CN105651877A - 一种索拉非尼及其有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种索拉非尼及其有关物质的检测方法，其采用高效液相色谱法梯度洗脱实现，选用十八烷基键合硅胶色谱柱；以pH2.0～3.0的缓冲液为流动相A，乙腈和乙醇混合物为流动相B；检测波长为230nm～240nm。该方法具有空白基线平稳、专属性强、分离度好、灵敏度高、准确度高、精密度良好、线性范围宽等特点，其适用于索拉非尼或其盐及其中间体杂质的检测。

Description

一种索拉非尼及其有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种索拉非尼或其盐有关物质的测定方法。
背景技术
WO2000/42012A公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其结构式如式(I)所示：
WO2000/42012A还公开了该化合物及其盐，例如对甲苯磺酸盐如结构式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介导癌细胞生长。
WO2003/068228A尤其涉及式(II)化合物在治疗VEGF信号转导通路介导的疾病(例如肿瘤)的应用，可用于异常血管生成或高渗透性病症。WO2003/0475979A公开了式(II)化合物与细胞毒或细胞抑制化合物联合用于治疗Raf激酶介导的疾病，例如癌症，如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞生长。WO2006/034796A公开了一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备方法，其反应路线如下：
在药物的制备和贮存过程中，对合成方法可能产生的杂质(包括中间体、副产物等有机杂质)进行监测，对于原料药及其制剂的质量控制非常重要。WO2006/034796A制备的对甲苯磺酸索拉非尼的有关物质，包括起始原料(RC1、RC2、RC4、RC9)，中间体(RC3)，乙醇解产物(RC5)，降解产物(RC110，副产物(RC6、RC7)，水解产物(RC8)，N氧化物副产物(RC10)，索拉非尼(RC12)。索拉非尼进口药品注册标准(标准号：JX20070240)公开了一种对甲磺酸索拉非尼的含量测定方法，是用十八烷基键合硅胶为填充剂(WatersSymmetryC18，3.5μm，4.6×50mm)；以pH2.4磷酸盐缓冲液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH值至2.4)为流动相A，乙腈-乙醇(60：40)为流动相B，检测波长为235nm；色谱柱温为40℃，进行梯度洗脱程序操作。该方法所用仪器设备昂贵且不具有普遍适应性，并且对所用试剂、色谱柱要求苛刻，实用性和适用性差。
CN104761492A(公开日2015.07.08)公开了一种索拉非尼的测定方法，是以ThermoAccucoreXLC18(150×4.6mm，4μL)为色谱柱；以pH2.4磷酸盐缓冲液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000mL，以磷酸调节pH＝2.4)为流动相A；以乙腈-乙醇(60:40)为流动相B；检测波长为235nm，进行梯度洗脱程序操作。该方法无法实现对索拉非尼及其杂质的检测，且灵敏度低，不能良好地反应系统的检测能力。因此，需要开发更高灵敏度的索拉非尼或其对甲苯磺酸盐及它们有关物质HPLC测定方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种索拉非尼及其有关物质的检测方法，其可用于索拉非尼或其盐的合成过程和终产品及制剂的质量控制。
本发明的索拉非尼及其有关物质的检测方法，是采用高效液相色谱法实现，选用十八烷基键合硅胶色谱柱；以pH2.0～3.0的缓冲液为流动相A，乙腈和乙醇混合物为流动相B；检测波长为230nm～240nm，按照下述梯度洗脱程序操作，
在本发明的一些实施方案中，所述流动相A为pH2.4磷酸盐缓冲液，所述流动相B为体积比为60：40的乙腈：乙醇混合溶液。
在本发明的一些实施方案中，所述检测波长为235nm。
在本发明的一些实施方案中，所述检测方法的流速为0.9～1.1mL/min，优选1.0mL/min。
在本发明的一些实施方案中，所述十八烷基键合硅胶色谱柱填料粒径为3-5μm，优选4.6μm。
在本发明的一些实施方案中，所述柱温为30℃～45℃，优选30℃。
在本发明中，所“pH”±0.1、“流速”±0.1mL/min、柱温±5℃、“流动相比例”±2％、“检测波长”±2nm对本发明的实施无影响，且均落入本发明的保护范围内。
本发明中，术语“索拉非尼”在没有明确区分的情况下，可以是索拉非尼的纯品、原料药、合成品、索拉非尼的盐(如对甲苯磺酸索拉非尼)等以索拉非尼作为主成分的产品。本发明的测定方法均适用于上述产品的质量控制，并且这些产品的有关物质的测定方法也保护在本发明的保护范围内。
本发明中，术语“有关物质”是指在药物制备和贮存过程中，对合成方法可能产生的杂质(包括中间体、副产物等有机杂质)。
本发明的方法具有空白基线平稳、专属性强、分离度好、灵敏度高(LOD数量级为0.01ng、LOQ数量级为0.1ng)、准确度高(回收率在96％～100％)、精密度良好、线性范围宽(0.3～3000μg/ml)等特点，其适用于索拉非尼或其盐及其中间体杂质的检测，亦可用于索拉非尼及其中间体的定性和定量分析，或进一步用于监测索拉非尼合成反应工艺、终产品或原料药及制剂的质量。
附图说明
图1为实施例1的空白溶液的色谱图。
图2为实施例1的甲苯磺酸索拉非尼混合对照品的色谱图。
图3为实施例1的甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图。
图4为实施例2的甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图。
图5为实施例3的甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图。
图6为对比例1的甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图。
图7为对比例2的空白溶液的色谱图。
图8为对比例2的甲苯磺酸索拉非尼混合对照品的色谱图。
具体实施方案
下面用具体实施例来进一步解释和说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得。
实施例1
(1)检测条件
仪器：ThermoU3000高效液相色谱仪，检测器：紫外检测器，检测波长：235nm；
色谱柱：WatersXbridgeC18(250×4.6mm，5μm)；
流动相：pH2.4磷酸盐缓冲液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH＝2.4)为流动相A，以乙腈-乙醇(60:40)为流动相B；
柱温：30℃；
流速：1mL/min；
进样量：5μL。
按表3的条件进行线性梯度洗脱程序。
表3
(2)检测方法
定性对照溶液的配制：精密称取RC1、RC2、RC3、RC4、RC9、RC12各5mg，置于10mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度；精密称取RC5、RC6、RC7、RC8、RC10、RC11各1mg，置于10mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度；再精密称取索拉非尼30mg，置于20mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，即得各定性对照溶液。
混合对照品溶液的配制：精密称取甲苯磺酸索拉非尼样品30mg，置于20mL量瓶中，先加入5mL的甲醇溶解再分别加入上述定性对照溶液各1mL，用甲醇定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
供试品溶液的配制：精密称取甲苯磺酸索拉非尼样品30mg，置于20mL量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
空白溶液：稀释剂。
分别取空白溶液、混合对照品溶液和供试品溶液，按照上述条件进行HPLC分析并记录色谱图，见图1、图2和图3。结果表明，该方法可实现索拉非尼及其杂质的完全分离，且空白基线平稳，灵敏度高。
实施例2
按照实施例1类似的检测方法，其中，波长替换为230nm。其甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图见图4。
结果表明，该方法可实现索拉非尼及其杂质的完全分离，且空白基线平稳，灵敏度高。
实施例3
按照实施例1类似的检测方法，其中，波长替换为240nm。其甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图见图5。
结果表明，该方法可实现索拉非尼及其杂质的完全分离，且空白基线平稳，灵敏度高。
对比例1
(1)检测条件
仪器：Waters高效液相色谱仪，检测波长：235nm；
色谱柱：ThermoAccucoreXLC18(250×4.6mm，4μL)；
流动相：pH2.4磷酸盐缓冲液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000mL，以磷酸调节pH＝2.4)为流动相A，以乙腈-乙醇(60:40)为流动相B；
柱温：40℃；
流速：0.5mL/min；
进样量：10μL。
按表2的条件进行线性梯度洗脱程序。
表2
(2)检测方法
按照实施例1的检测方法项下进行操作。其甲苯磺酸索拉非尼样品的色谱图见图6。
结果表明，索拉非尼中RC2(4.172min)出峰较早，与溶剂峰不能完全分离，无法实现索拉非尼样品的检测。
对比例2
(1)检测条件
仪器：ThermoU3000高效液相色谱仪，检测波长：235nm；
色谱柱：ThermoAccucoreXLC18(150×4.6mm，4μL)；
流动相：pH2.4磷酸盐缓冲液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000mL，以磷酸调节pH＝2.4)为流动相A，以乙腈-乙醇(60:40)为流动相B；
柱温：30℃；
流速：1mL/min；
进样量：10μL。
按表3的条件进行线性梯度洗脱程序。
表3
(2)检测方法
按照实施例1的检测方法项下进行操作。其空白溶液的色谱图、甲苯磺酸索拉非尼混合对照品的色谱图见图7和图8。
结果表明，索拉非尼(R12)中RC1与溶剂峰不能完全分离，RC5、RC6重合，不能达到完全分离，且空白基线不太平稳，噪音较大，灵敏度低。

Claims (9)

1.一种索拉非尼及其有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法实现，选用十八烷基键合硅胶色谱柱；以pH2.0～3.0的缓冲液为流动相A，乙腈和乙醇混合物为流动相B；检测波长为230nm～240nm，按照下述梯度洗脱程序操作，
2.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述流动相A为pH2.4磷酸盐缓冲液，所述流动相B为体积比为60：40的乙腈：乙醇混合溶液。
3.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述检测波长为235nm。
4.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述检测方法的流速为0.9～1.1mL/min。
5.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述检测方法的流速为1.0mL/min。
6.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述十八烷基键合硅胶色谱柱填料粒径为3-5μm。
7.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述十八烷基键合硅胶色谱柱填料粒径为4.6μm。
8.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述柱温为25℃～35℃。
9.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
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