CN108318610A - 一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以三氟乙酸缓冲水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为228‑232nm，进行梯度洗脱。本发明检出的杂质多，能快速、有效、准确监控苯甲酸阿格列汀中的有关物质。

Description

一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法
技术领域
本发明涉及化学药物分析方法技术领域，尤其涉及一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，其分子式为C25H27N5O4，分子量为461.51，CAS号为850649-62-6，其结构式如下：
苯甲酸阿格列汀由日本的武田药品工业株式会社(Takeda)研发，商品名为或(欧盟)，于2010年4月6日首次获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)上市批准，成为日本目前最畅销的针对2型糖尿病的DPP-4抑制剂产品；具有高效性、无剂量限制性毒性、安全有效耐受性。早在2008年武田就向FDA提出了上市申请，2013年1月25日，美国FDA批准了DPP-4抑制剂阿格列汀的3种制剂上市，用于改善成人2型糖尿病的血糖水平。这3种制剂分别为阿格列汀片、阿格列汀与盐酸二甲双胍固定剂量复合片剂和阿格列汀与吡格列酮复合片剂，商品名依次为Nesina、Kazano、Oseni。于2013年7月6日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准，后又于2013年9月19日获欧洲药品管理局(EMA)批准。目前国内已经有进口商品上市销售。
为了保证药物的安全有效，需要对药物原料及其制剂中的有关物质进行研究、检测和监控。由于药品的合成工艺不同，药品的杂质谱也会发生变化，因此需要根据不同的合成工艺建立合适的分析方法，达到对苯甲酸阿格列汀有关物质准确、有效的检测和监控。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，本发明检出的杂质多，能快速、有效、准确监控苯甲酸阿格列汀中的有关物质。
本发明提出的一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以三氟乙酸缓冲水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为228-232nm，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-12min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；12-20min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至80：20；20-45min内，流动相A和流动相B的体积比从80：20匀速渐变至50：50；45-50min内，流动相A和流动相B的体积比为50：50；50-50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从50：50匀速渐变至90：10；50.01-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
优选地，色谱柱的型号为XSelect HSS CYANO。
不同厂家生产的色谱柱具有不同的型号，本领域技术人员可以根据色谱柱型号进行色谱柱筛选。
优选地，三氟乙酸缓冲水溶液的pH＝3.1-3.3。
优选地，三氟乙酸缓冲水溶液的pH可以为3.11、3.12、3.13、3.14、3.15、3.16、3.17、3.18、3.19、3.2、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、3.26、3.27、3.28或3.29。
优选地，在三氟乙酸缓冲水溶液中，用三乙胺调节pH＝3.1-3.3。
优选地，在三氟乙酸缓冲水溶液中，三氟乙酸和水的体积比为0.04-0.06：100。
优选地，在三氟乙酸缓冲水溶液中，三氟乙酸和水的体积比可以为0.041：100、0.042：100、0.043：100、0.044：100、0.045：100、0.046：100、0.047：100、0.048：100、0.049：100、0.05：100、0.051：100、0.052：100、0.053：100、0.054：100、0.055：100、0.056：100、0.057：100、0.058：100或0.059：100。
优选地，流速为0.95-1.05ml/min。
优选地，流速可以为0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03或1.04ml/min。
优选地，柱温为30-40℃。
优选地，柱温可以为30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39或39.5℃。
优选地，进样量为5-50μl。
优选地，进样量可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49μl。
优选地，所述有关物质为：
和/或
本发明的具体步骤为：分别配制系统适用性溶液、对照溶液和供试品溶液并进样，通过主成分自身对照法计算供试品中各杂质的含量。
上述系统适用性溶液为：分别称取杂质1对照品、杂质4对照品、杂质8对照品、杂质9对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成各杂质浓度均约为125μg/ml的溶液，作为杂质储备液A；分别称取杂质2对照品、杂质3对照品、杂质5对照品、杂质6对照品、杂质7对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成各杂质浓度均约为125μg/ml的溶液，作为杂质储备液B；取苯甲酸阿格列汀约34mg(相当于阿格列汀25mg，阿格列汀与苯甲酸阿格列汀的分子量比为0.7354)，精密称定，置25ml量瓶中，加5ml甲醇溶解，加入杂质贮备液A和杂质贮备液B各2ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
上述供试品溶液为：取苯甲酸阿格列汀约34mg(相当于阿格列汀25mg，阿格列汀与苯甲酸阿格列汀的分子量比为0.7354)，精密称定，置25ml量瓶中，加5ml甲醇溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀得到供试品溶液。
上述对照溶液为：精密量取供试品溶液1.0ml于100ml量瓶中，用流动相A定容至刻度，摇匀得到对照溶液。
本发明人通过筛选合适流动相组分并优化各组分比例，以及筛选合适的其他色谱条件，对苯甲酸阿格列汀以及上述9个杂质进行色谱分析，确定了本发明分析方法，通过对各杂质、苯甲酸、阿格列汀的峰定位试验，干扰性试验和苯甲酸阿格列汀的降解试验对本发明进行专属性验证，结果见表1和图1：
表1专属性验证结果
峰名称 保留时间min 相对保留时间 分离度＞1.5 理论板数
杂质1 8.955 0.48 --- 12548
杂质2 10.705 0.57 5.006 13663
苯甲酸 14.445 0.77 6.323 5724
阿格列汀 18.846 1.00 4.425 4093
杂质3 25.188 1.34 8.440 101051
杂质4 26.791 1.42 4.581 84297
杂质5 28.293 1.50 4.381 140307
杂质6 29.050 1.54 2.603 188356
杂质7 32.912 1.75 14.405 261010
杂质8 38.931 2.07 22.364 332869
杂质9 40.042 2.12 4.059 362184
由表1和图1可以看出，各杂质峰之间、苯甲酸、阿格列汀主峰及其相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，本发明的专属性好。
本发明人还选用市场上常用的制备苯甲酸阿格列汀制剂的药用辅料和空白溶剂对本发明进行了研究，发现常用的药用辅料和空白溶剂对本发明没有干扰。
本发明人对苯甲酸阿格列汀的检测限进行检测，结果见表2：
表2阿格列汀的检测限试验结果
峰名称 检测限ng 检测限 报告限度
阿格列汀 1.2 0.01％ 0.05％
上述报告限度是指超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。
由表2可以看出，本发明阿格列汀的检测灵敏度较高，其检测限小于报告限度。
本发明人配制供试品溶液，分别于配制后的0、2、4、8、12和24h进样并记录图谱，统计并计算供试品中阿格列汀和各杂质的含量。结果表明，供试品溶液在室温放置24h，均未检出杂质，24h内稳定。
本发明人取苯甲酸阿格列汀配制供试品溶液，进样并记录图谱，按主成分自身对照法计算供试品中杂质1-9的含量，结果见表3和图2。
表3苯甲酸阿格列汀中各杂质的含量测定结果
由表3和图2可以看出，苯甲酸阿格列汀供试品中均未检出杂质1-9。
本发明检出的杂质多，能快速、有效、准确监控苯甲酸阿格列汀中的有关物质；本发明具有良好的专属性，各杂质峰之间、苯甲酸、阿格列汀主峰及其相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，杂质和主峰可以有效分离；本发明检测限低于报告限度，本发明的灵敏度好；本发明通过主成分自身对照法对上述9个杂质进行定性分析，增加本发明有关物质检测的准确性。
附图说明
图1为系统适用性溶液色谱图。
图2为苯甲酸阿格列汀原料有关物质色谱图。
图3为苯甲酸阿格列汀制剂有关物质色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
高效液相色谱条件：
色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱XSelect HSS CYANO(250×4.6mm，5μm)，以三乙胺调节pH＝3.2的三氟乙酸缓冲水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为230nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，其中，三氟乙酸水溶液中，三氟乙酸和水的体积比为0.05：100，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-12min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；12-20min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至80：20；20-45min内，流动相A和流动相B的体积比从80：20匀速渐变至50：50；45-50min内，流动相A和流动相B的体积比为50：50；50-50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从50：50匀速渐变至90：10；50.01-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
样品配制：
系统适用性溶液：分别称取杂质1对照品、杂质4对照品、杂质8对照品、杂质9对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成各杂质浓度均约为125μg/ml的溶液，作为杂质储备液A；分别称取杂质2对照品、杂质3对照品、杂质5对照品、杂质6对照品、杂质7对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成各杂质浓度均约为125μg/ml的溶液，作为杂质储备液B；取苯甲酸阿格列汀约34mg(相当于阿格列汀25mg，阿格列汀与苯甲酸阿格列汀的分子量比为0.7354)，精密称定，置25ml量瓶中，加5ml甲醇溶解，加入杂质贮备液A和杂质贮备液B各2ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
试验操作：取系统适用性溶液20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图1。
实施例2
高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
供试品溶液为：取苯甲酸阿格列汀约34mg(相当于阿格列汀25mg，阿格列汀与苯甲酸阿格列汀的分子量比为0.7354)，精密称定，置25ml量瓶中，加5ml甲醇溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀得到供试品溶液。
对照溶液为：精密量取供试品溶液1.0ml于100ml量瓶中，用流动相A定容至刻度，摇匀得到对照溶液。
试验操作：取系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液各20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图2。
实施例3
高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
供试品溶液：取规格为25mg的苯甲酸阿格列汀片10片，研碎混匀，取细粉适量(约相当于含阿格列汀25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加5ml甲醇溶解，用流动相A定容，过滤得到供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1.0ml于100ml量瓶中，用流动相A定容至刻度，摇匀得到对照溶液。
试验操作：取系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液各20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图3。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以三氟乙酸缓冲水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为228-232nm，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-12min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；12-20min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至80：20；20-45min内，流动相A和流动相B的体积比从80：20匀速渐变至50：50；45-50min内，流动相A和流动相B的体积比为50：50；50-50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从50：50匀速渐变至90：10；50.01-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
2.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
3.根据权利要求1或2所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的型号为XSelect HSS CYANO。
4.根据权利要求1-3任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，三氟乙酸缓冲水溶液的pH＝3.1-3.3。
5.根据权利要求1-4任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，在三氟乙酸缓冲水溶液中，用三乙胺调节pH＝3.1-3.3。
6.根据权利要求1-5任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，在三氟乙酸缓冲水溶液中，三氟乙酸和水的体积比为0.04-0.06：100。
7.根据权利要求1-6任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，流速为0.95-1.05ml/min。
8.根据权利要求1-7任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，柱温为30-40℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，进样量为5-50μl。
10.根据权利要求1-9任一项所述苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，所述有关物质为：
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