CN115166080A - 一种异环磷酰胺原料药中杂质a、杂质b的检测方法 - Google Patents

一种异环磷酰胺原料药中杂质a、杂质b的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，通过配制供试品溶液和杂质A、B混合对照品溶液，采用高效液相色谱‑蒸发光检测器对所述供试品溶液和所述对照品溶液进行检测，其中液相色谱的色谱条件为采用C18色谱柱，流动相为水（A）：乙腈（B）=70：30进行等度洗脱，流速为0.8mL/min，蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.3 mL/min；柱温为35℃，进样量为20μL，本发明提出了本发明提供的检测方法能够有效分离异环磷酰胺杂质A、B，具有优异的灵敏度、精密度和线性关系，方法简便快速，能够快速、准确地对异环磷酰胺原料药中杂质A、B进行检测，适合实际应用和推广，具有广阔的应用前景。

Description

一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法。
背景技术
异环磷酰胺英文名称为Ifosfamide，化学名称为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物，是一种烷化剂类抗肿瘤药，目前广泛用于治疗骨及软组织肉瘤、非小细胞肿瘤、乳腺癌、宫颈癌等。异环磷酰胺本身在体外无活性，需进入人体内经肝脏P450酶系氧化裂环，生成有活性的代谢产物才能与DNA等生物大分子发生共价结合。在现有工艺生成异环磷酰胺原料药的过程中可能会产生相关杂质例如异环磷酰胺杂质A和B，按照ICH和《中国药典》相关指导原则的要求，药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定杂质的限度。目前只在EP中，采用薄层色谱法实现异环磷酰胺杂质A和B的鉴别，尚未开发出一种对杂质A和B进行检测的方法。因此，开发一种能够实现对异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法，对异环磷酰胺的质量控制具有重要的意义。因此本发明提供一种异环磷酰胺原料药中杂质A和杂质B的检测方法，具有优异的灵敏度、精密度和线性关系，能够满足异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测要求。
发明内容
本发明针对异环磷酰胺原料药中杂质A和杂质B的检测，提出了一种具有优异的灵敏度、精密度和线性关系的检测方法，具体技术方案如下：
一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，所述检测方法是通过高效液相色谱法进行检测，所述杂质A、杂质B结构分别如式I、II所示：
Figure BDA0003729645920000011
Figure BDA0003729645920000012
所述杂质A和杂质B的检测限均为10μg/mL，定量限均为12.5μg/mL。
进一步的，所述检测步骤如下：
(1)溶液的配制：包括空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，其中：
空白溶液：乙腈-水，作为稀释剂，所述乙腈-水(v/v，30：70)；对照品储备液：精密称取异环磷酰胺杂质A和B对照品，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B对照品储备液；对照品溶液：精密量取杂质A和B对照品储备液，置于20mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B对照品溶液；供试品溶液：精密称定异环磷酰胺，置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度配，摇匀制得到供试品溶液；
(2)采用高效液相色谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测，所述液相色谱的色谱条件为：采用C18色谱柱，流动相为水(A)：乙腈(B)＝70：30(v/v)进行等度洗脱，使用蒸发光检测器进行检测。
进一步的，所述对照品储备液中异环磷酰胺杂质A和B对照品的精密称定量均为10mg，制备获取杂质A、B浓度均为1mg/mL。
进一步的，所述对照品溶液中精密量取0.5mL杂质A、杂质B对照品储备液，制备获取浓度均为25μg/mL杂质A、B的对照品溶液。
进一步的，所述供试品溶液中异环磷酰胺原料药精密称定量为250mg，制备获取25mg/mL异环磷酰胺的供试品溶液。
进一步的，所述色谱柱为YMC-PACK ODS-AQ，规格为250mm×4.6mm×5μm，流动相为水(A)：乙腈(B)＝70：30(v/v)进行等度洗脱，流速为0.8mL/min～1.0mL/min，柱温为30℃～40℃，进样体积为20μL，检测波长为195nm，蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.0mL/min～3.0mL/min。
进一步的，所述流速为0.8mL/min，柱温为35℃，载气流速为2.3mL/min。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：
本申请提供的异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法，实现对异环磷酰胺原料药中杂质A和B的定量和定性分析，该方法专属性强，检测限低，杂质A和杂质B的检测限均为10μg/mL，定量限均为12.5μg/mL，满足异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测要求，且杂质A和B线性关系良好，相关系数均大于0.99。本发明采用高效液相色谱-蒸发光检测器对异环磷酰胺原料药中杂质A和B进行检测，该方法操作简便、快速、精密度好，能够快速、准确地对异环磷酰胺原料药中杂质A和B进行检测，整个过程操作可靠、可控，适于实际应用和推广，具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例技术描述中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1空白溶液的高效液相色谱图。
图2为本发明实施例1供试品溶液的高效液相色谱图。
图3为本发明实施例1对照品溶液的高效液相色谱图。
图4为本发明实施例3杂质A的线性回归曲线。
图5为本发明实施例3杂质B的线性回归曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，所述检测方法是通过高效液相色谱法进行检测，所述杂质A、杂质B结构分别如式I、II所示：
Figure BDA0003729645920000031
Figure BDA0003729645920000032
所述杂质A和杂质B的检测限均为10μg/mL，定量限均为12.5μg/mL。
作为优选方案，所述检测步骤如下：
(1)溶液的配制：包括空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，其中：
空白溶液：乙腈-水，作为稀释剂，所述乙腈-水(v/v，30：70)；对照品储备液：精密称取异环磷酰胺杂质A和B对照品10mg，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B浓度均为1mg/mL对照品储备液；对照品溶液：精密量取杂质A和B对照品储备液0.5mL，置于20mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B浓度均为25μg/mL对照品溶液；供试品溶液：精密称定异环磷酰胺250mg(批号：TRI282106-1503)，置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度配，摇匀制得到25mg/mL供试品溶液；
(2)采用高效液相色谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测，所述液相色谱的色谱条件为：使用蒸发光检测器进行检测，所述色谱柱为YMC-PACK ODS-AQ，规格为250mm×4.6mm×5μm，流动相为水(A)：乙腈(B)＝70：30(v/v)进行等度洗脱，流速为0.8mL/min～1.0mL/min，柱温为30℃～40℃，进样体积为20μL，检测波长为195nm，蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.0mL/min～3.0mL/min。
作为优选方案，采用C18色谱柱，流速为0.8mL/min；蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.3mL/min；柱温为35℃，进样量为20μL。
实施例1：溶液的配制及检测
(1)配制空白溶液：乙腈-水(v/v/,30：70)作为稀释剂；
(2)对照品储备液：精密称取异环磷酰胺杂质A和B对照品10mg，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，制得杂质A、B浓度为1mg/mL的对照品储备液；
(3)对照品溶液：精密量取0.5mL杂质A和B对照品储备液，置于20mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，制得杂质A、B浓度为25μg/mL的对照品溶液；
(4)供试品溶液：精密称取异环磷酰胺原料药250mg，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，配制得到异环磷酰胺浓度为25mg/mL的供试品溶液。
气相色谱法检测：采用采用高效液相色谱-蒸发光检测器对所述空白溶液、供试品溶液、对照品溶液进行检测，记录色谱图，其色谱图分别为图1-3所示。上述气相色谱条件为：
采用YMC-PACK ODS-AQ(250mm×4.6mm×5μm)色谱柱，流动相为水(A)：乙腈(B)＝70：30(v/v)进行等度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为35℃，进样体积为20μL，蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.3mL/min。
从图3可以看出，在保留时间2.372min时出现了杂质A对照品的色谱峰，在保留时间2.932min时出现了杂质B对照品的色谱峰，且色谱峰分离度良好。
从图1-3可以看出，空白溶液和异环磷酰胺原料药对杂质A和B的检测无干扰，说明本发明提供的液相色谱法专属性良好。
实施例2：检测限和定量限
检测限：将实施例1制备的浓度为1mg/mL的对照品储备液采用稀释剂逐级定量稀释，然后采用高效液相色谱法进行检测，液相色谱具体条件如实施例1所述，记录谱图，按信噪比不低于3:1，得到检测限，结果见表1。
定量限：将实施例1制备的浓度为1mg/mL的对照品储备液采用稀释剂逐级定量稀释，然后采用高效液相色谱法进行检测，液相色谱具体条件如实施例1所述，记录谱图，按信噪比不低于10:1，得到定量限，结果见表1。
Figure BDA0003729645920000051
表1
平行制备定量限溶液3份，采用高效液相色谱法进行检测，液相色谱具体条件如实施例1所述，记录谱图，结果见表2，由此说明本申请测定的定量限具有优异的精密度。
定量限 1 2 3 RSD
杂质A 3.724 3.571 3.703 2.26
杂质B 3.323 3.358 3.339 0.05
表2
实施例3：线性关系
将实施例1制备的浓度为1mg/mL的对照品储备液采用稀释剂稀释，分别得到浓度为12.5μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、37.5μg/mL的线性溶液。
将上述制备的线性溶液采用高效液相色谱法进行检测，液相色谱具体条件如实施例1所述，记录谱图。以浓度C(μg/mL)为横坐标，峰面积A(mV)为纵坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程，结果见下表3。
Figure BDA0003729645920000052
表3
结合表3和线性图4-5可以看出，杂质A和B在12.5μg/mL～37.5μg/mL的浓度范围内线性关系良好。
实施例4：重复性
取同一批样品，平行配制100％加标供试品溶液，按照实施例1所述异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法，采用高效液相色谱-蒸发光检测器法进行检测，液相色谱的具体条件如实施例1所述，结果如表4所示。
Figure BDA0003729645920000061
表4
从结果可以看出，本申请提供的检测方法的重复性良好。
实施例5：准确度
杂质A和B的准确度试验以回收率(％)表示，平行制备100％加标供试品溶液6份作为回收率测试溶液。将上述制备的100％加标供试品溶液，采用高效液相色谱法进行检测，液相色谱具体条件如实施例1所述，记录谱图，结果见表5。
Figure BDA0003729645920000062
表5
根据以下公式计算回收率：回收率(％)＝(测得量-原有量)/理论加入量×100％
从表5中可以看出，杂质A的回收率在100.0％～106.2％范围内，平均回收率为102.42％，回收率RSD为2.39％；杂质B的回收率在105.7％～107.6％范围内，平均回收率在范围为106.95％，回收率RSD为0.68％，表明本发明提供的异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法准确度良好。
实施例6：精密度
取实施例1所制备的对照品溶液，并采用高效液相色谱法对上述制备的对照品溶液进行检测，液相色谱的具体条件如实施例1所述，重复进样6次，每次进样20μL，检测结果见表6。
Figure BDA0003729645920000071
表6
从表6中可以看出，杂质A含量的RSD为3.52％，杂质B含量的RSD为0.05％，结果表明本发明提供的异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法精密度良好。
实施例7：稳定性
取实施例1制备的对照品溶液，放置0h，2h，4h，5h，9h，10h后采用高效液相色谱-蒸发光检测器法进行检测，液相色谱的具体条件如实施例1所述，记录谱图，考察其峰面积，计算其RSD，结果如表4所示；
取实施例4的100％加标供试品溶液，放置0h，2h，3.5h，4.5h，9h，10h后采用高效液相色谱-蒸发光检测器法进行检测，液相色谱的具体条件如实施例1所述，记录谱图，考察其峰面积，计算其RSD，结果如表7所示；
Figure BDA0003729645920000081
表7
从表7中可以看出，杂质A、杂质B对照品溶液在10h内稳定，100％加标供试品溶液在10h内稳定。
实施例8：样品测定
按照实施例1提供的异环磷酰胺原料药中杂质A和B的检测方法，检测3批异环磷酰胺原料药样品中的杂质A和B的含量。结果见表8：
Figure BDA0003729645920000082
Figure BDA0003729645920000091
表8
从表8中可以看出，3批异环磷酰胺原料药样品中两批含有杂质A和B，且符合限度规定(≤0.1％)
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述检测方法是通过高效液相色谱法进行检测，所述杂质A、杂质B结构分别如式I、II所示：
Figure 85064DEST_PATH_IMAGE001
（I）、
Figure 222785DEST_PATH_IMAGE002
（II），所述杂质A和杂质B的检测限均为10μg/mL，定量限均为12.5μg/mL。
2.根据权利要求1所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述检测步骤如下：
（1）溶液的配制：包括空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，其中：
空白溶液：乙腈-水，作为稀释剂，所述乙腈-水（v/v，30：70）；
对照品储备液：精密称取异环磷酰胺杂质A和B对照品，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B对照品储备液；
对照品溶液：精密量取杂质A和B对照品储备液，置于20mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀制得杂质A、B对照品溶液；
供试品溶液：精密称定异环磷酰胺，置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度配，摇匀制得到供试品溶液；
（2）采用高效液相色谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测，所述液相色谱的色谱条件为：采用C18色谱柱，流动相为水（A）：乙腈（B）=30：70（v/v）进行等度洗脱，使用蒸发光检测器进行检测。
3.根据权利要求2所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述对照品储备液中异环磷酰胺杂质A和B对照品的精密称定量均为10mg，制备获取杂质A、B浓度均为1mg/mL。
4.根据权利要求2所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述对照品溶液中精密量取0.5mL杂质A、杂质B对照品储备液，制备获取浓度均为25μg/mL杂质A、B的对照品溶液。
5.根据权利要求2所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述供试品溶液中异环磷酰胺原料药精密称定量为250 mg ，制备获取25mg/mL异环磷酰胺的供试品溶液。
6.根据权利要求2所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述色谱柱为YMC-PACK ODS-AQ，规格为250mm×4.6mm×5μm，流动相为水（A）：乙腈（B）=70：30（v/v）进行等度洗脱，流速为0.8mL/min~1.0mL/min，柱温为30℃~40℃，进样体积为20μL，检测波长为195nm，蒸发光检测器漂移管温度为85℃，载气流速为2.0mL/min~3.0mL/min。
7.根据权利要求6所述的一种异环磷酰胺原料药中杂质A、杂质B的检测方法，其特征在于：所述流速为0.8mL/min，柱温为35℃，载气流速为2.3mL/min。
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