CN111208232A - 一种阿伐那非及其制剂中有关物质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿伐那非及其制剂中有关物质的测定方法。采用辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液‑乙腈为流动相，梯度洗脱，采用二极管阵列检测器或紫外检测器。本发明提供的分析方法能够分离阿伐那非及其9个工艺杂质，降解杂质也能有效分离，空白溶剂不干扰测定。该方法使用普通的仪器设备及色谱柱，流动相简单易得，操作简便，灵敏度高，可较好的控制阿伐那非及其制剂的质量。

Description

一种阿伐那非及其制剂中有关物质的分析方法
技术领域
本发明涉及一种阿伐那非及其制剂的有关物质检测方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
阿伐那非(Avanafil)，化学名为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，CAS号为330784-47-9。化学结构式如下：
Figure BDA0002376299410000011
阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物，于2012年4月27日经美国FDA批准上市，剂型为片剂(规格50mg、100mg和200mg)。该药物是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。
阿伐那非在合成过程中有可能引入起始原料、中间体、副产物等有关物质，在储藏过程中也有可能产生降解产物，因此需要对阿伐那非原料药及制剂的有关物质进行控制。阿伐那非及其制剂目前在国内还没有上市，其原料药及制剂的有关物质分析方法尚无文献报道，也无标准可供参考。专利CN201510097960.9报道，用C18柱测定阿伐那非及其制剂的有关物质，仅鉴定了合成工艺中的3个已知杂质，在该条件下，本发明中的杂质1与杂质3不能分离。因此，建立一种专属性更强的有关物质分析方法十分必要。本发明通过对色谱条件的筛选，采用辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，能够分离阿伐那非及其9个工艺杂质，降解杂质也能有效分离。本发明中的方法专属性强，灵敏度高，操作简便，可准确检测阿伐那非及其制剂的有关物质，保证了阿伐那非及其制剂的质量可控，对其后续的研发和生产具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可行性高、操作简便的阿伐那非及其制剂有关物质的分析方法。
本发明一种测定阿伐那非及其制剂中有关物质的高效液相色谱方法的实现包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：选用辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱。
流动相：以磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相，梯度洗脱。
磷酸盐缓冲液中采用的缓冲盐为磷酸盐缓冲体系中的一种或多种。
磷酸盐缓冲液中缓冲盐的浓度为0.005～0.03mol/L。
磷酸盐缓冲液的pH值为5.0～7.0。
流速为0.9～1.1ml/min。
柱温为25～40℃。
采用二极管阵列检测器或紫外检测器，检测波长为225～240nm。
进样体积10～20μl。
(2)系统适用性溶液：
取阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3适量，制成每1ml约含阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3分别为50μg、0.5μg、0.5μg及0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
(3)供试品溶液的制备：取阿伐那非或其制剂适量，制成每1ml约含阿伐那非0.5～1mg的溶液，作为供试品溶液。
(4)对照溶液的制备：量取上述(3)供试品溶液适量，稀释成每1ml中约含阿伐那非5～10μg的溶液，作为对照溶液。
(5)测定方法：取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，分别注入高效液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中的主峰面积(1.0％)。
本发明的积极效果在于：
(1)本发明提供的分析方法已完成方法学验证，包括专属性、供试品溶液稳定性、线性、精密度、检测限、定量限、杂质回收率、耐用性、重复性，可以广泛应用于阿伐那非及其制剂中有关物质的测定。
(2)本发明提供的分析方法灵敏度高。经试验，最小检测量为0.25ng(S/N≧3)，最小检测浓度为25ng/ml，相当于有关物质供试品溶液浓度的0.0025％～0.005％。
(3)本发明提供的分析方法专属性强，能够分离阿伐那非及其9个工艺杂质(包括起始原料1、起始原料2、中间体1、中间体2、中间体3、杂质1、杂质2、杂质3及杂质4)。进行了强制降解试验，降解杂质也能有效分离。
(4)本发明提供的分析方法使用普通的仪器设备及色谱柱，流动相简单易得，操作过程简便，可行性高。
附图说明
图1实施例一的空白溶剂的高效液相色谱图
图2实施例一的阿伐那非及其杂质混合溶液的高效液相色谱图
图3实施例二的阿伐那非有关物质测定的高效液相色谱图
图4实施例二的阿伐那非系统适用性溶液的高效液相色谱图
图5实施例三的阿伐那非系统耐用性的高效液相色谱图
图6实施例四的阿伐那非片空白辅料的高效液相色谱图
图7实施例四的阿伐那非片有关物质测定的高效液相色谱图
具体实施方式
以下结合附图对本发明实施方式作进一步详细描述。
实施例一
仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters e2695，PDA检测器
色谱柱：Waters C8，4.6mm*250mm，5μm
流动相A：0.02mol/L磷酸盐缓冲液，流动相B：乙腈，梯度洗脱，梯度程序如下表：
Figure BDA0002376299410000021
Figure BDA0002376299410000031
检测波长：235nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：10μl
实验步骤：
取阿伐那非、起始原料1、起始原料2、中间体1、中间体2、中间体3、杂质1、杂质2、杂质3及杂质4适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿伐那非0.5mg、每1ml约含起始原料1、起始原料2、中间体1、中间体2、中间体3、杂质1、杂质2、杂质3及杂质4分别为15μg、15μg、15μg、15μg、15μg、0.5μg、0.5μg、0.5μg及2.5μg的混合溶液，分别精密量取空白溶剂甲醇及上述混合溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，空白溶剂及混合溶液的高效液相色谱图分别见图1及图2。
结果：
从图1可以看出，空白溶剂不干扰阿伐那非有关物质的测定。图2中，出峰顺序依次为起始原料2、中间体3、杂质2、阿伐那非、中间体1、杂质3、杂质1、中间体2、杂质4及起始原料1，从图中可以看出，阿伐那非峰形良好，且与各杂质分离良好。
实施例二
仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters e2695，PDA检测器
色谱柱：Waters C8，4.6mm*250mm，5μm
流动相A：0.02mol/L磷酸盐缓冲液，流动相B：乙腈，梯度洗脱，梯度程序如下表：
Figure BDA0002376299410000032
检测波长：235nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：10μl
实验步骤：
系统适用性溶液：取阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3适量，制成每1ml约含阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3分别为50μg、0.5μg、0.5μg及0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
取阿伐那非适量，精密称定，溶解并稀释制成每1ml约含阿伐那非0.5～1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，稀释成每1ml中约含阿伐那非5～10μg的溶液，作为对照溶液。精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液各10μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按自身对照法计算阿伐那非的有关物质，阿伐那非有关物质供试品溶液及系统适用性溶液的高效液相色谱图分别见图3及图4。
结果：
图4中，出峰顺序依次为杂质2、阿伐那非、杂质3及杂质1，系统适用性溶液中各杂质分离良好。从图3可以看出，阿伐那非中起始原料1、起始原料2、中间体1、中间体2、中间体3、杂质1、杂质2、杂质3及杂质4均未检出，总杂质为0.31％，有关物质符合规定。
对阿伐那非进行了强制降解试验，降解杂质也能有效分离。
本实施例提供的分析方法已完成方法学验证，包括专属性、供试品溶液稳定性、线性、精密度、检测限、定量限、杂质回收率、耐用性、重复性，说明本实施例提供的分析方法可以准确检测阿伐那非的有关物质。
实施例三
仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters e2695，PDA检测器
色谱柱：Waters C8，4.6mm*250mm，5μm
流动相A：0.02mol/L磷酸盐缓冲液，流动相B：乙腈，梯度洗脱，梯度程序如下表：
Figure BDA0002376299410000041
检测波长：235nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：10μl
实验步骤：
取阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3适量，制成每1ml约含阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3分别为50μg、0.5μg、0.5μg及0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果见图5。
结果：
图5中，出峰顺序依次为杂质2、阿伐那非、杂质3及杂质1，在流动相比例微调的情况下，阿伐那非及其杂质能够完全分离。
实施例四
仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters e2695，PDA检测器
色谱柱：Waters C8，4.6mm*250mm，5μm
流动相A：0.02mol/L磷酸盐缓冲液，流动相B：乙腈，梯度洗脱，梯度程序如下表：
Figure BDA0002376299410000042
检测波长：235nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：10μl
实验步骤：
取阿伐那非片，研磨成细粉，取细粉适量，精密称定，置于容量瓶中，加甲醇适量，超声提取后冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液适量，用甲醇稀释制成每1ml约含阿伐那非0.5～1mg的溶液，作为供试品溶液。同法制备空白辅料溶液。精密量取供试品溶液适量，稀释成每1ml中约含阿伐那非5～10μg的溶液，作为对照溶液。精密量取空白辅料溶液、供试品溶液及对照溶液各10μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按自身对照法计算阿伐那非片的有关物质，阿伐那非片空白辅料溶液及有关物质供试品溶液的高效液相色谱图分别见图6及图7。
结果：
从图6及图7可以看出，空白辅料不干扰阿伐那非片中有关物质的测定，阿伐那非与各杂质分离良好。阿伐那非片中杂质4为0.06％，起始原料1、起始原料2、中间体1、中间体2、中间体3、杂质1、杂质2及杂质3均未检出，总杂质为0.14％，有关物质符合规定。本实施例提供的分析方法可以准确检测阿伐那非片的有关物质。
以上实施例仅是对本发明的描述，并非对实施方式的限定，不能理解为本发明的保护范围仅限于以上实施例。

Claims (6)

1.一种测定阿伐那非及其制剂中有关物质的高效液相色谱方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)色谱条件：
选用辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相，梯度洗脱，流速为0.9～1.1ml/min，柱温为25～40℃，采用二极管阵列检测器或紫外检测器，检测波长为225～240nm，进样体积10～20μl；
(2)系统适用性溶液：
取阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3适量，制成每1ml约含阿伐那非、杂质1、杂质2及杂质3分别为50μg、0.5μg、0.5μg及0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；
(3)供试品溶液的制备：
取阿伐那非或其制剂适量，制成每1ml约含阿伐那非0.5～1mg的溶液，作为供试品溶液；
(4)对照溶液的制备：
量取上述(3)供试品溶液适量，稀释成每1ml中约含阿伐那非5～10μg的溶液，作为对照溶液；
(5)测定方法：
取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，分别注入高效液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中的主峰面积(1.0％)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磷酸盐缓冲液中采用的缓冲盐为磷酸盐缓冲体系中的一种或多种。
3.根据权利要求1～2所述的方法，其特征在于，磷酸盐缓冲液中缓冲盐的浓度为0.005～0.03mol/L。
4.根据权利要求1～3所述的方法，其特征在于，磷酸盐缓冲液的pH值为5.0～7.0。
5.根据权利要求1～4所述的方法，其特征在于，流速为0.9～1.1ml/min。
6.根据权利要求1～5所述的方法，其特征在于，柱温为25～40℃。
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