ES2629624T3 - Proceso para la preparación de derivados quirales de la beta amino carboxamida - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IA-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una pureza óptica superior al 99.9 %,**Fórmula** en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; el proceso comprende, a. condensación de un compuesto de fórmula IIA-1 con 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- [alfa]]pirazina, un compuesto de fórmula IIIA o una sal del mismo para formar un compuesto de fórmula IVA- 1;**Fórmula** en donde R1 es C1-C6 alquilo y R2 es halógeno u OH; b. hidrogenolisis del compuesto de fórmula IVA-1 al compuesto de fórmula IA-1; y c. opcionalmente convertir el compuesto de fórmula IA-1 en una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de derivados quirales de la beta amino carboxamida Campo de la invention
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion eficiente de derivados de beta-amino carboxamida enantiomericamente enriquecidos. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de compuestos de beta-amino carboxamida enantiomericamente enriquecidos, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV que son utiles para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Antecedentes de la invencion
Los compuestos quirales de la beta-amino carboxamida son constituyentes frecuentes de farmacos candidatos, y tambien son utiles en la smtesis asimetrica de moleculas biologicamente activas.
La ruta mas utilizada para las aminas enantiomericamente enriquecidas o enantiomericamente puras hasta la fecha es la resolution optica de la correspondiente mezcla racemica de la amina. Convencionalmente, la resolution optica se efectua a traves de sales diastereomericas. Una alternativa a la resolucion optica a traves de derivados diastereomericos es la resolucion cinetica biocatalrtica. La desventaja de la resolucion optica es una limitation del rendimiento teorico hasta un maximo del 50 % a partir del racemato. El enantiomero no deseado tiene que eliminarse, o convertirse de nuevo en el racemato y reciclarse hacia el proceso de production. Las etapas de trabajo adicionales para reciclar el enantiomero no deseado se asocian a un costo y esfuerzo considerables.
Estas desventajas, que se aplican en principio a todas las estrategias de resolucion optica, se pueden evitar por una smtesis asimetrica mediante el uso de compuestos de partida proquirales. Sin embargo, las smtesis asimetricas conocidas, que utilizan catalizadores de metales de transition, a menudo no consiguen la enantioselectividad requerida. Ademas, estos catalizadores, que generalmente estan coordinados con ligandos quirales, son a menudo dificiles de recuperar de las mezclas de reaction. Ademas, el uso de catalizadores de metales de transicion puede dar lugar a trazas de metales de transicion en el producto resultante, lo que es indeseable para aplicaciones farmaceuticas.
En la smtesis de aminas quirales mediante el uso de biocatalizadores, el aislamiento del producto y la recuperation y reutilizacion de la enzima, a veces se asocia con dificultades. Otros inconvenientes que se asocian a las reacciones biocatalrticas incluyen factores tales como problemas de solubilidad (debido a limitaciones en el tipo de disolventes que se pueden usar), operaciones extensivas de procesamiento posterior y a veces se pueden requerir grandes volumenes de reaccion.
La sitagliptina, 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a] pirazina, una beta-amino carboxamida quiral que tiene la siguiente estructura qmmica, es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV.
La Sitagliptina se comercializa actualmente como su sal de fosfato en los Estados Unidos bajo el nombre comercial JANUVIA™. JANUVIA™ se indica para mejorar el control glucemico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
El documento US 6699871, tambien publicado como WO 2003/004498, (Asignado a Merck and Company) describe un proceso para preparar sitagliptina. El proceso descrito en esta patente es muy tedioso, involucra varias etapas y no es adecuado para la fabrication a escala comercial.
El documento WO 2004/085661 (Asignado a Merck and Company) describe un proceso para preparar sitagliptina en el que (S)-fenilglicina amida se utiliza como un auxiliar quiral para formar un intermediario que proporciona subsecuentemente el enantiomero deseado de la amina.
La solicitud de patente US 2008/0058522 (Merck and Company) describe un proceso para la preparacion de beta- aminoacidos enriquecidos en enantiomeros o derivados por hidrogenacion enantioselectiva de un acido beta- aminoacrilico proquiral aminado desprotegido o un derivado del mismo en presencia de metal de rodio que forma complejos con un ligando de fosforo quiral. La smtesis de sitagliptina se ha ejemplificado por este metodo.
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La solicitud de patente US 2009/0192326 describe la preparacion de sitagliptina mediante el uso de ester alqu^lico de acido N-protegido 3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoico como intermediario clave, que a su vez se obtiene por reduccion asimetrica del acido 3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenilo)but-2-enoico con un catalizador de rodio coordinado con ligandos de fosforo quiral.
El documento WO 2009/085990 describe sales y polimorfos de sitagliptina asf como tambien procesos para preparar dichas sales y polimorfos.
Los procesos descritos para preparar sitagliptina, como se menciona anteriormente, presentan inconvenientes tales como la utilizacion de reactivos caros como el oxido de platino o el oxido de rodio o catalizadores metalicos con ligandos quirales. Algunos procesos requieren etapas de proteccion y desproteccion, mientras que algunos utilizan disolventes inflamables y costosos. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso simple, eficiente y comercialmente viable que no utilice reactivos costosos o disolventes peligrosos y para la preparacion del compuesto de formula I con alta pureza quiral hasta el grado de 99.9 % al menos,
Ahora hemos encontrado que se puede lograr el compuesto de formula IA-1 con elevada pureza quiral hasta el grado de al menos el 99.9 % a traves de la hidrogenolisis del compuesto de formula IVA-1, que a su vez se obtiene por la reaccion del compuesto de formula IIA-1 con un compuesto de formula IIIA.
(Ri es C1-C6 alquilo; R2 es halogeno u OH)
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Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula IA-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con una pureza optica superior al 99.9 %,
en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; el proceso comprende,
a. condensacion de un compuesto de formula IIA-1 con 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- [alfa]]pirazina, un compuesto de formula IIIA o una sal del mismo para formar un compuesto de formula IVA-1;
en donde R1 es C1-C6 alquilo y R2 es halogeno u OH;
b. hidrogenolisis del compuesto de formula IVA-1 al compuesto de formula IA-1; y
c. opcionalmente convertir el compuesto de formula IA-1 en una sal farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de formula IIA-1
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en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; Ri es Ci-Ce alquilo y R2 es OH.
La presente invention tambien proporciona un proceso para preparar el compuesto de formula IIA-1, en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; Ri es Ci-Ce alquilo y R2 es OH, el proceso comprende,
a. hidrogenar el compuesto de formula V en presencia de un catalizador de hidrogenacion en un disolvente para obtener un compuesto de formula VI;
formula V
formula VI
en donde R es terc-butilo
b. opcionalmente convertir el compuesto de formula VI en una sal de adicion de acido; e
c. hidrolizar el compuesto de formula VI, o una sal del mismo, para obtener el compuesto de formula IIA-1, en donde R2 es OH.
Description detallada de la invencion
El proceso de la presente invencion proporciona compuestos de formula estructural I con alta pureza optica, tipicamente > 99 %. En una modalidad, los compuestos de formula I se obtienen con una pureza optica superior al 99.9 %.
Los grupos alquilo especificados anteriormente incluyen aquellos grupos alquilo de la longitud designada en una configuration recta o ramificada. Ilustrativo de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El termino "halogeno" incluye los atomos de halogeno fluor, cloro, bromo y yodo.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula IA-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con una pureza optica superior al 99.9 %,
en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo: el proceso comprende
a. condensation de un compuesto de formula IIA-1 con 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- [alfa]]pirazina, un compuesto de formula IIIA o una sal del mismo para formar un compuesto de formula IVA-1;
(R1 es C1-C6 alquilo; R2 es halogeno u OH)
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b. hidrogenolisis del compuesto de formula IVA-1 al compuesto de formula IA-1; y
c. opcionalmente convertir el compuesto de formula IA-1 en una sal farmaceuticamente aceptable.
La reaction de acoplamiento de la amida del compuesto de formula IIA-1 con un compuesto de formula IIIA se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente adecuado. El agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), cloroformiato de isobutilo y cloruro de pivaloilo opcionalmente con el uso de 1-hidroxibenzotriazol catalrtico (HOBt), en un disolvente.
Los disolventes adecuados para la reaccion de acoplamiento de la amida se pueden seleccionar del grupo que consiste en THF, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetato de etilo y tolueno.
El compuesto de formula IIA-1 se puede preparar a partir del acido correspondiente (R2 = halogeno) por reaccion con un agente halogenante.
La hidrogenolisis del compuesto de formula IVA-1 al correspondiente compuesto de formula IA-1 se puede llevar a cabo mediante el uso de un catalizador de hidrogenacion en un disolvente. El catalizador de hidrogenacion es preferentemente paladio al 5 % a 10 % sobre carbon vegetal. El disolvente se puede seleccionar de un disolvente protico del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol o mezclas de los mismos, que contiene preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares de un acido tal como acido acetico, acido clorhidrico o fosforico.
En una modalidad preferida, la presente invention proporciona un proceso para preparar fosfato de 7-[(3R)-3-amino-1- oxo-4-(2,4,5 trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, es decir Fosfato de Sitagliptina con una pureza quiral del 100 %.
En una modalidad, la presente invencion proporciona nuevos compuestos de formula IIA-1 en donde Ar es 2,4,5- trifluorofenilo, R1 es C1-C6 alquilo y R2 es OH.
En una de las modalidades preferidas R1 es metilo y R2 es OH.
En una modalidad, la presente invencion proporciona un proceso para preparar el compuesto de formula IIA-1, en donde R1 es C1-C6 alquilo y R2 es OH; el proceso comprende,
a. hidrogenar el compuesto de formula V en presencia de un catalizador de hidrogenacion en un disolvente para obtener un compuesto de formula VI;
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Formula V
b. opcionalmente convertir el compuesto de formula VI en una sal de adicion de acido; e
c. hidrolizar el compuesto de formula VI, o una sal del mismo
El compuesto de formula V se hidrogena al compuesto de formula VI mediante el uso de un catalizador que se selecciona del grupo que consiste en Raney-Ni, oxido de platino o platino sobre carbono. Preferentemente se utiliza platino sobre carbono como catalizador. La hidrogenacion se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 100 °C, preferentemente a 25-40 °C. La hidrogenacion se lleva a cabo a una presion en el intervalo de 1 a 10 atmosferas, preferentemente de 3 a 5 atmosferas. La hidrogenacion se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un disolvente. Los disolventes adecuados para la hidrogenacion incluyen tolueno, tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol.
Los ejemplos que siguen no limitan el alcance de la presente invencion y se incluyen como ilustraciones:
Ejemplos
Ejemplo 1: terc-Butil 3-[[(1R)-1-feniletil]amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-but-2-enoato [B]
Una mezcla de 5-[1-hidroxi-2-(2,4,5-trifluorofenil)etilideno]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona [A] (50 g, 0.158 mol) en terc-butanol (250 ml) se calento a reflujo (82±2 °C) durante 1 hora y luego se anadio (R)-(+)-alfa-metilbenzenamina (21 g, 0.173 mol) y acido acetico (9 ml, 0.157 mol). La mezcla se agito a 30±2 °C durante 8 horas, se concentro y se desgasifico a presion reducida. Al residuo se le anadio una mezcla de metanol-agua (3:1, 100 ml), se agito, se filtro el solido y se seco para obtener 51.9 g (rendimiento 83 %) del compuesto de titulo, p.f. 76 °C; pureza por HPLC, 98.8 %.
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 1.45 (d, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.15 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.806.88 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H), 8.89 (d, 1H).
13C NMR (200MHz, CDCls): 5 25.76, 29.27 (3C), 31.47 (d, Jc-f=2.6Hz), 53.38, 79.23, 87.83, 105.94 (dd, Jc-f=28.3Hz, 20.9Hz), 118.61 (dd, Jc-f=19.8Hz, 4.4Hz), 120.78 (ddd, Jc-f=17.6Hz, 5.4Hz, 4.2Hz), 125.95 (2C), 127.77, 129.40 (2C), 145.54, 160.17, 171.05.
Ejemplo 2: Sal de terc-Butil (3R)-3-[[(1R)-1-feniletil]amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoato maleato [C]
terc-Butil 3-[[(1R)-1-feniletil]amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato[B] (300 g 0.766) se disolvio en 2-propanol (2400 ml) y se hidrogeno en presencia de platino al 5 % sobre carbon vegetal a 35 °C bajo presion de hidrogeno de 4.0 kg/cm2. Despues de completar la hidrogenacion, el catalizador se filtro y al filtrado se le anadio acido maleico (90 g, 0.775 mol) para obtener el producto como una sal cristalina de maleato. El solido se filtro, se suspendio en 2-propanol
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(1200 ml) y se sometio a reflujo durante 1 hora. Se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se seco para dar el producto de tttulo [C], p.f. 160 °C, pureza por HPLC 99.7 %, contenido en diastereoisomero ferc-butil (3S)-3-[[(1R)-1- feniletil]amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoato maleato 0.05 %.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 1.38 (s, 9H), 1.77 (d, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.503.57 (m, 1H), 4.51 (q, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 2H).
13C NMR (200MHz, CDCh): 5 20.97, 28.51 (3C), 32.09, 36.22, 53.76, 58.66, 83.02, 106.28 (dd, Jc-f=28.1Hz, 20.7Hz), 119.25-120.29 (2C), 28.47 (2C), 130.18 (2C), 130.25, 136.73 (2C), 136.91, 170.23, 170.61 (2C).
Ejemplo 3: Acido (3R)-3-[[(1R)-1-feniletil]amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butanoico [D]
La sal ferc-butil (3R)-3-[[(1R)-1-feniletil] amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butanoato maleato [C] (50 g) se agito en una mezcla de agua (250 ml) y acido sulfurico concentrado (16 ml) a 70 °C durante 2 horas. El pH se ajusto a 4.2±0.2 con solucion acuosa de hidroxido de sodio y despues a 7.0±0.2 con solucion de amomaco. Se filtro el solido y se purifico por suspension en agua a 25±5 °C durante 1 h. Se filtro y se seco para producir 31.3 g (rendimiento teorico 94.5 %) del producto de tttulo [D], p.f. 144 °C, pureza por HPLC: 98.8 %.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 1.58 (d, 3H), 2.24 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 4.09 (q, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H).
13C NMR (200MHz, CDCh): 5 22.11, 31.74, 34.85, 53.87, 56.46, 106.10 (dd, Jc-f =28.2Hz, 20.7Hz), 119.93 (dd, Jc- f=19.2Hz, 5.7Hz), 120.52-121.07, 127.75 (2C), 129.41, 129.85 (2C), 139.48, 176.00.
Ejemplo 4: (2R)-4-oxo-A/-[(1R)-1-feniletil]-1-(2,4,5-trifluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pirazina-7(8H)-il]butan-2-amina [F]
A una solucion agitada de acido (3R)-3-[[(1R)-1-feniletil]amino]-4-(2,4,5 - trifluorofenil) butanoico [D] (25 g, 0.074 mol) y trietilamina (26 ml, 0.187 mol) en diclorometano (250 ml) a 3±2 °C se anadio gradualmente una solucion de cloruro de pivaloilo (11.4 ml, 0.093 mol) en diclorometano (25 ml), seguido por 1-hidroxibenzotriazol (2.0 g, 0.015 mol). A la mezcla a -8 ± 2 °C se le adiciono 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro [1,2,4] triazolo[4,3:a] pirazina HCl [E] (21 g, 0.092 mol) en lotes y la agitacion continuo a 3±2°C durante 3 horas y despues a 25 ± 2 °C durante 8 horas. La masa de reaccion se lavo secuencialmente con agua, solucion de hidroxido de sodio al 5 %, de nuevo con agua y a continuation se concentro. El residuo se recristalizo en 2-propanol para obtener el producto de tftulo [F], p.f. 128 °C; Pureza quiral 100 %.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 1.99-1.30 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.053.25 (m, 1H), 3.70-4.20 (m, 5H), 4.87 (s, 1H), 4.80-5.10 (m, 1H), 6.78-6.98 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H).
13C NMR (200MHz, CDCh): 5 24.88 & 25.21, 34.29, 37.47 & 38.34, 38.01 & 39.50, 42.21 & 43.00, 43.74 & 43.93, 53.25 & 53.63, 55.76 & 55.97, 105.54 (dd, Jc-f =28.9Hz, 20.7Hz), 119.44-119.81, 118.74 (q, Jc-f=270.9Hz), 122.63-123.18, 126.84, 2, 128.83, 2, 127.45, 145.84 & 146.04, 150.36 & 150.95, 170.93 & 171.25.
Ejemplo 5: 7-[(3R)-3-Amino-1 -oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]
Fosfato de pirazina (Fosfato de Sitagliptina)
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(2R)-4-oxo-A/-[(1R)-1-pheniletil]-1-(2,4,5-trifluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazina-7(8R)- yl]butan-2-amine [F] (25 g, 0.049 mol) se sometio a hidrogenolisis en metanol (75ml) que contema acido acetico (3.0 ml, 0.052 mol) mediante el uso de paladio al 5 % sobre carbon vegetal como catalizador a 52±2 °C a una presion de hidrogeno de 2.0±0.5 kg/cm2. Despues de terminada la reaction, el catalizador se elimino por filtration y la masa de reaction se concentro al vatio. El residuo que se obtuvo se suspendio en agua y el pH se ajusto a 10.0±0.4 con solution de carbonato de potasio. El producto se extrajo en diclorometano. El extracto se concentro y se desgasifico. La masa tipo jarabe que se obtuvo se disolvio en etanol, se anadio acido fosforico (3.5 ml, 0.060 mol) y la solucion se sometio a reflujo durante 30 min. Se enfrio a 5±3 °C, se filtro el solido y se seco para obtener 20.9 g de fosfato de sitagliptina, la pureza cromatografica fue 99.8 %; la pureza quiral (determinada por HPLC quiral) fue 100 %.
1H NMR (200 MHz, DMSO-da): 5 2.70-3.10 (m, 4H), 3.50-3.75 (m, 1H), 3.85-4.35 (m, 4H), 4.80-5.05 (m, 2H), 7.46-7.67 (m, 2H).
13C NMR (200MHz, DMSO- da): 5 31.59, 35.06 & 35.38, 37.44 & 38.43, 41.02 & 41.66, 43.02 & 43.62, 47.58, 105.68, 119.80, 118.44, (q, Jc-f=270Hz), 120.79-121.12, 142.53, (q, Jc-f=38Hz), 145.84, (dd, Jc-f=239Hz, 14z), 148.34, 150.90, 156.20, (dd, Jc-f=238Hz), 169.09 & 169.19.
Claims (12)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un proceso para preparar un compuesto de formula IA-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con una pureza optica superior al 99.9 %,
imagen1 en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; el proceso comprende,a. condensation de un compuesto de formula IIA-1 con 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- [alfa]]pirazina, un compuesto de formula IIIA o una sal del mismo para formar un compuesto de formula IVA- 1;imagen2 en donde R1 es C1-C6 alquilo y R2 es halogeno u OH;b. hidrogenolisis del compuesto de formula IVA-1 al compuesto de formula IA-1; yc. opcionalmente convertir el compuesto de formula IA-1 en una sal farmaceuticamente aceptable. - 2. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la etapa de condensacion 'a' se lleva a cabo mediante el uso de un agente de acoplamiento que se selecciona del grupo que consiste en benzotriazol-1-il-oxi- tris(dimetilamino) fosfoniohexafluorofosfato (BOP), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)- N-etilcarbodiimida (EDC), cloroformiato de isobutilo y cloruro de pivaloilo opcionalmente con el uso de 1- hidroxibenzotriazol catalUico (HOBt), en un disolvente.
- 3. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 2, en donde el disolvente es diclorometano.
- 4. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la etapa de hidrogenolisis 'b' se lleva a cabo mediante el uso de un catalizador de hidrogenacion en un disolvente.
- 5. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 4, en donde el catalizador de hidrogenacion es paladio sobre carbon vegetal y el disolvente es un disolvente protico que se selecciona entre agua, un alcohol o una mezcla de los mismos.
- 6. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, para preparar fosfato de Sitagliptina con una pureza quiral de 100%.510152025303540455055
- 7.
- 8.
- 9.
- 10.
- 11.
- 12.Un compuesto de formula IIA-1
imagen3 en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; Ri es Ci-C6 alquilo y R2 es OH.Un compuesto de formula IIA-1 como se reivindico en la reivindicacion 7, en donde R1 es metilo y R2 es OH.Un proceso para preparar el compuesto de formula IIA-1, en donde Ar es 2,4,5-trifluorofenilo; R1 es C1-C6 alquilo y R2 es OH, el metodo comprende,a. hidrogenar el compuesto de formula V en presencia de un catalizador de hidrogenacion en un disolvente para obtener un compuesto de formula VI;imagen4 formula V formula VIen donde R es terc-butilob. opcionalmente convertir el compuesto de formula VI en una sal de adicion de acido; ec. hidrolizar el compuesto de formula VI, o una sal del mismo, para obtener el compuesto de formula IIA-1, en donde R2 es OH.El proceso como se reivindico en la reivindicacion 9, en donde R1 es metilo.El proceso como se reivindico en la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde la hidrogenacion del compuesto de formula V se lleva a cabo en presencia de platino sobre carbono como catalizador.El proceso como se reivindico en la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde el compuesto de formula VI se hidroliza con un acido en un disolvente adecuado para formar una sal cristalina del compuesto de formula IIA- 1.El proceso como se reivindico en la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde el compuesto de formula VI se convierte en una sal de adicion de acido y la sal de adicion de acido es una sal de maleato.
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