CN102030683A - 西他列汀中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

西他列汀中间体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。上述制备方法是将式(II)化合物和三氟溴苯与格氏试剂，经过格氏反应制备得到式(I)化合物，式(I)化合物是合成西他列汀的新的中间体化合物，由式(I)化合物可以方便地制备得到合成西他列汀的另外的重要中间体化合物(V)。其中，所涉及化合物的结构式如下所示：

Description

西他列汀中间体及其制备方法和用途
背景技术
西他列汀(英文名：Sitagliptin)，化学名为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构如式1所示：
Figure B2009101530593D0000011
它是一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床上用于治疗II型糖尿病。
目前，西他列汀的制备方法如下所述：
路线一(参考文献(文献1)：(2R)-4-羰基-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯)布坦-2-胺：一种具有潜力和口服活性，并且用于治疗II型糖尿病的二肽酶抑制剂，医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第11卷，141-151页，Kim D等人)：
Figure B2009101530593D0000012
其中，基团-Boc为叔丁氧羰基。HOBT为1-羟基苯并三唑，EDC为1，2-二氯乙烷，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺(下文结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同)。
路线二(参考文献(文献2)：专利WO2004087650，公布日期：2004年10月14日，申请人：默克公司)：
Figure B2009101530593D0000021
其中，基团-OBn为卞氧基。NMM为N-甲基吗啉，ACN为氨氯萘醌(下文结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同)。
由此可以看出，化合物2((R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯)丁酸)和化合物3((R)-3-(卞氧氨基)-4-(2，4，5-三氟苯)丁酸)是制备西他列汀化合物的重要中间体。
其中，中间体化合物2的合成路线如下图所示(参考文献：同文献1)：
Figure B2009101530593D0000022
中间体化合物3的合成路线如下图所示(参考文献：同文献2)：
Figure B2009101530593D0000032
Figure B2009101530593D0000041
其中，DMAP为4-二甲氨基吡啶，(S)-Binap-RuCl2为(S)-联萘二苯膦-氯化钌，DIAD为三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯，PPh3为三苯基磷。
由中间体1和中间体2的合成图解可以看出，化合物1和2都是用三氟卞衍生物为起始物料制得，共同存在的问题为：反应十分复杂，反应路线长，质量和收率很难控制，消耗物料多，起始原料价格贵，成本高，操作条件苛刻。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种下面通式(I)用来制备西他列汀的新中间体化合物：
其中：R1代表R3OCO-，Pht-或者R3CO-；R3可以是C1～C8烷基，苄基或者C6～C10芳基。R2可以是C1～C8烷基，苄基或者C6～C10芳基。
其中，Pht-为邻苯二甲酰基，结构如式4所示：
Figure B2009101530593D0000043
本发明提供优选的式(I)化合物中，R3为叔丁基，苄基或者苯基，即R1为叔丁氧羰基，苄氧羰基或者苯甲酰基；R2为甲基，苄基或者环己基。
本发明更优选的化合物选自下列化合物：
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯；
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯；
(3S)-3-(卞氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
(3S)-3-(苯甲酰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。
本发明的目的之二是提供了一种制备所述式(I)化合物的方法，该方法用化学反应式表示如下：
Figure B2009101530593D0000051
其中，R1和R2的定义与上述式(I)化合物中的相同。
具体方案如下：
原料化合物(II)和化合物(III，三氟溴苯)与格氏试剂，在有机溶剂(溶剂1)中进行格氏反应，反应完成后，分层萃取，可得化合物(I)。
所述格氏试剂为：①镁或者锂；②(R4)2Mg，R4Li或者R4MgX。
其中，R4代表C1～C8烷基，或者C6～C10芳基；优选甲基，乙基，丙基，苄基或者苯基。X选自氯或者溴。
格氏试剂更优选为镁，甲基溴化镁或者苄基锂。
使用镁或者锂时要加入碘作为引发剂参与反应。
所述溶剂1选自醚(如乙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃或者甲基叔丁基醚)，或者(取代)芳烃(如甲苯或者氯苯)；优选醚类溶剂；最优选四氢呋喃。反应温度为-45～50℃；反应时间为0～48小时；化合物(II)和三氟溴苯的投料摩尔比为1.0∶(1.0～7.0)。
本发明的目的之三是提供了所述式(I)化合物的用途，具体为：
(1)以式(I)化合物为原料，制备式(IV)化合物，化合物(IV)可用于制备式(V)化合物(制备西他列汀的重要中间体)，具体路线如下所示：
步骤a
Figure B2009101530593D0000061
步骤b
Figure B2009101530593D0000062
其中，R1和R2的定义与上述式(I)化合物中的相同。
具体方案如下：
步骤a：将化合物(I)和催化剂在有机溶剂(溶剂2)中进行苄基位杂原子的脱去反应，反应完成后，抽滤，减压浓缩，可得化合物(IV)。
其中，所述催化剂为钯炭或者雷尼镍。所述溶剂2选自醇类溶剂；优选甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇或者正丁醇；最优选无水乙醇或者甲醇。反应温度为0～100℃；优选20～40℃。反应时间为0.5～48小时；优选5～10小时。反应过程中使用氮气进行置换，反应氢气压力为0.1～10Mpa；优选0.5～1.0Mpa。所述溶剂2的质量用量为化合物(I)的2～20倍；优选5～10倍。所述催化剂与化合物(I)的质量比为(0.01～0.1)∶1.0。
步骤b：将化合物(IV)用碱进行水解反应，得到化合物(V)。水解过程中用到的溶剂选自水，或水和酰胺类(如N，N-二甲基甲酰胺)，醇类(如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇或者正丁醇)，(取代)芳烃类(如甲苯或者氯苯)，醚类(如甲基叔丁基醚或者四氢呋喃)，或者卤化烃类(如二氯甲烷)有机溶剂(溶剂3)的混合溶剂；所述溶剂3优选芳烃类有机溶剂，最优选甲苯。用到的碱可以为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾或者碳酸钠。
(2)以式(I)化合物为原料，制备式(VI)化合物，化合物(VI)可用于制备式(V)化合物(制备西他列汀的重要中间体)，具体路线如下所示：
步骤c
步骤d
Figure B2009101530593D0000072
步骤b
Figure B2009101530593D0000073
其中，R1和R2的定义与上述式(I)化合物中的相同。
R5代表三氟甲基，C1～C8烷基，苯基或者对位上有取代基的苯基；其中苯基上对位的取代基可以为H，Cl，Br，I，甲基，硝基或者乙酰胺基(AcNH-)。
本发明提供的优选化合物5中，R5为三氟甲基，甲基，乙基，苯基或者对甲苯基；最优选甲基或者对甲苯基。
具体实施方案为：
步骤c：化合物(I)和化合物5在有机溶剂(溶剂4)中进行酯化反应，得到化合物(VI)。所述溶剂4选自卤化烃类(如二氯甲烷或者氯仿)，(取代)芳烃类(如甲苯或者氯苯)，醚类(如四氢呋喃)有机溶剂或者乙腈；优选卤化烃类有机溶剂；最优选二氯甲烷。
步骤d：脱去磺酸酯基-OSO2R5的反应条件及操作与步骤a相同，同属于将苄基位杂原子脱去的反应。
将式(I)化合物上的羟基先酯化的目的是：使苄基位的杂原子脱去更容易一些。
由化合物(IV)制得化合物(V)与步骤b相同。
用化合物(V)制备西他列汀的方法可按背景技术中所述文献1和文献2公开的方法进行。
本发明在制备西他列汀的中间体方面，具有反应路线短，反应简单，反应条件缓和，反应过程和质量容易控制，消耗物料少，起始原料容易获得且价格便宜(可以由天然氨基酸获得)，成本低，获得的产物收率高并且手性纯度高等优点，并获得了一个新的中间体化合物，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
新中间体化合物(I)的制备
实施例1：(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
向干净的烧瓶中加入金属镁13.2g，四氢呋喃400ml，碘引发后滴加三氟溴苯116.05g，在30～40℃下保温3小时，备用。将(S)-甲基3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯29.9g溶于300ml四氢呋喃中，低温冷却到-20℃，滴加上述溶液，2小时滴毕保温3小时，滴加氯化铵溶液400ml，分层，水层用四氢呋喃萃取，干燥有机层，浓缩得(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯14.5g，收率66％。
实施例2：(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的制备
按照实施例1的方法，取30.7g的(S)-苄基3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯替代(S)-甲基3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯，同法操作，制得(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯21.07g，收率68％。
实施例3：(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯的制备
按照实施例1的方法，取29.9g的(S)-环己基3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯替代(S)-甲基3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯，同法操作，制得(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯21.5g，收率71％。
实施例4：(3S)-3-(卞氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
向干净的烧瓶中加入三氟溴苯116.05g，四氢呋喃400ml，冷却至-10～-5℃滴加甲基溴化镁864ml(0.7mol)，搅拌1小时后，备用。将(S)-甲基3-(卞氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯23.5g溶于300ml四氢呋喃中，滴入上述混合物，滴毕保温3小时，滴加氯化铵溶液400ml，分层，水层用四氢呋喃200ml萃取2次，干燥有机层，浓缩得(3S)-3-(卞氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯31.4g，收率78.5％。
实施例5：(3S)-3-(苯甲酰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的制备
按照实施例4的方法，取等量的苄基锂和30.7g的(S)-苄基3-(苯甲酰基氨基)-4-氧代正丁酯分别替代甲基溴化镁和(S)-甲基3-(卞氧羰基氨基)-4-氧代正丁酯，同法操作，制得(3S)-3-(苯甲酰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯21.69g，收率73.7％。
步骤a
实施例6：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在干净的高压釜内(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酯36.3g，甲醇363ml，5％Pd/C 1.8g。氮气置换3次测含氧量小于0.5％，同氢气压力为0.5Mpa，升温到40℃，反应4小时后将钯炭抽滤，减压浓缩，得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯26.03g，收率75％。
实施例7：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的制备
按照实施例6的方法，取43.94g的(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯和等量的无水乙醇分别替代(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酯和甲醇，同法操作，制得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯33.83g，收率77％。
实施例8：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯的制备
按照实施例6的方法，取43.14g的(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯和等量的无水乙醇分别替代(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酯和甲醇，同法操作，制得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯32.82g，收率79％。
步骤b
实施例9：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酸的制备
在干净的烧瓶内加入(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯34.73g，甲苯100ml，水160ml，氢氧化钠4.8g升温并于60℃保温3小时，滴入盐酸4.73g滴毕于20～30℃保温2小时，过滤得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酸30.66g，收率92％。
实施例10：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酸的制备
在干净的烧瓶内加入(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯34.73g，水300ml，碳酸钾5.2g升温并于60℃保温3小时，滴入盐酸4.73g滴毕于20～30℃保温2小时，过滤得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酸29.99g，收率90％。
步骤c
实施例11：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲磺酸酯基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在干净的烧瓶内加入(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯36.3g，二氯甲烷360ml，低温冷却到-20℃，滴加甲磺酰氯28.59g，滴加1小时，升至室温保温2小时，加180ml水，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤了2次，干燥浓缩得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲磺酸酯基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯35.6g，收率73％。
实施例12：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯磺酸酯基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯的制备
按照实施例12的方法，取41.54g的(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己丁酯替代(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，32.1g对甲苯磺酰氯替代甲磺酰氯，同法操作，制得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲磺酸酯基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯35.6g，收率70％。
步骤d
实施例13：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在干净的高压釜内(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲磺酸酯基)-4-(2，4，5-三氟苯基)正丁酯49.53g，甲醇363ml，5％Pd/C 1.8g。氮气置换3次测含氧量小于0.5％，同氢气压力为0.5Mpa，升温到60℃，反应4小时后将钯炭抽滤，减压浓缩，得(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯26.4g，收率76％。
综上所述，本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。上述制备方法是将式(II)化合物和三氟溴苯与格氏试剂，经过格氏反应制备得到式(I)化合物，式(I)化合物是合成西他列汀的新的中间体化合物，由式(I)化合物可以方便地制备得到合成西他列汀的另外的重要中间体化合物(V)。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种具有如下结构的式(I)化合物：
Figure F2009101530593C0000011
其中：R1为R3OCO-，Pht-或者R3CO-；R3为C1～C8烷基，苄基或者C6～C10芳基；R2为C1～C8烷基，苄基或者C6～C10芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R3为叔丁基，苄基或者苯基；R1为叔丁氧羰基，苄氧羰基或者苯甲酰基；R2为甲基，苄基或者环己基。
3.根据权利要求2所述的化合物，选自下列化合物：
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯；
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯；
(3S)-3-(卞氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
(3S)-3-(苯甲酰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。
4.一种如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，由如下式(II)化合物和三氟溴苯与格氏试剂，经过格氏反应制备得到所述式(I)化合物：
Figure F2009101530593C0000012
其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述格氏试剂为：镁，锂，(R4)2Mg，R4Li或者R4MgX；
其中，R4为C1～C8烷基，或者C6～C10芳基；X选自氯或者溴。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物用于制备如下式(IV)化合物的用途：
Figure F2009101530593C0000021
其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物用于制备如下式(V)化合物的用途，包括：
步骤a：将所述式(I)化合物进行苄基位杂原子的脱去反应，得到式(IV)化合物：
Figure F2009101530593C0000022
步骤b：将所述式(IV)化合物进行水解反应，得到式(V)化合物：
Figure F2009101530593C0000023
其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物用于制备如下式(VI)化合物的用途：
Figure F2009101530593C0000024
其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同；R5为三氟甲基，C1～C8烷基，苯基或者对位上有取代基的苯基。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物用于制备如下式(V)化合物的用途，包括：
步骤c：将所述式(I)化合物和化合物(5)进行酯化反应，得到式(VI)化合物：
Figure F2009101530593C0000031
步骤d：将所述式(VI)化合物进行苄基位杂原子的脱去反应，得到式(IV)化合物：
Figure F2009101530593C0000032
步骤b：将所述式(IV)化合物进行水解反应，得到式(V)化合物：
Figure F2009101530593C0000033
其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同；R5为三氟甲基，C1～C8烷基，苯基或者对位上有取代基的苯基。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其中R5为三氟甲基，甲基，乙基，苯基或者对甲苯基。
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