CN106124667B - 一种分离测定西格列汀有关物质的方法 - Google Patents

一种分离测定西格列汀有关物质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种分离测定西格列汀有关物质的方法，采用高效液相色谱仪，以PhenomenexLunaC18(2)100A柱为色谱柱，以乙腈和pH=6.2的磷酸盐缓冲液作为流动相，在波长210nm下进行梯度洗脱。本发明分析速度快、分离效果好、而且成本低廉，对西格列汀原料药的有关物质进行了测定和检查。该方法对有关物质检出率高，精密度高，重复性和回收率良好，且该方法通过验证，可用于西格列汀原料药和制剂的常规分析和质量控制。

Description

一种分离测定西格列汀有关物质的方法
技术领域
本发明属于药物分析检测领域，涉及一种西格列汀原料药的质量控制方法，具体来说是一种分离测定西格列汀有关物质的方法。
背景技术
随着居民生活水平的提高，Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病已经成为威胁人民健康的重大社会问题，从而引起世界各国政府及卫生部门的关注和重视。DPP-4抑制剂可以通过抑制肠促胰素GLP-1的失活，起到促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素的分泌的作用，是Ⅱ型糖尿病一种新的治疗药物。DPP-4抑制剂使用安全，胃肠道反应少。发生低血糖的风险较低，无体重增加等优势，已成为近年来的研究热点。由默克公司研制开发的磷酸西他列汀是美国食品药品管理局(FDA)于2006年10月17日批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的首个DDP-4抑制剂。西格列汀2010年3月在中国上市，商品名为捷诺维。西格列汀分子量为523.32，分子式为C16H15F6N5O·H3PO4·H2O，化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪一水磷酸盐，CAS号是654671-77-9，结构式：
本品合成工艺中利用(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]-三唑[4,3-a]并吡嗪盐酸盐在缩合试剂EDCI及HOBt作用下，合成了Boc-西他列汀，将其溶解在甲醇中，通入干燥的氯化氢气体反应后，得到西他列汀盐酸盐，再利用氢氧化钠水溶液中和，并利用有机溶剂萃取浓缩后得到西他列汀游离碱，然后在甲醇中与磷酸反应，形成西他列汀磷酸盐。合成路线为：
该合成路线的主要杂质为
原料II-3
((R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid)，
原料II-2
(3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine)，
中间体II-1
((R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one)以及未知杂质。
西格列汀作为治疗Ⅱ型糖尿病的首个DDP-4抑制剂，有着重要作用，但是西格列汀有关物质的分析方法目前尚无文献报道。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种分离测定西格列汀有关物质的方法，所述的这种分离测定西格列汀及其有关物质的方法要解决现有技术中的测定西格列汀有关物质的方法灵敏度不高，不太准确的技术问题。
本发明提供了一种分离测定西格列汀有关物质的方法，包括如下步骤：
1)采用高效液相色谱仪，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或者紫外吸收为检测器，检测波长为210nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A为0.1～0.5mol/L磷酸二氢钾缓冲液，用氢氧化钾调节Ph＝6～7，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；
2)一个配制空白溶液或者稀释液的步骤，将流动相A为和流动相B按照体积比70：30配制；
3)一个配制参比溶液(a)的步骤，称取西格列汀标准品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得西格列汀的浓度为0.5mg/mL；
4)一个配制参比溶液(b)的步骤，准确移取参比溶液(a)到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，使得西格列汀浓度为0.5μg/mL；
5)一个配制杂质定位溶液的步骤，称取杂质II-1、II-2、II-3，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，使得杂质II-1的浓度为100μg/mL，杂质II-2浓度为100μg/mL，杂质II-3浓度为100μg/mL；
6)一个配制杂质储备溶液的步骤，准确移取杂质定位溶液到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得杂质II-1浓度为25μg/mL，杂质II-2浓度为25μg/mL，杂质II-3浓度为25μg/mL；
7)一个配制分离度溶液的步骤，称取西格列汀标准品，精密称定于容量瓶中，先加少量的稀释液溶解再加入杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得西格列汀浓度为0.5mg/mL，杂质II-1浓度为0.5μg/mL，杂质II-2浓度为0.5μg/mL，杂质II-3浓度为0.5μg/mL；
8)杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。
其中，杂质II-1为((R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮、杂质II-2为3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪、杂质II-3为(R)-3-((tert-叔丁氧基)胺基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸。
进一步的，所述的色谱柱为Phenomenex Luna 5μC18(2)100A柱，流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
进一步的，所述的流动相的梯度设置为：
初始的时候，流动相A和流动相B的体积比为82：18；
6分钟时，流动相A和流动相B的体积比为82：18；
7分钟时，流动相A和流动相B的体积比为69：31；
18分钟时，流动相A和流动相B的体积比为69：31；
20分钟时，流动相A和流动相B的体积比为30：70；
30分钟时，流动相A和流动相B的体积比为30：70。
本发明采用高效液相色谱仪，以PhenomenexLunaC18(2)100A柱为色谱柱，以乙腈和pH＝6～7的磷酸盐缓冲液作为流动相，在波长210nm下进行梯度洗脱。
具体的，所述的主成分参比对照法计算杂质的含量的技术为本领域的技术人都熟知的技术，在此不再赘述。
本发明分析速度快、分离效果好、而且成本低廉，对西格列汀原料药有关物质进行了测定和检查。该方法对有关物质检出率高，精密度高，重复性和回收率良好，且该方法通过验证，可用于西格列汀原料药和制剂的常规分析和质量控制。本发明的方法方便快捷，结果准确可靠，并同时提高了有关物质的定量分析的灵敏度。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法，省时省力，精密度高，含量测定结果准确。另外，经过了严格的方法验证，可以满足了研发和生产的需要，为西格列汀在国内早日上市提供了必要的技术支持。
附图说明
图1是空白溶液的液相色谱图。
图2是分离度溶液液相色谱图。
图3是杂质II-2定位溶液液相色谱图。
图4是杂质II-3定位溶液液相色谱图。
图5是杂质II-1定位溶液液相色谱图。
图6是杂质II-2线性关系图。
图7是未知杂质线性关系图。
图8是杂质II-3线性关系图。
图9是杂质II-1线性关系图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1系统实用性
仪器:Agilent1260；
色谱柱：Luna 5μC18(2)100A 250×4.6mm，广州费罗门科学仪器有限公司。
流动相流速为1.0mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为10μL；
检测波长为210nm；
流动相A为0.5mol/L磷酸二氢钾缓冲液，用2mol/L氢氧化钾调节Ph＝6.2；流动相B为乙腈。流动相的梯度设置如下：
t(min) A B
0 82 18
6 82 18
7 69 31
18 69 31
20 30 70
30 30 70
参比溶液(a)：称取25mg西格列汀标准品，精密称定于50mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀。(西格列汀浓度：0.5mg/mL)
参比溶液(b):准确移取1.0mL参比溶液(a)到1000mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀；再准确移取该溶液1.0mL到10mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀。(西格列汀浓度：0.5μg/mL)
空白溶液(稀释液)：A:B＝70：30(V/V)。
杂质定位溶液：称取杂质II-1、II-2、II-3各10mg，精密称定于100mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。(杂质II-1浓度：100μg/mL，杂质II-2浓度：100μg/mL，杂质II-3浓度：100μg/mL)
杂质储备溶液：准确移取2.5mL杂质定位溶液到10mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀。(杂质II-1浓度：25μg/mL，杂质II-2浓度：25μg/mL，杂质II-3浓度：25μg/mL)
分离度溶液：称取约25mg西格列汀标准品，精密成定于50mL容量瓶中，先加少量的稀释液溶解再加入1.0mL杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀。(西格列汀浓度：0.5mg/mL，杂质II-1浓度：0.5μg/mL，杂质II-2浓度：0.5μg/mL，杂质II-3浓度：0.5μg/mL)。
供试品溶液：用分离度溶液作为供试品溶液。
杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量。
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)
按照色谱条件分别进样空白溶液1针；参比溶液(b)6针；分离度溶液1针；供试品溶液1针，记录色谱过程。
检测结果见表1，图谱见图1,2。
表1系统适用性
结果：重复进样6参比溶液(b)中西格列汀峰面积RSD为1.97％，西格列汀和各杂质之间的最小分离度为6.21(分离度≥1.5)；由此可见，结果符合系统适用性要求。
实施例2专属性
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
方法的专属性研究考察峰鉴别和选择性。分别进样空白溶液，杂质定位溶液和分离度溶液，记录色谱图。
结果见表2，图谱见图1,2,3,4,5。
表2专属性
结果显示：西格列汀各物质和主成分之间，各有关物质之间都能达到良好的分离。
实施例3检测限和定量限
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
对与已知的潜在杂质，检测限(LOD)和定量限(LOQ)是根据信噪比法来确定的。把已知浓度的杂质储备液稀释到最低浓度的试样，检测信噪比S/N-10确定系统的LOQ，根据S/N-3确定系统的LOD。对未知杂质，用西格列汀样品替代考察单个未知杂质的检测限和定量限。
测试结果见表3,4,5,6。
表3杂质II-2检测限和定量限测定结果
表4未知杂质检测限和定量限测定结果
表5杂质II-3检测限和定量限测定结果
表6杂质II-1检测限和定量限测定结果
实施例4线性和范围
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
对已知杂质，在LOQ浓度至于不低于150％指标浓度的范围内取6个浓度点进行研究。线性关系以测得的响应信号(峰面积)对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至少报告相关系数R2来证实良好的线性关系,要求该线性回归系数r2的数值应在0.990-1.000。
对未知杂质，用西格列汀样品替代考察单个(未知)杂质的线性和范围。
结果见表7、8、9、10，见图6、7、8、9。
表7杂质II-2线性测定结果
结果：杂质II-2对照品线性回归方程为y＝6.1078x-0.2721，R2＝0.9959，在0.214—2.14μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
表8未知杂质线性测定结果
结果：未知杂质对照品线性回归方程为y＝12.774x+0.124，R2＝0.9976，在0.218—2.18μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
表9杂质II-3线性测定结果
结果：杂质II-3对照品线性回归方程为y＝10.015x-0.2884，R2＝0.9975，在0.198--1.980μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
表10杂质II-1线性测定结果
结果：杂质II-1对照品线性回归方程为y＝17.051x-2.5278，R2＝0.9974，在0.428—2.14μg/mL，范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
实施例5精密度
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
分离度溶液作为供试品溶液，分别各重新称量配置6次分离度溶液，依次进样。
结果见表11。
表11各已知杂质的重复性试验结果
中间精密度采用相同的操作方法，由不同人员在不同色谱系统下重复上述试验，结果见下表12。
表12各已知杂质中间精密度试验结果
结果：由数据可知，本方法的精密度良好。
实施例6准确度
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
准确度是通过在供试品中加入指标的80％，100％，120％三个不同浓度各杂质测的回收率所得。已知杂质的准确度是加入已知量的杂质，再测定加样样品中已知杂质的测定结果和理论值之间的比值(回收率)，以百分率％表达。未知杂质是用西格列汀来代替的。
结果见表。
表13杂质II-2回收率测定结果
结果：杂质II-2回收率在94.73％—105.41％，该方法具有较好的准确度。
表14未知杂质回收率测定结果
结果：未知杂质的回收率在98.11—109.23之间，该方法具有较好的准确度。
表15杂质II-3回收率测定结果
结果：杂质II-3的回收率在93.40—111.3之间，该方法具有较好的准确度。
表16杂质II-1回收率测定结果
结果：杂质II-1的回收率在97.20—110.60之间，该方法具有较好的准确度。
综上所述，本发明一种分离测定西格列汀有关物质的方法具有很好的专属性，精密度良好，准确度高和检测速度快，可适用于原料药以及制剂有关物质的质量控制。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种分离测定西格列汀有关物质的方法，其特征在于包括如下步骤：
1）采用高效液相色谱仪，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或者紫外吸收为检测器，检测波长为210nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A为0.1～0.5mol/L磷酸二氢钾缓冲液，用氢氧化钾调节Ph=6～7，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；
所述的流动相的梯度设置为：
初始的时候，流动相A和流动相B的体积比为82：18；
6分钟时，流动相A和流动相B的体积比为82：18；
7分钟时，流动相A和流动相B的体积比为69：31；
18分钟时，流动相A和流动相B的体积比为69：31；
20分钟时，流动相A和流动相B的体积比为30：70；
30分钟时，流动相A和流动相B的体积比为30：70；
2）一个配制空白溶液或者稀释液的步骤，将流动相A为和流动相B按照体积比70：30配制；
3）一个配制参比溶液（a）的步骤，称取西格列汀标准品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得西格列汀的浓度为0.5mg/mL；
4）一个配制参比溶液（b）的步骤，准确移取参比溶液（a）到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，使得西格列汀浓度为0.5μg/mL；
5）一个配制杂质定位溶液的步骤，称取杂质((R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基) -1-丁酮、3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪、 (R)-3- ((tert-叔丁氧基) 胺基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，使得杂质((R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮、3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪的浓度为100μg/mL，杂质3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪的浓度为100μg/mL，杂质(R)-3- ((tert-叔丁氧基) 胺基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸的浓度为100μg/mL；
6）一个配制杂质储备溶液的步骤，准确移取杂质定位溶液到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得杂质((R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基) -1-丁酮、3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2,4]三唑[4, 3-a]吡嗪d 浓度为25μg/mL，杂质3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪的浓度为25μg/mL，杂质(R)-3- ((tert-叔丁氧基) 胺基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸的浓度为25μg/mL；
7）一个配制分离度溶液的步骤，称取西格列汀标准品，精密称定于容量瓶中，先加少量的稀释液溶解再加入杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得西格列汀浓度为0.5mg/mL，杂质((R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基) -1-丁酮、3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪的浓度为0.5μg/mL，杂质3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪的浓度为0.5μg/mL，杂质(R)-3- ((tert-叔丁氧基) 胺基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸的浓度为0.5μg/mL；
8）杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量；
杂质总和=∑（已知杂质+未知杂质）。
2.如权利要求 1所述的一 种分离测定西格列汀有关物质的方法，其特征在于：所述的色谱柱为Phenomenex Luna 5μC18(2)100A柱，流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
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