线性梯度洗脱条件为：
0min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
20min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为35-45：55-65；
40min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
45min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
47min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
55min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85。
更优选的，线性梯度洗脱条件为：
0min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80；
20min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为40：60；
40min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为80：20；
45min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为80：20；
47min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80；
55min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80。
本发明还提供了利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，该方法不仅实现有效分离，还能够准确测定三乙炔苯胺与潜在基因毒性杂质的含量，专属性强，灵敏度高。
利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述高效液相色谱法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行洗脱分离，分离后采用紫外检测器对三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质进行检测。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述潜在基因毒性杂质为M2a、M2b、M2c、M2d、M2e、M2f、M2g所示化合物中的一种或多种。
优选的，对三乙炔苯胺与以上7种潜在基因毒性杂质同时进行分离。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述流动相的二乙胺水溶液浓度为0.1％-0.3％。
优选的，所述二乙胺水溶液浓度为0.2％。
进一步，所述二乙胺水溶液的pH值为2.5-3.5。
优选的，所述二乙胺水溶液的pH值为3.0。
优选的，所述二乙胺水溶液的pH值选用磷酸溶液进行调节。
优选的，所述流动相采用线性梯度洗脱分离，线性梯度洗脱条件为：
0min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
20min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为35-45：55-65；
40min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
45min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
47min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
55min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85。
更优选的，线性梯度洗脱条件为：
0min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80；
20min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为40：60；
40min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为80：20；
45min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为80：20；
47min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80；
55min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为20：80。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述流动相的流速为0.5-1.5ml/min，优选流动相的流速为1.0ml/min。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述色谱柱柱温为30±5℃，进样量为20μl，优选色谱柱的规格为4.6×250mm，5μm。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，紫外检测波长为210nm±5nm和/或230nm±5nm。
优选的，针对所述三乙炔苯胺和M2a、M2e、M2g进行分离时，以210nm±5nm为检测波长；针对所述三乙炔苯胺和M2b、M2d、M2f、M2c(三苯基氧膦)进行分离时，以230nm±5nm为检测波长。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述的方法具体为：
取潜在基因毒性杂质对照品加稀释剂溶解制备成已知浓度的对照品溶液，取供试品加稀释剂溶解制备成供试品溶液，分别取对照品溶液及供试品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中对应出峰时间的杂质的峰面积，计算供试品中所含三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质的含量；所述稀释剂为乙腈水溶液，其中乙腈与水的体积比为0.8-1.2：1。
优选的，乙腈与水的体积比为1：1。
更进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，所述方法还包括如下步骤：分别取三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质对照品，分别用稀释剂溶解制成三乙炔苯胺定位溶液及各潜在基因毒性杂质的定位溶液，进行高效液相色谱分析，确定三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质的保留时间。
在本发明的一个具体实施例中，高效液相色谱法分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法具体步骤为：
(1)杂质对照品溶液：精密称取各杂质对照品适量，加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约各含杂质对照品0.022μg的混合溶液。
(2)供试品溶液：取供试品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(3)测定方法：设置流动相流速为1.0ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质的峰面积；所述稀释剂采用乙腈水溶液，其中乙腈与水的体积比为1：1。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的分离盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行洗脱，实现了三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的有效分离。
(2)本发明利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，检测过程中，溶剂峰不干扰三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的测定，该方法不仅实现三乙炔苯胺与7个潜在基因毒性杂质的有效分离，还能够准确测定三乙炔苯胺与潜在基因毒性杂质的含量，专属性强，灵敏度高(各杂质检测限均小于0.0022％)，成功解决了三乙炔苯胺及其7个潜在基因毒性杂质的有效分离问题，进而实现了杂质有效控制，从根本上保证了产品质量，对于实现对三乙炔苯胺及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
附图说明
图1为实施例1稀释剂的HPLC图，色谱峰为稀释剂的230nm色谱峰。
图2为实施例1稀释剂的HPLC图，色谱峰为稀释剂的210nm色谱峰。
图3为实施例1杂质M2g对照品HPLC图，图3中的色谱峰为杂质M2g对照品的色谱峰，保留时间在7.0min左右。
图4为实施例1杂质M2b对照品HPLC图，图4中的色谱峰为杂质M2b对照品的色谱峰，保留时间在8.4min左右。
图5为实施例1杂质M2d对照品HPLC图，图5中的色谱峰为杂质M2d对照品的色谱峰，保留时间在9.5min左右。
图6为实施例1供试品HPLC图，图6中的色谱峰为供试品的色谱峰，保留时间在13.3min左右。
图7为实施例1杂质M2a对照品HPLC图，图7中的色谱峰为杂质M2a对照品的色谱峰，保留时间在21.2min左右。
图8为实施例1杂质M2f对照品HPLC图，图8中的色谱峰为杂质M2f对照品的色谱峰，保留时间在26.7min左右。
图9为实施例1杂质M2c(三苯基氧膦)对照品HPLC图，图9中的色谱峰为杂质三苯基氧膦对照品的色谱峰，保留时间在27.6min左右。
图10为实施例1杂质M2e对照品HPLC图，图10中的色谱峰为杂质M2e对照品的色谱峰，保留时间在32.8min左右。
图11为实施例1混合溶液HPLC图，图11中的色谱峰为M2g、M2b、M2d、三乙炔苯胺、M2a、M2f、M2c(三苯基氧膦)、M2e的色谱峰，保留时间依次为：7.5min、9.0min、10.1min、14.1min、22.2min、27.4min、27.4min、28.2min、33.4min。
图12为实施例1杂质对照品HPLC图，图12中的色谱峰为对照品M2b、M2d、M2f、M2c(三苯基氧膦)的色谱峰(230nm)。
图13为实施例1杂质对照品HPLC图，图13中的色谱峰为对照品M2a、M2e、M2g的色谱峰(210nm)。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，还包括各具体实施方式间的任意组合，仍属于本发明的保护范围。
实施例中所涉及的样品、对照品来源如下表所示：
Figure BDA0001058625990000091
实施例1
1、仪器与条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent Eclipse XDB C18(4.6×250mm，5μm)；
流动相：按表1所示进行线性梯度洗脱；
A：0.2％二乙铵水溶液(H3PO4调PH为3.0)；
B：乙腈；
表1梯度洗脱表
Figure BDA0001058625990000092
紫外检测器检测波长：
检测波长：210nm(M2a、M2e、M2g)；
检测波长：230nm(M2b、M2d、M2f、三苯基氧膦)；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：20μl；
稀释剂：乙腈水溶液(体积比1：1)。
2、实验步骤
(1)各杂质定位溶液：精密称取各杂质对照品适量，置不同的量瓶中，分别加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约各含杂质对照品100μg的溶液。
(2)杂质对照品溶液：精密移取各杂质定位溶液适量，置同一量瓶中，加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约各含杂质对照品0.022μg的混合溶液。
(3)供试品溶液：取供试品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)混合溶液：称取供试品约50mg，分别移取各杂质定位溶液适量，置同一50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(5)测定方法：分别取稀释剂、各杂质定位溶液，供试品溶液、杂质对照品溶液和混合溶液各20μl进样，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中各杂质的峰面积。
3、检测结果
色谱图见图1-13，由图1-13可以看出，空白稀释剂不干扰样品测定；主峰与邻近杂质峰间分离度符合要求；各已知杂质峰间的分离度符合要求，供试品中检出杂质均小于杂质对照品中相应杂质的峰面积。本发明的方法能够控制合成工艺中(原料、副产物等)或贮藏过程中(降解产物)可能引入成品中的杂质，对于实现对三乙炔苯胺及其终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (3)

1.利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行梯度洗脱，所述二乙胺水溶液浓度为0.1％-0.3％,pH值为2.5-3.5；分离后采用紫外检测器对三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质进行检测；所述潜在基因毒性杂质为M2a、M2b、M2c、M2d、M2e、M2f、M2g所示化合物中的一种或多种；
Figure FDA0003125432190000011
所述梯度洗脱的条件为：
0min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
20min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为35-45：55-65；
40min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
45min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为75-85：15-25；
47min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
55min：乙腈与二乙胺水溶液的体积比为15-25：75-85；
紫外检测波长为210nm±5nm时，检测出M2a、M2e、M2g；紫外检测波长为230nm±5nm时，检测出M2b、M2d、M2f、三苯基氧膦。
2.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述的方法具体为：
取潜在基因毒性杂质对照品加稀释剂溶解制备成已知浓度的对照品溶液，取供试品加稀释剂溶解制备成供试品溶液，分别取对照品溶液及供试品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中对应出峰时间的杂质的峰面积，计算供试品中所含三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质的含量；所述稀释剂为乙腈水溶液，其中乙腈与水的体积比为0.8-1.2：1。
3.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定盐酸厄洛替尼关键起始原料三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：分别取三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质对照品，分别用稀释剂溶解制成三乙炔苯胺定位溶液及各潜在基因毒性杂质的定位溶液，进行高效液相色谱分析，确定三乙炔苯胺及潜在基因毒性杂质的保留时间。
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