CN111007157B - 一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药行业，尤其涉及一种依替鲁尼制备中的纯度检测方法。一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，在中间体003与丙烯酰氯反应前，先通过液相色谱来定量分析依鲁替尼中间体的光学纯度，并通过通过液相色谱来测定R‑异构体含量，以确定R‑异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。

Description

一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法
技术领域
本发明涉及制药行业，尤其涉及一种依替鲁尼制备中的纯度检测方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，其化学名为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文名称:(R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-en-1-one，是Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药。依鲁替尼于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护，是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK,Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病，其结构如下所示：
Figure BDA0001821305890000011
式(1)依鲁替尼结构式；
根据相关文献报道，合成依鲁替尼是通过化合物001在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下与化合物(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu偶合反应得到化合物002，化合物002用氯化氢的二氧六环溶液脱去保护基得到中间体003，中间体003与丙烯酰氯反应制得化合物004，即依鲁替尼。其反应路径具体如下式(2)所示：
Figure BDA0001821305890000021
式(2)依鲁替尼的合成过程
依鲁替尼中间体003，具有一对光学对映异构体，其结构如式3，其中R-构型的异构体具有生物活性。在化合物002转化为中间体003的过程中，需加入过量的碱，如NaOH、KOH等，可能会造成中间体003构型的变化，但是在中间体003转化为004依鲁替尼的过程中，选择适量的酰基化试剂，在非手性位点上进行酰基化反应获得依鲁替尼，其中间体和依鲁替尼具有相同的手性位点，因此建立一种检测中间体003的化学纯度及光学纯度的高效液相方法，不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。
Figure BDA0001821305890000022
式(3)R-构型(左)和S-构型(右)。
手性是自然界的本质属性之一，目前人类用于治疗各种疾病的化学药物很大一部分具有手性中心，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配来实现的。许多研究表明，往往是一种立体异构体是有药效，而它的镜像分子药效很小，或者完全没有药效甚至具有生理毒性。因此迫切需要实施对药物质量控制、选择准确的立体构型，对于依鲁替尼尤其如此。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。
本发明是这样的实现的：
一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，在中间体003与丙烯酰氯反应前，先通过液相色谱来定量分析依鲁替尼中间体的光学纯度，并通过通过液相色谱来测定R-异构体含量，以确定R-异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度。
所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，所述的定量分析手性化合物依鲁替尼中间体的光学纯度的方法如下：
采用高效液相色谱仪，以
Figure BDA0001821305890000031
IA或/和
Figure BDA0001821305890000032
AD-H为色谱柱，以醇溶液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离；
流动相流速为0.40～0.90mL/min；柱温为20～40℃；紫外检测器波长为230～290nm；进样体积为5μL；先出峰的化合物为依鲁替尼中间体的S-异构体，后出峰的化合物为依鲁替尼中间体的R-异构体。
所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，所述的流动相流速为0.6mL/min，色谱柱温度为30℃，检测波长为258nm；所述的流动相由乙醇-二乙胺溶液组成，乙醇和二乙胺的体积比为100：0.1。
所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，所述的定量分析手性化合物依鲁替尼中间体R-异构体的光学纯度，则其通过液相色谱测量的分离度应不低于1.5。
所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，其特征在于，所述的手性色谱柱包括：
Figure BDA0001821305890000033
AD-H和
Figure BDA0001821305890000034
IA中的任意一个，其中手性色谱柱
Figure BDA0001821305890000036
AD-H的分离度为1.6～1.7；手性色谱柱
Figure BDA0001821305890000035
IA的分离度不低于3.3。
本发明由于采用了高效液相色谱法对依鲁替尼中间体003进行拆分，准确的测出了其手性异构体的含量，不仅解决了其质量控制问题，而且适用于依鲁替尼产业化光学纯度的预测。本发明的依鲁替尼中间体的高效液相色谱分析方法用普通的液相色谱仪即可，设备要求不高，流动相选用的两个介质普通易得，可行性高，操作过程简单方便，适用性好。为工业化大生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。
本发明的方法分离度良好，结果准确可靠，操作简便，分析方法稳定可靠，适用于依鲁替尼产业化光学纯度的预测，减少生产成本和时间的浪费。
附图说明
图1是实施例1中中间体003的消旋体(S-异构体和R-异构体)检测结果色谱图；
图2是实施例2中中间体003的R-异构体的检测结果色谱图；
图3是实施例3中依鲁替尼中间体003的检测结果色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，本发明一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，它包括通过化合物001在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下与化合物(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu偶合反应得到化合物002，化合物002用氯化氢的二氧六环溶液脱去保护基得到中间体003，中间体003与丙烯酰氯反应制得化合物004，先通过液相色谱来定量分析依鲁替尼中间体的光学纯度，并通过通过液相色谱来测定R-异构体含量，以确定R-异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度。
实施例所用到的仪器与条件：U3000(戴安中国有限公司)；Ultra Sonic CleanerUSK Type超声波清洗器；A604A电子天平(上海科天电子仪器有限公司)；色谱柱：
Figure BDA0001821305890000041
IA，4.6mm X 250mm，5um。(大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)。
实施例1
其步骤如下：
取20.00mg的中间体003的消旋体(S-异构体和R-异构体)，置于20.00mL的容量瓶中，加乙醇-二乙胺溶液溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。即采用高效液相色谱仪，以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为键合相的色谱柱，采用如下的色谱分离条件进行分离：
稀释剂：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流动相：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流速：0.6mL/min；
色谱柱温度：30℃；
进样量：5μL；
检测波长：258nm。
色谱分离结果见图1所示，从图1中可以看出，S-异构体和R-异构体两者能够实现完全分离，分离度良好，满足中国药典的要求。
实施例2
取中间体003的R-异构体约20.00mg，精密称定至20.00mL容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。即采用高效液相色谱仪，以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为键合相的色谱柱，采用如下的色谱分离条件进行分离：
稀释剂：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流动相：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流速：0.6mL/min；
色谱柱温度：30℃；
进样量：5μL；
检测波长：258nm。
色谱分离结果见图2所示，从图2中可以看出，保留时间为12.802min的是中间体003的R-异构体。
通过实例1中的中间体003消旋体(S-异构体和R-异构体)与实施例2中的R-异构体的色谱图定位得知，保留时间为11.079min的色谱峰为中间体003的S-异构体色谱峰，保留时间为12.782min的色谱峰为中间体003的R-异构体色谱峰。
实施例3
取依鲁替尼中间体003约20.00mg，精密称定至20.00mL容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。即采用高效液相色谱仪，以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为键合相的色谱柱，采用如下的色谱分离条件进行分离：
稀释剂：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流动相：乙醇和二乙胺混合液，体积比为100：0.1
流速：0.6mL/min；
色谱柱温度：30℃；
进样量：5μL；
检测波长：258nm。
色谱分离结果见图3所示，从图3中可以看出，保留时间为12.773min的是依鲁替尼中间体003。
通过实例3与实施例1中间体003消旋体(S-异构体和R-异构体)的色谱图定位得知，依鲁替尼中间体003是中间体003的R-异构体。

Claims (3)

1.一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，其特征在于：在依鲁替尼中间体003与丙烯酰氯反应前，先通过液相色谱来定量分析003的光学纯度，液相色谱测量的分离度应不低于1.5；并通过液相色谱来测定003的R-异构体含量，以预测R-异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度，所述的液相色谱来定量分析003的光学纯度的方法如下：
采用高效液相色谱仪，以
Figure FDA0003681038030000011
IA或
Figure FDA0003681038030000012
AD-H为色谱柱，以醇溶液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离；流动相由乙醇-二乙胺溶液按照体积比100：0.1组成，流速为0.40～0.90mL/min；柱温为20～40℃；紫外检测器波长为230～290nm；进样体积为5μL；先出峰的化合物为003的S-异构体，后出峰的化合物为003的R-异构体，
所述R-异构体结构为：
Figure FDA0003681038030000013
2.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，其特征在于：所述的流动相流速为0.6mL/min，色谱柱温度为30℃，检测波长为258nm。
3.根据权利要求1或2所述的一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，其特征在于，所述色谱柱
Figure FDA0003681038030000014
AD-H的分离度为1.6～1.7；色谱柱
Figure FDA0003681038030000015
IA的分离度不低于3.3。
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