KR20160008873A

KR20160008873A - 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법

Info

Publication number: KR20160008873A
Application number: KR1020140089233A
Authority: KR
Inventors: 소봉관; 임형준; 조경희; 천미희
Original assignee: 주식회사 종근당
Priority date: 2014-07-15
Filing date: 2014-07-15
Publication date: 2016-01-25

Abstract

본 발명은 키랄 술핀이민과 말로네이트 유도체의 입체선택적인 첨가반응을 통하여 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 제조하고, 이를 이용하여 광학적으로 순수한 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 시타글립틴에 제조 중간체인 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 온화한 조건에서 용매의 사용 없이 높은 광학 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 궁극적으로 광학적으로 순수한 시타글립틴을 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법{NOVEL BETA-SULFINAMINO MALONATE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING SITAGLIPTIN USING THE SAME}

본 발명은 키랄 술핀이민과 말로네이트 유도체의 입체선택적인 첨가반응을 통하여 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 제조하고, 이를 이용하여 광학적으로 순수한 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

시타글립틴(sitagliptin)은 DPP-4(dipeptidyl peptidase IV)를 선택적으로 억제하여 인크레틴(incretin) 농도를 유지하게 하는 약물로, 시타글립틴 인산염 일수화물 형태로 2006년 10월에 제2형 당뇨병 환자의 식이 및 운동요법 보조제로서 FDA에 의해 승인되었으며, 현재 한국과 미국에서는 단일 제제로서 자누비아(Januvia TM)라는 상품명으로 판매되고 있다.

종래 시타글립틴의 제조방법에 관한 특허문헌으로는 국제 특허 공개 제 WO 2004/087650 호에 2,4,5-트리플루오로페닐아세트산을 초기물질로 하여 베타-케토에스테르의 도입, Ru 촉매를 이용한 선택적 환원 반응을 이용하여 알코올 작용기 도입, Mitsunobu 반응, 그리고 가수분해를 통해 키랄 아미노산 중간체 화합물을 얻고, 이를 이용하여 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되었다. 그러나, 이 방법은 고가의 Ru 촉매를 사용하여 경제적이지 않고, 고압의 수소화 반응을 이용하므로 대량 생산에 있어 어려움이 예상된다(반응식 1).

[반응식 1]

WO 2009/085990에 따르면, 1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1,3-디온 화합물로부터 엔아민 화합물을 제조한 후, NaBH₃CN를 이용한 환원반응으로 아민 유도체를 제조하고 chiral resolution에 의해 거울상 이성질적으로 순수한 아민을 합성하는 방법이 공지되었다. 그러나, 이와 같은 chiral resolution의 경우 최대 수율이 50%에 불과해 경제성이 낮은 단점이 있다(반응식 2).

[반응식 2]

대한민국 특허출원 제2009-0100336호에 의하면 1-브로모-2,4,5-트리플루오로벤젠에 마그네슘 터닝 반응 후, 거울상 이성질적으로 순수한 에피클로로하이드린과 Grignard 반응을 통하여 거울상 이성질적으로 순수한 알코올을 도입하고, 여러 단계를 거쳐 거울상 이성질적으로 순수한 아지드(azide) 유도체를 사용하여 시타글립틴을 제조하는 방법이 공지되었다. 그러나, 이 방법은 반응 단계가 길고, 폭발 위험이 있는 아지드를 이용할 뿐 아니라 마그네슘 터닝을 사용하는 등 산업화에 적절하지 않은 제조 공정으로 사료된다(반응식 3).

[반응식 3]

WO 2011/142825에 따르면 케톤 화합물과 tert-부틸술핀아미드의 축합 반응으로 이에 상응하는 엔아민 화합물을 얻고, NaBH₄를 이용한 환원반응을 통하여 아민 화합물을 합성한 후 별도의 재결정 분리 과정을 통해 부분입체이성질체를 분리하는 제조방법이 공지되었다(반응식 4).

[반응식 4]

또한, WO 2011/142825에서는 술핀아미드를 이용하여 이에 상응하는 이민 화합물을 합성하고, 트리아졸 유도체의 엔올레이트와 첨가 반응시킨 후, 탈보호화 반응을 통해 시타글립틴을 합성하는 방법을 개시한다(반응식 5). 여기에서 1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)에탄온의 금속 엔올레이트는 알킬리튬, 알킬소듐 또는 알킬마그네슘브로마이드와 같이 강염기 존재 하에서 제조되는 것으로 공지되었다.

[반응식 5]

즉, WO 2011/142825에서는 술핀아미드를 이용하여 이민 유도체를 제조한 후 환원반응 또는 엔올레이트 유도체와 첨가반응을 통해 시타글립틴을 제조할 수 있는 것으로 개시되어 있지만, 술핀아미드를 이용한 반응의 반응성 및 선택성에 관해서는 언급되어있지 않다. 구체적으로, 각 반응단계의 수율 및 서로 다른 기질을 초기물질로 하였을 시의 반응성에 관한 언급이 없으며, 특히 입체선택적 반응에 있어서 생성되는 부분입체이성질체의 비율 또는 거울상 이성질체 비율과 같은 반응의 선택성에 관한 언급이 없다. 또한, 금속 엔올레이트의 첨가 반응을 이용하는 경우, 금속 엔올레이트의 제조에 알킬리튬, 알킬소듐 또는 알킬마그네슘브로마이드와 같은 발화성의 강염기를 사용하므로 대량생산에 적용하는 데 어려움이 있을 것으로 예상된다.

CN 103483340에서는 술핀이민과 에틸 브로모아세테이트, Zn를 이용한 Reformatsky 반응을 통해 키랄 아민을 도입하는 제조방법을 개시하고 있다(반응식 6).

[반응식 6]

이 방법에서 Reformatsky 반응은 Zn를 activation 시키는 과정이 별도로 요구되며, activation된 Zn와 에틸 브로모아세테이트의 반응으로 Reformatsky 시약을 형성하고, 이후 술핀이민 화합물과의 첨가반응을 진행하여 베타-아미노 에스테르를 합성하고 있다. 그러나, 이 제조방법에서는 별도의 컬럼 크로마토그래피를 통해 베타-아미노 에스테르를 분리해야 한다. 일반적으로 Reformatsky 반응은 대기 중의 수분과 민감한 Zn 금속을 사용하고, 별도의 시약을 사용하여 Zn 금속을 activation시키는 과정을 거쳐야 하고, Zn 금속과 알파-할로 에스테르와의 반응으로 Reformatsky 시약을 형성할 때 예상치 못한 시점에서의 심한 발열 반응이 일어나고, 이러한 발열 반응으로 인해 Reformatsky 반응을 scale-up 및 대량생산에 적용하기는 어려운 것으로 보고되었다. 실제로, Reformatsky 반응은 대량생산에 적용된 경우도 극히 드물고 갑작스러운 열의 방출로 인한 온도, 압력의 상승, 용매의 기화 등 주의를 기울어야 하는 반응으로 보고되었다.

본 발명자들은 키랄 술핀아미드를 이용하여 이에 상응하는 이민유도체를 제조한 후 말로네이트 유도체와의 입체선택적 첨가반응을 통해 광학적으로 순수한 베타-아미노 말로네이트 유도체를 제조하고, 더 나아가 이를 이용하여 광학적으로 순수한 시타글립틴을 효율적으로 제조하고자 연구하였다. 키랄 술핀이민과 말로네이트 유도체의 입체선택적 첨가반응은 다양한 종류의 말로네이트 기질을 사용하여 입체선택성과 그 반응성에 관하여 연구하였으며, 실질적으로 대량생산이 가능한 온화한 반응 조건에서 입체선택적 반응을 수행할 수 있도록 다양한 염기 조건 및 첨가제를 사용하여 입체선택성 및 반응성에 관하여 연구한 결과 본 발명의 완성에 이르게 되었다.

본 발명의 목적은 시타글립틴의 제조 중간체로서 유용한 높은 dr (diastereomeric ratio) 값을 갖는 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 이용한 시타글립틴의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 입체선택적으로 첨가반응 시키는 것을 포함하는 화학식 III의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알릴 또는 비닐이다.

위의 방법에 따라 제조된 화학식 III의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체는 98:2 이상, 바람직하게는 99:1 이상의 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는다.

또한, 본 발명에서는 화학식 IIIa의 화합물을 탈카르복실화 하여 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 V의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계, 그리고 화학식 VI의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함하는 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.

[화학식 IIIa]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. R₂는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.

본 발명에 따른 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 다른 제조방법은, 화학식 IIIb의 화합물을 탈카르복실화 및 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계, 화학식 V의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계, 그리고 화학식 VI의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함한다.

[화학식 IIIb]

[화학식 V]

[화학식 VI]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다.

본 발명에 따른 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 또 다른 제조방법은, 화학식 IIIc의 화합물을 탈카르복실화 및 탈보호화 하여 베타 아미노산을 얻고, 아민 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 VII의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계, 그리고 화학식 VIII의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함한다.

[화학식 IIIc]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. R₂' 및 R₃'는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 아민 보호기로서 R₄CO 또는 R₄OCO(R₄는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬)이다.

이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.

본 발명에서 키랄 술핀이민과의 입체선택적인 첨가 반응에 사용되는 말로네이트 유도체로는 디알킬 말로네이트, 알킬알릴 말로네이트, 디알릴 말로네이트와 같이 다양한 종류의 기질을 사용할 수 있다. 본 발명자들은 이들 말로네이트 유도체의 키랄 술핀이민과의 입체선택적인 첨가반응을 진행하여 그 반응성 및 입체선택성에 관하여 연구하였으며, 궁극적으로 키랄 중심에 (R,R) 입체배열을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 보다 효율적이고 광학적으로 순수하게 합성할 수 있는 제조방법을 제공하고자 하였다.

일차적으로, 본 발명에서는 R 입체배열의 베타-아미노산 구조를 포함하는 시타글립틴의 제조를 위하여, 이들 다양한 종류의 말로네이트 유도체를 키랄 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드에 입체선택적인 첨가반응시켜 키랄 중심에 (R,R) 입체배열을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 화합물인 1-알릴-3-알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트, 디알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 및 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 유도체를 제조하였다.

더 나아가, 본 발명에서는 이들 입체선택적인 첨가반응으로 생성된 1-알릴-3-알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트, 디알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 및 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 유도체로부터 광학적으로 순수한 시타글립틴의 효율적인 제조방법을 제공한다.

이하에서는, 본 발명에 따른 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체의 제조 방법, 그리고 이들 다양한 종류의 말로네이트 유도체로부터 시타글립틴을 제조하는 방법을 구체적으로 설명한다.

(1) 화학식 III 의 베타- 술핀아미노 말로네이트 유도체 화합물의 제조

본 발명에서는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물의 입체선택적 첨가반응을 통하여 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 화학식 III의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

화학식 I 내지 III에서 R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. 일부 실시양태에서 적절한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 페닐, p-메틸페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 R₁은 tert-부틸, p-메틸페닐이다.

R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알릴 또는 비닐이다. 일부 실시양태에서 R₂ 및 R₃의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 알릴, 비닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

화학식 III의 화합물은 신규 화합물로 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에서 사용되는 화학식 I의 키랄 술핀이민은 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트알데히드와 (R) 입체배열을 갖는 술핀아미드의 축합에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로는, 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트알데하이드와 (R) 입체배열을 갖는 술핀아미드를 Ti(OEt)₄(티타늄 테트라에톡시드), 황산구리(II)(CuSO₄), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS) 등의 촉매 하에서 축합 반응시켜 제조될 수 있다. 이들은 모두 상업적으로 입수 가능하며 축합 반응을 위한 상세한 절차는, 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 64, 1278-1284(1999)]에 기술되어 있고, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.

화학식 III의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 화합물의 제조에 사용되는 화학식 II의 말로네이트 화합물 중 알릴알킬 말로네이트의 제조방법은 문헌 [Tetrahedron, 49, 23, 5133-5146 (1993)]에 기술되어 있고, 디알릴 말로네이트의 제조방법은 문헌 [Organic Letter, 11, 3434 (2009)]에 기술되어 있어, 이들 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용된다. 한편, 디알킬 말로네이트는 상업적으로 입수가 가능하다.

화학식 III의 화합물의 제조시 화학식 II의 말로네이트 화합물은 화학식 I의 화합물에 비해 과량으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량으로 사용될 수 있고. 바람직하게는 약 1 내지 5 당량으로 사용될 수 있다.

화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 약 -78℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 일반적으로 염기 존재 하에서 제조되며, 화학식 II의 말로네이트 화합물 중간에 위치한 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거할 수 있으면 염기의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 이들 염기의 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨(트리메틸실릴)아미드와 같은 아미드 염기, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물, 수소화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소리튬, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 금속탄산화물, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-아밀옥시드와 같은 금속 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 금속 수산화물이 포함되며, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소리튬일 수 있다. 염기는 화학식 I의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량으로 사용될 수 있고. 바람직하게는 약 1 내지 5 당량으로 사용될 수 있다. 또한 반응성 및 입체선택성을 변화시키기 위해 앞서 언급된 염기와 별도의 첨가제를 사용하기도 하는데 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬일 수 있다. 이들 첨가제는 화학식 I의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 당량에서 5 당량까지 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 당량에서 1 당량까지 사용될 수 있다. 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬은 염기 없이도 사용될 수 있으며, 화학식 I의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 당량에서 5 당량까지 사용될 수 있다.

화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 반응은 무수 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 기체 하에서 수행될 수 있다. 반응 용매로는 테트라히드로푸란(THF), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 디이소프로필에테르(IPE), 디에틸 에테르와 같은 에테르 화합물, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 화합물, 그리고 헥산, 헵탄과 같은 알칸 화합물, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAC) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 용매 없이 수행될 수도 있다.

이하의 표 1은 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 입체선택적 첨가반응에 사용된 염기와 첨가제에 따른 초기물질 잔량과 dr 값을 나타낸 것이다.

표 1에서 보듯이, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체의 입체선택적 첨가반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 금속탄산화물을 사용할 경우 높은 dr(diastereomeric ratio) 값 즉, 98:2 이상의 dr 값을 갖는 것을 확인할 수 있다. 또한, 상기 언급된 염기와 첨가제로서 NaI(요오드화나트륨), LiI(요오드화리튬), KI(요오드화칼륨) 등을 함께 사용할 경우에도 반응의 선택성(dr 값)을 향상시킬 수 있음이 확인된다. 그리고, NaI(요오드화나트륨), LiI(요오드화리튬), KI(요오드화칼륨) 등은 염기의 사용 없이 단독으로 사용하는 경우에도 높은 dr 값을 갖는 것이 역시 확인된다. 표 1에 나타낸 반응들은 HPLC 분석을 통하여 미반응 즉, 초기물질인 화학식 I의 화합물의 잔량을 표시한 것으로, 대부분의 반응들이 10% 내외의 초기물질 잔량을 나타내는 것이 확인된다.

실시예	화학식-II	염기 (당량)	첨가제 (당량)	반응 온도	반응 시간	초기물질 잔량	dr (R:S)
2-1	R₂=알릴, R₃=에틸	탄산나트륨 (2)	-	0℃	24	7.5%	99.4:0.6
2-2	R₂=알릴, R₃=tert-부틸	탄산나트륨 (5)	-	40℃	4	3%	99:1
2-3	R₂=알릴, R₃=메틸	탄산칼륨 (2)	NaI (0.1)	0℃	4	8.5%	99.3:0.7
2-4	R₂ _,R₃=알릴	탄산칼륨 (5)	NaI (0.1)	0℃	4	8.5%	99.3:0.7
2-5	R₂ _,R₃=에틸	탄산칼륨 (5)	NaI (0.1)	0℃	6	6%	99.3:0.7
2-6	R₂ _,R₃=에틸	탄산칼륨 (5)	-	0℃	4	6%	98:2
2-7	R₂ _,R₃=에틸	탄산칼륨 (5)	LiI (0.5)	0℃	3	6%	99.3:0.7
2-8	R₂ _,R₃=에틸	-	NaI (1.0)	40℃	2	10%	99:1
2-9	R₂ _,R₃=에틸	-	LiI (1.0)	0℃	24	14%	99:1
2-10	R₂ _,R₃=에틸	탄산나트륨 (5)	NaI (5)	0℃	28	10%	99.6:0.4
2-11	R₂ _,R₃=메틸	탄산칼륨 (5)	NaI (0.1)	0℃	3	7%	99:1
2-12	R₂ _,R₃=tert-부틸	탄산칼륨 (5)	NaI (0.1)	실온	4	8%	98:2

화학식 III의 화합물 제조시, 화학식 I 화합물의 황 원자에서 R 배치를 가지는 화합물은 황에서 R 배치를 유지하고 추가로 질소 보유 탄소 원자에서 R 배치를 가지는 화학식 III의 화합물을 생성한다. 이것은 키랄 술피닐이민의 황원자의 입체배치에 따라 탄소 원자 상의 입체 화학을 유발하는 것을 의미한다.

본 발명의 일부 실시 양태에서, 생성물인 화학식 III의 화합물은 우세한(즉, 95:5 이상) dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는다. 예를 들어, 제조된 화학식 III 화합물의 생성물은 95:5 이상 또는 98:2 이상 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는다.

(2) 화학식 III 의 화합물로부터 시타글립틴의 제조

본 발명에서는 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VII의 화합물을 제조하고, 이들 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VII의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응하여 상응하는 화학식 VI 또는 화학식 VIII의 화합물을 제조한 후, 최종적으로 보호기를 탈보호화 하여 광학적으로 순수한 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.

ⓐ 화학식 IIIa 의 화합물로부터 시타글립틴의 제조

먼저, 화학식 IIIa의 화합물로부터 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염을 제조하는 방법은, 화학식 IIIa의 화합물과 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트와 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포름산, 염기와 임의로 용매 존재 하에서 혼합하여 탈카르복실화 하여 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계(a), 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계(b), 화학식 V의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계(c), 그리고 화학식 VI의 화합물을 산 조건하에서 탈보호화 하는 단계(d)를 포함한다.

[화학식 IIIa]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

상기 화학식 IIIa 내지 화학식 VI에서 R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. 일부 실시 양태에서 적절한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 페닐, p-메틸페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 R₁은 tert-부틸, p-메틸페닐이다.

R₂는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다. 일부 실시 양태에서 R₂의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

이 방법에 따르면, 예를 들어 화학식 IIIa의 화합물 1-알릴-3-알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트의 탈카르복실화 단계를 거쳐 화학식 IV의 알킬에스테르를 얻고, 이를 가수분해하여 화학식 V의 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산을 얻고, 제조된 카르복실 산과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진의 아미드 커플링 반응에 의해 얻어진 화학식 VI의 화합물을 산 조건 하에서 탈보호화하는 단계를 거쳐 시타글립틴을 제조할 수 있다.

ⓑ 화학식 IIIb 의 화합물로부터 시타글립틴의 제조

화학식 IIIb의 화합물로부터 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염을 제조하는 방법은, 화학식 IIIb의 화합물과 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트와 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포름산, 염기와 임의로 용매 존재 하에서 혼합하여 탈카르복실화 및 가수분해를 동시에 진행하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계(a), 화학식 V의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계(c), 그리고 화학식 VI의 화합물을 산 조건하에서 탈보호화 하는 단계(d)를 포함한다.

[화학식 IIIb]

[화학식 V]

[화학식 VI]

상기 화학식 IIIb 내지 화학식 VI에서 R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. 일부 실시 양태에서 적절한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 페닐, p-메틸페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 R₁은 tert-부틸, p-메틸페닐이다.

이 방법에 따르면, 예를 들어 화학식 IIIb 화합물 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 탈카르복실화하여 화학식 V의 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄 산을 제조하고, 이를 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응시켜 얻은 화학식 VI의 화합물을 산 조건 하에서 탈보호화 하는 단계를 거쳐 시타글립틴을 제조할 수 있다.

화학식 IIIc의 화합물로부터 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염을 제조하는 방법은, 화학식 IIIc의 화합물을 산 조건하에서 탈카르복실화 및 탈보호화 하여 이에 상응하는 베타 아미노산을 얻고, in-situ로 아민 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물 제조하는 단계(a), 화학식 VII의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계(c), 그리고 화학식 VIII의 화합물을 산 조건하에서 탈보호화 하는 단계(d)를 포함한다.

[화학식 IIIc]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

상기 화학식 IIIc 내지 화학식 VIII에서 R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 p-메틸페닐이다. 일부 실시 양태에서 적절한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 페닐, p-메틸페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 R₁은 tert-부틸, p-메틸페닐이다.

R₂' 및 R₃'는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다. 일부 실시 양태에서 R₂의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 알릴, 비닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

P는 아민 보호기로서 R₄CO 또는 R₄OCO(R₄는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬)이며, 바람직하게는 아세틸(Ac), t-부톡시카보닐(Boc)이다.

이 방법에 따르면, 예를 들어 화학식 IIIc 화합물 디알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 산 촉매조건에서 반응시켜 이에 상응하는 (R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄 산을 제조하고 in-situ로 아민 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물을 얻고, 이를 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응시켜 얻은 화학식 VIII의 화합물을 산 조건 하에서의 탈보호화하는 단계를 거쳐 시타글립틴을 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체의 제조 방법, 그리고 이들 다양한 종류의 말로네이트 유도체로부터 시타글립틴을 제조하는 방법은 다음 반응식으로 요약될 수 있다.

상기 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 알릴 말로네이트 화합물의 탈카르복실화 반응은 일반적으로 팔라듐(II) 아세테이트와 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매를 사용하여 포름산, 염기와 임의로 용매 존재 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA) 등의 알킬아민 염기가 선택될 수 있고, 용매로서 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올과 같은 알코올 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르(IPE), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 이들의 혼합 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합액에서 수행될 수 있다. 탈카르복실화 반응에 사용되는 팔라듐(II) 아세테이트와 트리페닐포스핀은 촉매량으로 사용되며, 팔라듐(II) 아세테이트는 바람직하게는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb 화합물 1.0 당량에 대하여 0.001 당량에서 0.1 당량, 트리페닐포스핀은 0.004 당량에서 0.4 당량으로 사용할 수 있다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용할 경우 역시 촉매량 사용되며, 바람직하게는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb 화합물 1.0 당량에 대하여 0.001 당량에서 0.1 당량 사용할 수 있다. 포름산과 트리에틸아민(TEA)과 같은 염기는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb 화합물 1.0 당량에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량 사용된다. 또한, 탈카르복실화 반응의 온도는 50 내지 150 ℃에서 수행되며, 바람직하게는 상기 언급된 유기용매 하에서 환류 교반한다. 이러한 탈카르복실화 반응 조건에서, 일반적으로 화학식 IIIb 화합물은 화학식 V의 카르복실 산으로 전환되며, 화학식 IIIa 화합물은 화학식 IV의 에스테르 화합물로 전환된다.

화학식 IV의 에스테르 화합물은 염기 조건하 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 조건에서 가수분해되어 이에 상응하는 카르복실 산인 화학식 V의 화합물로 전환된다. 가수분해에 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 들 수 있고, 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올과 같은 알코올 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르(IPE), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 이들의 혼합 용매. 또는 이들과 물의 혼합액을 사용할 수 있다. 일반적으로 염기는 화학식 IV의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량을 사용할 수 있고, 1 내지 5 당량이 바람직하다. 일반적인 반응 온도는 0 ℃에서 70 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃에서 수행될 수 있다.

한편, 화학식 IIIc 화합물의 탈카르복실화 및 술피닐 작용기의 탈보호화는 산 조건하에서 수행되며, 바람직하게는 염산 수용액 조건에서 수행된다. 일반적으로 염산 수용액은 화학식 IIIc의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량 사용되고, 바람직하게는 5 내지 10 당량 사용된다. 반응 온도는 50 내지 120 ℃에서 수행되며, 바람직하게는 상기 염산 수용액 조건에서 환류 교반한다. 본 반응의 종결 확인 후에는 추가적인 분리, 정제 과정을 거치지 않고 실온에서 염기 조건하에 아민의 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 아민 보호기 P는 R₄CO 또는 R₄OCO(R₄는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬)이며, 바람직한 것은 아세틸(Ac), tert-부톡시카보닐(Boc)이다. 본 발명의 제조방법에 사용되는 아민 보호기의 도입 및 그 제조방법은 문헌 [T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Chapter 7]에 상세히 설명되어 있다.

상기 화학식 V 또는 화학식 VII의 카르복실 산과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진의 아미드 커플링 반응에서는, 카르복실산과 아민 분자 사이의 반응을 돕거나 가속하여 새로운 하나의 분자를 생성하는 것을 돕는 커플링제를 사용할 수 있다. 커플링제의 예로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 디-p-톨루오일카르보디이미드, 1-벤조트리아졸 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카르보디이미드(BDP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 시아누릭 플루오라이드, 시아누릭 클로라이드, 테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트(TFFH), 디페닐포스포르아지데이트(DPPA), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), P-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-C1), (1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BrOP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT) 및 브로모트리스(피롤리도이노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)가 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 펩티드 커플링 시약의 양은, 예를 들어 약 1 내지 약 10 당량의 범위, 바람직하게는 1 내지 2 당량 사용된다.

또한, 위에서 언급된 아미드 결합 형성 반응에서 커플링제와 함께 사용되어 이탈기로서 작용함으로써 아미드 커플링 반응의 효율을 증가시킬 수 있는 임의의 시약으로는, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 활성 에스테르 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 히드록시아자벤조트리아졸(HOAT), 히드록시숙신아미드(HOSu), 엔도-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드(HONB)가 있다.

아미드 커플링 반응은 염기 존재하에서 진행될 수 있으며, 바람직한 염기로는 아민 염기, 더욱 구체적으로 트리에틸아민(TEA), N, N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N-메틸모폴린(NMM) 등이 사용될 수 있으며, 염기는 약 1 내지 약 10 당량의 범위로 사용할 수 있다.

한편, 아미드 커플링 반응에서 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진 화합물은 화학식 V 또는 화학식 VII의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량 사용할 수 있다.

최종적으로, 화학식 VI 또는 화학식 VIII 화합물의 아민 보호기 및 술피닐 작용기를 탈보호화 하여 이에 상응하는 시타글립틴을 제조하는 반응은 일반적으로 산 조건 하에서 수행될 수 있으며, 특히 인산, 황산, 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA) 조건 하에서 수행될 수 있다. 탈보호 반응에 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올과 같은 알코올 용매, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 디이소프로필에테르(IPE), 디에틸 에테르와 같은 에테르 화합물, 톨루엔과 같은 방향족 화합물, 헥산과 같은 알칸 화합물, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAC) 또는 이들의 혼합물을 예로 들 수 있다.

본 발명에서는 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 1-알릴-3-알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트, 디알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 또는 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 유도체 화합물의 효율적인 제조방법을 제공하며, 이를 토대로 탈카르복실화 또는 산 조건 하에서의 가수분해를 통하여 이에 상응하는 베타-아미노산 유도체의 효율적인 제조방법을 제공한다. 다양한 베타-아미노산 유도체는 제약 산업에 널리 사용되는 핵심 중산체로, 본 발명에 따라 제조되는 높은 dr(diastereomeric ratio) 값을 갖는 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체로부터 손쉽게 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법에 사용된 말로네이트 유도체는 중심 탄소를 중심으로 2개의 electron-withdrawing 작용기인 카르복실 작용기를 갖는 구조로, 중심 탄소에 결합하고 있는 수소를 보다 쉽게 떼어낼 수 있도록 하여 궁극적으로 엔올레이트 형성을 원활하게 할 수 있게 된다. 본 발명의 방법에 따르면, 입체선택적인 첨가반응에 있어서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 약염기를 사용하여도 반응이 용이하게 진행되며, 심지어 염기의 사용 없이도, 본 발명에서 입체선택성을 증가시킬 목적으로 사용하는 첨가제인 NaI(요오드화나트륨) 또는 LiI(요오드화리튬)만을 사용하여도 반응이 진행되어 우수한 dr 값을 나타내는 것이 확인된다.

결론적으로, 본 발명에 따른 말로네이트 유도체를 이용하는 입체선택적 반응은 온화한 조건에서 용매의 사용 없이 반응이 진행되며 높은 선택성을 갖기 때문에 대량생산에 있어 상당한 이점을 갖는다.

또한, 본 발명에 따르면 이들 말로네이트 유도체로부터 광학적으로 순수한 베타-아미노산 구조를 갖는 시타글립틴을 제조할 수 있다. 즉, 높은 dr 값을 갖는순수한 말로네이트 유도체인 1-알릴-3-알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트, 디알킬-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 또는 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트 유도체로부터 시타글립틴의 제조에 사용될 수 있는 핵심 중간체인 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 또는 (R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 화합물을 높은 광학 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 궁극적으로 광학적으로 순수한 시타글립틴을 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따르면, 시타글립틴에 제조 중간체인 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체를 온화한 조건에서 용매의 사용 없이 높은 광학 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 궁극적으로 광학적으로 순수한 시타글립틴을 효율적으로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich 및 TCI로부터 구입한 것이며, ¹H NMR 데이터는 Buruker DPX 400을 이용하여 측정하였다.

실시예 1-1: 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄올의 합성

2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트산(1 g, 5.26 mmol)과 디에틸에테르 10 mL를 100 mL-3구 라운드 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃에서 2.0M 보레인디메틸설파이드 5.26 mL를 가하고, 실온으로 승온 후 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 에틸아세테이트와 정제수를 각각 10 mL씩 넣고 유기층을 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 10 mL로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하여 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄올(860 mg, 수율 93.9%, 무색 액체)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.87 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.12 (m, 1H)

실시예 1-2: 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트알데히드의 합성

2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄올(20.0 g, 113.5 mmol)과 디클로로메탄 300 mL를 1L-3구 라운드 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 포타슘브로마이드(1.351 g, 11.3 mmol)을 물 13.5 mL에 녹여서 투입하고, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼(TEMPO)(532 mg, 3.40 mmol)을 이어서 투입하였다. 0 ℃에서 12% 차아염소산나트륨(NaOCl)(211 mL, 340.6 mmol)을 천천히 적가하고, 탄산수소나트륨(28.6 g, 340.6 mmol)을 물 250 mL에 희석하여 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 교반하고, 에틸아세테이트 500 mL를 가하여 5 분간 교반한 후 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하여 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트알데히드(18.7 g, 수율 94%, 노란색 오일)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.74 (s, 2H), 6.97-7.09 (m, 2H), 9.78 (s, 1H); MS m/z = 173.2 (M-1).

실시예 1-3: (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드의 합성

2-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트알데히드(9.86 g, 56.6 mmol)와 디클로로메탄 99 mL를 250mL-3구 라운드 플라스크에 넣고 교반하였다. (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(6.86 g, 56.8 mmol), 피리디늄-p-톨루엔술폰산(711 mg, 2.86 mmol) 및 무수 황산마그네슘(34.1 g, 283 mmol)을 순서대로 투입하고, 실온에서 4 시간 교반 한 후 여과하고, 여액을 농축하여 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(14.51 g, 수율 92%, 노란색 오일)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.18 (s, 9H), 3.86 (s, 2H, J = 6.4 Hz), 6.97 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 8.11(t, 1H J= 4.2Hz); MS m/z = 278.0 (M+1).

실시예 2-1: 1-알릴-3-에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(2.0 g, 7.21 mmol)와 알릴에틸말로네이트(2.48 g, 14.42 mmol)를 100 mL 라운드 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각한 후 탄산나트륨(1.53 g, 14.42 mmol)을 첨가하여 24 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 정제수를 각각 5 mL씩 넣고 유기층을 두 번 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하여 crude의 1-알릴-3-에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 얻었다.

얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석하여 초기물질 잔량 7.5%(Area%) 내외, dr = 99.4:0.6 값을 확인하였다(RT = 13.6분, 12.0분(부분입체이성질체)).

HPLC 컬럼 Kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1.2 mL/분, 컬럼온도 25℃, RT = 13.6 분, 12 분(부분입체이성질체)

이동상 A: 물, B: 아세토니트릴

시간	이동상 A	이동상 B
0	48%	52%
15.5	30%	70%
20.5	5%	95%
20.6	48%	52%
27	48%	52%

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.09 (s, 9H), 1.33 (q, 3H, J = 7.0 Hz), 2.96 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.98 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.58 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.74 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 9.2, 7.9 Hz), 5.96 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.08 (m, 1H);

MS m/z = 450.1 (M+1).

실시예 2-2: 1-알릴-3- tert -부틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸) 말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(500 mg, 1.80 mmol)와 알릴-tert-부틸말로네이트(1.81 g, 9.00 mmol), 탄산나트륨 (956 mg, 9.00 mmol)를 25 mL 라운드 플라스크에 넣고 40 ℃에서 4 시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 정제수를 각각 20 mL씩 넣고 유기층을 두 번 추출하였다. 무수 황산마그네슘로 건조하고 여과한 후 농축시켜 crude 1-알릴-3-tert-부틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 얻고 실시예 2-1의 HPLC 분석 조건으로 분석하여 초기물질 잔량 3%(Area%), dr = 99:1 값을 확인하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.14 (s, 9H), 1.31 (q, 3H, J = 7.1 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 4.5, 11.8 Hz), 2.84 - 2.96 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H);

MS m/z = 478.1 (M+1).

실시예 2-3: 1-알릴-3- 메틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5-트 리플루오 로페닐)에틸) 말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.6 mmol)와 알릴메틸말로네이트(1.14 g, 7.2 mmol)를 100 mL 라운드 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각하여 탄산칼륨(1.0 g, 7.2 mmol)과 요오드화나트륨(54 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 동일 온도에서 교반하였다. 반응 종결 후 에틸아세테이트, 정제수를 가하고 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축한 후 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 반응 진행 4 시간에 초기물질 잔량 8.5%(Area%), dr = 99.3:0.7 값을 확인하였다(RT = 11.0 분, RT = 9.5 분(부분입체이성질체)).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.60(m, 2H), 3.90(m, 1H), 4.58(m, 1H)4.69 (m, 2H), 5.08(m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (m, 1H); MS m/z = 434.1 (M-1).

실시예 2-4: 디알릴 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

50 mL 플라스크에 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.60 mmol)와 디알릴말로네이트(3.3 g, 18.0 mmol), 탄산칼륨(2.49 g, 18.0 mmol) 및 요오드화나트륨(54 mg, 0.36 mmol)를 넣고 0 ℃로 4 시간 동안 냉각 교반하였다. 반응 종결 후 에틸아세테이트 40 mL, 정제수 40 mL를 가하고 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축한 후 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 초기물질 잔량 8.5%(Area%), dr = 99.3:0.7 값을 확인하였다(RT = 14.7 분, 12.9 분(부분입체이성질체)).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.07 (s, 9H), 2.94 (d, 2H), 4.06(m, 2H), 4.55(d, 1H), 5.33(m, 4H), 5.90 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (m, 1H); MS m/z = 462.1 (M+1).

실시예 2-5: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(10.0 g, 36 mmol)와 디에틸말로네이트(27 mL, 180 mmol), 탄산칼륨(24.9 g, 180 mmol) 및 요오드화나트륨(540 mg, 3.6 mmol)을 플라스크에 넣고 0 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 정제수 50 mL와 에틸아세테이트 50 mL를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축한 후 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 초기물질 잔량 6%(Area%), dr = 99.3:0.7 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.09 (s, 9H), 1.30 (m, 6H), 2.95 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.59 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.90 (m, 1H), 7.07 (m, 1H); MS m/z = 438.2 (M+1).

실시예 2-6: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

실시예 2-5과 같은 방법으로 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.6 mmol), 디에틸말로네이트(2.74 mL, 18.0 mmol) 및 탄산칼륨(2.49 g, 18.0 mmol)을 사용하여 디에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 얻었다. 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 4 시간 이내에 초기물질 잔량 6%(Area%) 내외, dr = 98:2 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

실시예 2-7: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

실시예 2-5과 같은 방법으로 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.6 mmol), 디에틸말로네이트(2.7 mL, 18.0 mmol), 탄산칼륨(2.49 g, 18.0 mmol) 및 요오드화리튬(240 mg, 1.80 mmol)를 사용하여 디에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 얻었다. 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 3 시간 이내에 초기물질 잔량 6%(Area%)내외, dr = 99.3:0.7 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

실시예 2-8: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

실시예 2-5과 같은 방법으로 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.6 mmol), 디에틸말로네이트(2.7 mL, 18.0 mmol) 및 요오드화나트륨(540 mg, 3.60 mmol)을 사용하여 40 ℃에서 2 시간 동안 반응시키고, 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 2 시간 이내에 초기물질 잔량 10%(Area%)내외, dr = 99:1 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

실시예 2-9: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

실시예 2-5과 같은 방법으로 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.6 mmol), 디에틸말로네이트(2.7 mL, 18.0 mmol) 및 요오드화리튬(482 mg, 3.60 mmol)을 사용하여 0 ℃에서 24 시간 동안 반응시키고, 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 24 시간 이내에 초기물질 잔량 14%(Area%)내외, dr = 99:1 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

실시예 2-10: 디에틸 -2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸)말로네이트의 합성

실시예 2-5과 같은 방법으로 (R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(900 mg, 3.24 mmol), 디에틸말로네이트(2.5 mL, 16.23 mmol), 탄산나트륨(1.7 g, 16.23 mmol) 및 요오드화나트륨(2.43 g, 16.23 mmol)을 사용하여 디에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트를 얻었다. 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 28 시간 이내에 초기물질 잔량 10%(Area%) 내외, dr = 99.6:0.4 값을 확인하였다(RT = 12.8 분, 11.4 분(부분입체이성질체)).

실시예 2-11: 디메틸-2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸)에틸) 말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(1.0 g, 3.60 mmol), 디메틸말로네이트(2.1 mL, 18 mmol), 탄산칼륨(2.49 g, 18 mmol) 및 요오드화나트륨(54 mg, 0.36 mmol)를 50 mL 라운드 플라스크에 넣고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 정제수를 각각 40 mL씩 넣고 유기층을 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시킨 후 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 초기물질 잔량 7%(Area%), dr = 99:1 값을 확인하였다(RT = 9.7 분, 8.7 분(부분입체이성질체)).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.09 (s, 9H), 2.93 (d, 2H, J = 6.2Hz), 3.84 (s, 6H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 10.0Hz), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H); MS m/z = 410.1 (M+1).

실시예 2-12: 디- tert -부틸-2-((R)-1-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸) 말로네이트의 합성

(R,E)-2-메틸-N-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드(5 g, 18 mmol), 디-t-부틸말로네이트(20.1 mL, 90.1 mmol), 탄산칼륨(12.46 g, 90.1 mmol) 및 요오드화나트륨(270 mg, 1.80 mmol)을 100 mL 라운드 플라스크에 넣고 실온에서 4 시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 정제수를 각각 100 mL씩 넣고 유기층을 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켜 실시예 2-1의 HPLC 조건으로 분석하여 초기물질 잔량 8%(Area%), dr = 98:2 값을 확인하였다(RT = 21.2 분, 20.4 분(부분입체이성질체)).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.93 (s, 9H), 1.53 (s, 18H), 3.00 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.11 (m, 1H); MS m/z = 494.2 (M+1).

실시예 3-1: (R)-에틸-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노에트의 합성

실시예 2-1에서 합성한 1-알릴-3-에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트(7.21 mmol)와 팔라듐아세테이트(6.5 mg, 0.029 mmol), 트리페닐포스핀(30.3 mg, 0.12 mmol)을 1,4-디옥산 65 mL에 녹였다. 포름산(340 ㎕, 9.01 mmol)과 트리에틸아민(1.30 mL, 9.37 mmol)을 가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 종결 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 80 mL, 정제수 80 mL 및 2N-염산 용액 1 mL를 가하고 5 분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 정제수 50 mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조 및 여과하여 농축시킨 후 HPLC 분석하여 dr = 99:1 이상의 값을 확인하고, 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.

HPLC 컬럼 Kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 40 ℃, RT = 10.4 분, 7.9 분(부분입체이성질체)

이동상 A: 0.1% HClO₄, B: 아세토니트릴

시간	이동상 A	이동상 B
0min	60%	40%
10min	25%	75%
12.5min	25%	75%
15min	60%	40%

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.14 (s, 9H), 1.31 (q, 3H, J = 7.1 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 4.5, 11.8 Hz), 2.84 - 2.96 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H); MS m/z = 366.1 (M+1).

실시예 3-2: (R)- tert -부틸-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노에이트의 합성

앞서 실시예 2-2에서 제조한 1-알릴-3-tert-부틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트(1.78 mmol)와 팔라듐아세테이트(8 mg, 0.036 mmol), 트리페닐포스핀(37.35 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산 17 mL에 녹였다. 포름산(84 ㎕, 2.23 mmol)과 트리에틸아민(323 ㎕, 2.31 mmol)을 가하고 3 시간 동안 환류 시켰다. 반응 종결 후 용매를 감압 증류하고, 2N 염산 용액 2 mL를 가하여 디클로로메탄와 정제수로 두 번 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하고 여과 및 농축시킨 후 실시예 3-1의 분석조건으로 분석하여 dr = 99:1 이상의 값을 확인하고, 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.10 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.59 (m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.05 (m, 1H); MS m/z = 394.1 (M+1).

실시예 4-1: (R)-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산의 합성

앞서 실시예 3-1에서 제조한 (R)-에틸-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트(7.21 mmol)와 1N-수산화나트륨 수용액 36.06 mL를 메탄올 53 mL에 녹이고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 증류하고 에틸아세테이트와 정제수를 가하여 수층을 추출하였다. 얻은 수층을 2N-염산 수용액으로 pH 3~4로 산성화시키고 에틸아세테이트로 유기층을 두 번 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 헥산 32 mL를 넣고 1 시간 교반한 후 고체를 여과 및 건조하여 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(1.50 g, 수율 67.4%, 흰색 고체)을 수득하였다. 순도 96.3%(HPLC Area%) 이상, dr = 99.4:0.6 이상.

HPLC 컬럼 Kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mLl/분, 컬럼온도 40 ℃, RT = 6.7 분, 5.5 분(부분입체이성질체)

이동상 A: 0.1% HClO₄, B: 아세토니트릴

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.17 (s, 9H), 1.31 (q, 3H, J = 7.1 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 3.9, 12.6 Hz), 2.73 - 3.09 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.92 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.06 (q, 1H, J = 8.4 Hz); MS m/z = 338.1 (M+1).

실시예 4-2: (R)-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산의 합성

실시예 3-2에서 제조한 (R)-t-부틸-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트(1.76 mmol)와 1N-수산화나트륨 수용액 8.8 mL를 메탄올 14 mL에 녹이고 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 증류하고 에틸아세테이트와 정제수를 가하여 수층을 추출하였다. 얻은 수층을 2N-염산 수용액으로 pH 3~4로 산성화시키고 에틸아세테이트로 유기층을 두 번 추출한 후 무수 황산마그네슘로 건조하고 여과 및 농축하였다. 헥산 18 mL를 넣고 4 시간 교반한 후 고체를 여과 및 건조하여 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(0.40 g, 수율 68%, 흰색 고체)을 수득하였다. 실시예 4-1의 조건으로 분석하여 순도 98%(HPLC Area%) 이상, dr = 99:1 이상임을 확인하였다(RT = 6.7 분, 5.5 분(부분입체이성질체)).

실시예 4-3: (R)-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산의 합성

100 mL 3구 라운드 플라스크에 디알릴-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트(923 mg, 2 mmol), 디옥산 8 mL, Pd(OAc)₂(9 mg, 0.04 mmol) 및 트리페닐포스핀(42 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 후 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 디옥산 1 mL, 트리에틸아민(920 ㎕, 6.6 mmol), 포름산(188 ㎕, 5 mmol) 혼합물을 천천히 적가하였다. 120 ℃에서 6 시간 동안 반응 시킨 후 실온으로 냉각, 농축하였다. 농축 잔사에 정제수 50 mL, 디클로로메탄 50 mL를 넣고 교반한 후 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수층을 취하고 2N-염산 수용액을 사용하여 pH 3을 조절한 후 5 ℃로 냉각하였다. 5 ℃에서 1 시간 교반한 후 여과 및 건조하여 (R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(506 mg, 수율 75%, 흰색 고체)을 수득하였다. 실시예 4-1의 조건으로 분석하여 dr = 98:2 이상임을 확인하였다.

실시예 5: (R)-2- 메틸 -N-((R)-4-옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-일)프로판-2- 술핀아미드의 합성

(R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(800 mg, 2.37 mmol)과 EDCI(546 mg, 2.84 mmol)를 3구 라운드 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 13 mL에 녹여 실온에서 교반하였다. 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산염(596 mg, 2.61 mmol)과 NMM(287 ㎕, 2.61 mmol)을 가하여 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄 13 mL와 정제수 13 mL를 가하여 1 시간 동안 교반하고, 유기층을 두 번 추출하였다. 이후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화암모늄 용액으로 번갈아 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 및 여과하여 농축시킨 후, 에틸아세테이트로 녹이고 다시 농축시켜 (R)-2-메틸-N-((R)-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드(1 g, 수율 83%, 흰색 고체)를 수득하였다.

순도 92% 이상, dr = 97.5:2.5 이상, HPLC 컬럼 Kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 40 ℃, RT = 7.9 분, 6.8 분(부분입체이성질체)

이동상 A: 0.1% HClO₄, B: 아세토니트릴

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.08 (s, 9H), 2.77 - 3.10 (m, 4H), 3.81 - 4.30 (m, 5H), 4.52 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.96 (s, 1H), 5.05 (q, 1H, J = 23.8 Hz), 6.88 (m, 1H), 7.06 (q, 1H, J = 8.8 Hz); MS m/z = 510.1 (M+1).

실시예 6: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온의 합성

(R)-2-메틸-N-((R)-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드(1 g, 1.96 mmol)를 메탄올 8 mL에 녹이고 35% 염산 640 ㎕를 가하여 48 ℃에서 교반하였다. 반응 종결 후 감압 증류하고 정제수 8 mL, 디클로로메탄 16 mL를 가하고 1N-수산화나트륨 수용액 12 mL로 pH 8로 염기화시켰다. 유기층을 두 번 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켜 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온(720 mg, 수율 91.0%. 흰색 고체)을 수득하였다.

순도 85% 이상, HPLC 컬럼 YMC ODS-AM(250 x 4.6 mm, 5 um), 자외부흡광광도계, 측정파장 215 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 30 ℃, RT = 14 분

이동상 A: 0.2% H₃PO₄, B: 아세토니트릴

시간	이동상 A	이동상 B
0min	85%	15%
5min	85%	15%
15min	65%	35%
25min	25%	75%
30min	25%	75%
32min	85%	15%
45min	85%	15%

ee 99% 이상. 컬럼 Chiralpak IC(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 25 ℃, RT = 17분(R)

이동상 n-헥산:이소프로필알콜:에탄올:디에틸아민 = 70:10:20:0.1

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.43 - 2.84 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.10 - 4.24 (m, 3H), 4.95 - 5.17 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.08 (m, 1H)

MS m/z = 408.9 (M+1).

실시예 7-1: (R)-3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산의 합성

앞서 실시예 2-5에서 합성한 디에틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트(9 g, 20.6 mmol)에 6N-염산 수용액(34 mL, 206 mmol)을 넣고 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후 5N-수산화나트륨 수용액(62 mL, 309 mmol)을 천천히 적가하여 pH 8로 염기화시켰다. 디-tert-부틸-디카보네이트(5.4 g, 24.7 mmol)를 가하고 반응 정도를 확인하여 디-tert-부틸-디카보네이트(5.4g, 24.7 mmol)를 추가하였다. 반응 종결 후 2N-염산 수용액 60 mL로 산성화 시켜 형성된 고체를 여과하였다. 포화 염화나트륨 용액과 헥산으로 순서대로 세척하여 노란색 고체를 얻었다. 얻은 고체를 1N 수산화나트륨수용액을 사용하여 pH 12로 녹이고 디클로로메탄으로 유기층을 제거하였다. 수층을 2N-염산 수용액으로 산성화하여 생긴 고체를 여과하여 (R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(6g, 수율 88%, 노란색 고체)을 수득하였다.

순도 95%(Area%) 이상, HPLC 컬럼 kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 40 ℃, RT = 8 분

이동상 A: 0.1% HClO₄, B: 아세토니트릴

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.40 (s, 9H), 2.50-2.88 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.06 (m, 1H); MS m/z = 334.2 (M+1).

실시예 7-2: (R)-3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산의 합성

앞서 실시예 2-12에서 합성한 디-tert-부틸-2-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸)말로네이트(18 mmol)에 6N-염산 수용액 30 mL를 넣고 9 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 식힌 후, 5N-수산화나트륨 수용액 54 mL와 디-tert-부틸-디카보네이트(4.7 g, 21.6 mmol)를 적가하고 실온 교반시켰다. 반응 종결 후, 2N-염산 수용액 30 mL로 산성화 시킨 후, 생성된 고체를 여과 하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 얻은 고체에 헥산을 가하여 실온에서 4 시간 교반 후 여과 건조하여 (R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(5 g, 수율 83%, 노란색 고체)을 수득하였다. 실시예 8-1의 조건으로 분석하여 순도 95% 이상임을 확인하였다(RT = 8 분).

실시예 8: (R)- tert -부틸-4-옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 일카바메이트의 합성

(R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(84.6 g, 0.25 mol)과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산염(63.8 g, 0.28 mol)을 디메틸포름아미드 680 mL에 녹여 -5 내지 0 ℃에서 교반하였다. NMM(N-Methylmorpholine)(30.7 mL, 0.279 mol), EDCI(58.4 g, 0.3 mol)를 적가하여 -5 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 에틸아세테이트 1350 mL와 정제수 677 mL를 넣고 10 분 동안 교반하여 유기층을 두 번 추출하였다. 얻은 유기층에 5% 탄산나트륨 수용액 713.9 g을 넣고 10 분 동안 교반 후 다시 유기층을 추출하였다. 유기층에 20% 염화암모늄 수용액 815.3 g을 넣고 10 분 동안 교반 후 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하여 (R)-tert-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트(122.6 g, 수율 95%, 흰색 고체)를 수득하였다.

순도 95%(Area%) 이상, HPLC 컬럼 Kromasil 100-5 C18(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 40 ℃, RT = 9.0 분

이동상 A: 0.1% HClO₄, B: 아세토니트릴

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.52 (s, 9H), 2.52 - 2.98 (m, 4H), 3.93 - 4.19 (m, 6H), 5.13 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.07 (m, 1H); MS m/z = 506.0 (M-1).

실시예 9: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온의 합성

(R)-tert-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트 (122.6 g, 254.0 mmol)를 메탄올 954 mL에 녹이고 35% 염산 83.4 mL을 가하여 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. HPLC를 사용하여 반응 종결을 확인한 후 실온으로 냉각하고 정제수 477 mL와 디클로로메탄 715 mL를 넣어 교반하였다. 5% 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 염기화시키고 유기층을 두 번 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)로 결정화시켜 얻어진 잔사를 감압 여과 후 건조하여 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온(93.49 g, 수율 95%, 흰색 고체)을 수득하였다.

순도 95%(HPLC area%) 이상, HPLC 컬럼 YMC ODS-AM(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 215 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 30 ℃, RT = 14 분

이동상 A: 0.2% H₃PO₄, B: 아세토니트릴

ee 99% 이상: HPLC 컬럼 Chiralpak IC(250 x 4.6 mm, 5 ㎛), 자외부흡광광도계, 측정파장 268 nm, 유속 1 mL/분, 컬럼온도 25 ℃, 이동상; n-헥산:이소프로필알콜:에탄올:디에틸아민 = 70:10:20:0.1, RT = 17 분(시타글립틴), 20 분(시타글립틴 광학이성질체)

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.43 - 2.84 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.10 - 4.24 (m, 3H), 4.95 - 5.17 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.08 (m, 1H); MS m/z = 408.9 (M+1).

Claims

화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 입체선택적으로 첨가반응 시키는 것을 포함하는 화학식 III의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체의 제조 방법.
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알릴 또는 비닐이다.
제 1 항에 있어서, R₁은 tert-부틸이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 알릴인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 염기 조건 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소리튬 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 또는 요오드화리튬의 존재 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 또는 요오드화리튬의 존재 중에서 염기 조건 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소리튬 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 말로네이트 유도체 화합물을 용매의 부재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 IIIa의 화합물을 탈카르복실화 하여 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 V의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계, 그리고 화학식 VI의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함하는 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 제조 방법.
[화학식 IIIa]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고, R₂는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
제 9 항에 있어서, R₁은 tert-부틸이고, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 알릴인 방법.
화학식 IIIb의 화합물을 탈카르복실화 및 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계, 화학식 V의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진을 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계, 그리고 화학식 VI의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함하는 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 제조 방법.
[화학식 IIIb]

[화학식 V]

[화학식 VI]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이다.
제 11 항에 있어서, R₁은 tert-부틸인 방법.
화학식 IIIc의 화합물을 탈카르복실화 및 탈보호화 하여 베타 아미노산을 얻고, 아민 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 VII의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진과 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계, 그리고 화학식 VIII의 화합물을 탈보호화 하는 단계를 포함하는 시타글립틴 및 그의 허용 가능한 염의 제조 방법.
[화학식 IIIc]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고, R₂' 및 R₃'는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 아민 보호기로서 R₄CO 또는 R₄OCO(R₄는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬)이다.
제 13 항에 있어서, R₁은 tert-부틸이고, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, P는 tert-부톡시카보닐(Boc)인 방법.
화학식 III의 화합물.
[화학식 III]

여기에서, R₁은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아릴 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알릴 또는 비닐이다.
제 15 항에 있어서, R₁은 tert-부틸이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 알릴인 화합물.