KR100714197B1 - 보글리보스의 제조방법 - Google Patents

보글리보스의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보글리보스 (voglibose)의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 1) 이노소스 (inosose) 유도체를 출발물질로 하여 환원성 아민화 (reductive amination) 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계; 2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 벤젠설폰산을 가하여 이를 벤젠설폰산염의 상태로 분리하는 단계; 3) 상기 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염의 벤질기를 탈보호시켜 보글리보스 벤젠설폰산염을 수득하는 단계; 및 4) 상기 보글리보스 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시켜 유리시키는 단계를 포함하는 본 발명의 제조방법에 의하면, 당뇨병 치료제인 보글리보스를 간단한 공정에 의해 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.

Description

보글리보스의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF VOGLIBOSE}
본 발명은 이노소스 (inosose) 유도체를 출발물질로 사용하여 1) 환원성 아민화 반응; 2) 벤젠설폰산 부가 반응; 3) 탈보호 반응; 및 4) 유리화 반응으로 이루어진 공정에 의해 하기 화학식 1의 보글리보스를 고수율 및 고순도로 합성할 수 있는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure 112006023896503-pat00001
보글리보스는 알파-글루코시다아제 저해제 (α-glucosidase inhibitor) 계열의 당뇨병 치료제로서, 소장 점막에서 소화효소 분비를 억제하여 이당류가 단당류로 분해되는 것을 차단함으로써 식후 혈당 상승을 억제하는 효능을 갖는다. 특히, 보글리보스는 효소 억제작용이 우수하고 이당류 분해효소에 대해 상대적으로 높은 친화력을 갖고 있어 투여량을 획기적으로 낮출 수 있고 소화기계 부작용도 적어 당 뇨병 치료에 매우 유용한 약물이다.
보글리보스는 다양한 경로를 통해 합성될 수 있는데, 대표적인 합성방법으로 미국특허 제 4,701,559 호는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보글리보스와 유사한 구조를 갖는 발리엔아민 (1)을 출발물질로 사용하여 5 단계의 반응을 거쳐 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006023896503-pat00002
상기 방법은 발리엔아민 (1)의 아민기를 N-아실화시켜 N-카바모일 발리엔아민 (2)을 제조하고, 이의 이중결합을 할로겐화시켜 제조한 환상의 (cyclic) 할로-카바메이트 유도체 (3)를 다시 탈할로겐화시켜 환상의 카바메이트 유도체 (4)를 제조한 다음 발리올아민 (5)을 제조하고, 발리올아민 (5)으로부터 다이하이드록시아세톤과의 환원성 아민화 반응을 통해 최종적으로 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법이다.
이 방법은 화학적으로 반응에 큰 어려움은 없지만, 반응 후처리시 중간산물 및 최종산물을 분리 수득하는 과정에 있어서 수지 (resin) 컬럼을 이용해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않고, 총수율도 6% 내외로 매우 낮아 비경제적이다. 특히, 상기 방법에서 출발물질로 사용하는 발리엔아민은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus) 등과 같은 미생물의 발효를 통해 얻거나, 발리다마이신 (validamycin)을 미생물로 분해시켜 얻을 수 있는데, 상기 두 방법 모두 수율이 극히 낮고, 정제하는 방법이 까다로워서 발리엔아민을 산업적 규모의 양으로 확보하기가 어렵다는 문제점이 있다.
또 다른 방법으로 미국특허 제 4,898,986 호 및 제 5,004,838 호는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다이알킬티오 이노소스 (6)를 출발물질로 사용하여 4 단계의 반응을 거쳐 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006023896503-pat00003
상기 식에서 X는 -SQ로서, Q는 저급 알킬 또는 저급 알킬렌을 의미한다.
이 방법은 다이알킬티오 이노소스 유도체 (6)를 환원성 아민화 반응시킨 후, 다이알킬티오기를 라니 니켈 (Raney Ni)을 사용하여 제거하는 반응을 순차적으로 수행하여 퍼벤질 보글리보스 (7)를 제조한 후, 퍼벤질기를 3.4∼4 기압 하에서 라 니 니켈을 사용하여 제거함으로써 화학식 1의 보글리보스를 제조한다.
그러나 상기 방법은 다이알킬티오기를 제거하기 위하여 고가의 라니 니켈을 무게비로 3배나 사용해야 하고, 벤질기는 3.5∼4 기압의 고압 하에서 반응시켜야만 제거되기 때문에 별도의 고압반응기를 구비해야 하는 문제점이 있으며, 특히 총수율이 17% 내외에 불과해서 경제성이 낮은 단점이 있다.
한편, 이와 유사한 방법으로 푸카세 등 (Fukase, H et al., J. Org. Chem., 57: 3651∼3658, 1992)은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 이노소스 유도체 (8)를 이용하여 환원성 아민화 반응과 탈보호 반응을 거쳐 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006023896503-pat00004
이 방법은 다이알킬티오가 없는 이노소스 (8)로부터 환원성 아민화 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스 (7)를 제조하고, 퍼벤질기를 팔라듐-블랙 (Pd-black)을 촉매로 하여 포름산 중에서 제거함으로써 화학식 1의 보글리보스를 제조한다.
상기 방법은 다이알킬티오-이노소스 (6)를 출발물질로 사용하는 방법에 비하여 반응이 용이하고 수율도 높다는 장점은 있으나, 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리·정제해야 하는 번거 로움이 있다. 또한, 촉매로 사용하는 고가의 팔라듐-블랙은 인화성이 높아서 산업적인 규모로 취급하기에 매우 위험하고 100 중량% 이상 첨가해야 하기 때문에 비경제적이라는 문제점이 있다. 더욱이, 탈보호 반응 후 보글리보스가 포름산염 형태로 수득되기 때문에 포름산을 제거하고 순수한 염기 (base) 상태의 보글리보스를 수득하기 위해서는 도웩스 (Dowex) 양이온 수지 및 앰버라이트 (Amberlite) 수지를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 연속적으로 수행해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않다.
또 다른 방법으로 국제특허공개 제 WO 2005/030698 호는 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이 퍼벤질 보글리보스 (7)를 5%-팔라듐/탄소와 염산 중에서 반응시킴으로써 탈보호와 동시에 그의 염산염 (9)을 제조한 다음, 무기 염기 또는 유기 염기 중에서 중화시켜 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006023896503-pat00005
이 방법 또한 탈보호 반응시 고가의 팔라듐/탄소를 100 중량%로 첨가해야 하기 때문에 비경제적이고, 팔라듐 촉매를 과량 사용하게 되면 반응기에 촉매를 투입할 때나 반응물을 여과한 후 공기 중의 산소와 증기화된 유기 용매의 일정 혼합비가 요인이 되어 팔라듐-탄소 촉매에 발화가 일어나 화재가 발생할 수 있으므로 대량 생산에는 매우 위험하며, 특히 3∼3.5 기압의 고압상태에서 반응을 진행하여야 하므로 별도의 고압 반응기를 요할 뿐만이 아니라, 고압반응기 자체를 크게 제작할 수 없으므로 반응 규모가 제한될 수밖에 없는 문제점이 있다.
또한, 원료로 사용하는 퍼벤질 보글리보스 (7)는 상기 반응식 3에서와 같이 이노소스 (8)로부터 환원성 아민화 반응을 통해 제조하게 되는데, 환원성 아민화 반응 후 얻어지는 퍼벤질 보글리보스 (7)는 오일상으로서 HPLC 상 순도가 90% 밖에 안 되는 매우 조악한 상태의 순도를 가지므로, 이를 정제하지 않은 상태에서 탈보호 및 중화반응을 거치게 되면 최종 수득하는 보글리보스가 함량이 미달되거나 불순물이 기준치에서 벗어나는 불순한 상태로 얻어질 수밖에 없다. 이를 피하기 위해서는 정제를 하여야 되지만, 고체가 아닌 오일상 액체라서 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 정제를 하게 되는데 이 방법은 생산성 측면에서 비효율적이며, 특히 대량 생산에는 적합하지 않은 방법이다.
또한, 퍼벤질 보글리보스 (7)로부터 최종 보글리보스를 수득하는 수율이 54% 정도로 낮아 가격경쟁력에서도 열악한 단점을 갖는다.
결과적으로 상기의 방법은, 용량의 제한을 받는 고압의 반응기를 요하는 점, 제조수율이 낮고 팔라듐 촉매를 과량 사용함으로써 제조비용이 크게 상승하는 점, 탈보호 산물의 낮은 순도로 인해 저급한 품질의 최종물을 수득하는 점 등을 고려하여 볼 때 산업적 규모로 적용하는 데는 바람직하지 않은 제조방법이다.
이에, 본 발명자들은 종래 보글리보스 제조방법상의 문제점을 해결하고자 예의 연구 노력한 결과, 퍼벤질 보글리보스를 벤젠설폰산과 반응시켜 얻은 고순도의 고체상 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 가수소반응시키면 상압에서 매우 적은 양의 팔라듐 촉매로도 탈벤질화가 효율적으로 진행되고, 수득한 보글리보스 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시키면 보글리보스를 용이하게 유리시켜 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 고순도의 보글리보스를 보다 간단한 공정에 의해 고수율로 대량 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올의 환원성 아민화 (reductive amination) 반응을 통해 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계;
2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 벤젠설폰산을 가하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조하는 단계;
3) 상기 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조하는 단계; 및
4) 상기 보글리보스 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시켜 보글리보스를 유리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보글리보스의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112006023896503-pat00006
Figure 112006023896503-pat00007
Figure 112006023896503-pat00008
Figure 112006023896503-pat00009
Figure 112006023896503-pat00010
Figure 112006023896503-pat00011
상기 식들에서, Ph는 페닐기이고, Bn은 벤질기이다.
본 발명에 따른 제조방법을 개략적으로 설명하면 하기 반응식 5에 도시한 바와 같다:
Figure 112006023896503-pat00012
상기 식에서, Ph 및 Bn은 상기 정의한 바와 동일하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 5의 이노소스 유도체는 공지된 문헌 (Ikegami, S et al., Organic Letters 2(4): 457∼460, 2000)에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법을 상기 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1) 환원성 아민화 반응
딘-스탁 (Dean-stark) 장치 하에서 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 축합반응을 진행하여 쉬프 염기 (Schiff base)를 제조한 후 동일 반응기에 환원제를 가하여 쉬프 염기를 환원시킴으로써 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조한다.
축합반응에 사용하는 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량의 양으로 사용한다.
축합반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이 중 메탄올-벤젠 혼합액 또는 메탄올-톨루엔 혼합액을 용매로 하고 딘-스탁 장치를 사용하여 반응 중 생성된 물을 공비증류 (azeotropic distillation)로 제거하면서 축합반응을 진행하는 것이 가장 바람직하다. 물을 제거하면서 반응시키는 경우 반응종결이 잘되고 부생성물이 적게 생성되는 장점이 있다. 이때, 축합반응은 환류온도로 진행하는 경우 1 내지 3 시간이면 종결된다.
한편, 생성된 쉬프 염기는 환원제를 이용하여 환원시킬 수 있으며, 이러한 환원제로는 소듐보로하이드라이드, 칼륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 소듐메톡시보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 다이메틸아민보란 등이 사용될 수 있고, 이 중 소듐사이아노보로하이드라 이드를 사용하는 것이 바람직하다.
환원제는 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 15 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 2 내지 6 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
환원반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 이 중 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
환원반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.
단계 2) 벤젠설폰산 부가 반응
상기 단계 1)의 환원성 아민화 반응 후 후처리를 통해 얻어진 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 용매에 용해시키고 벤젠설폰산을 가하면 퍼벤질 보글리보스는 화학식 3의 산부가염 상태로 용액 중에서 고체로 석출된다. 생성된 고체를 여과한 후, 고체로 얻어진 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염과 여액을 박막 크로마토그래피 (TLC) 및 고분리능액체크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 분석해 보면, 반응 불순물은 여액을 통하여 효과적으로 제거되고 단일 스폿 (spot)으로 검출된 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염은 99% 이상 (HPLC 면적%)의 매우 순수한 상태로 얻어진다.
이러한 벤젠설폰산염의 형태로 분리 수득하는 방법은 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리·정제하던 종래의 방법과 비교할 때, 반응의 단순성이나 분리의 효율 및 목적 산물의 순도 등에서 진일보된 탁월한 방법이다.
상기 반응에서 벤젠설폰산은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.05 내지 1.5 당량의 양으로 사용한다.
반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸아이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 다이에틸에테르, 아이소프로필에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로폼, 벤젠 또는 톨루엔을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 이 중 아이소프로필에테르-아세토나이트릴 혼합액을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 환원성 아민화 반응 후 벤젠설폰산 부가 반응을 수행하면 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 80 내지 85％의 수율로 수득할 수 있다.
단계 3) 탈보호 반응
상기 단계 2에서 얻은 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염은 4개의 하이드록시기가 벤질기로 보호된 테트라 (tetra) 벤질 화합물로서, 팔라듐 계열의 촉매, 예를 들면 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드 등을 촉매로 하여 가수소 분해반응을 진행시켜 벤질기를 제거한다. 일반적으로 4개의 벤질기를 한번에 모두 제거하는 것은 용이하지 않지만, 본 발명에 따른 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염은 소량의 팔라듐 계열의 촉매에 벤젠설폰산을 혼합하고 상압의 수소 하에서 반응시키면 탈보호 반응이 매우 효과적으로 진행된다.
팔라듐 계열의 촉매로는 데구싸 (Degussa) 타입의 5%-팔라듐/탄소 및 10%-팔라듐/탄소를 사용하는 것이 바람직하며, 특히 반응시간이나 반응생성물의 순도를 고려할 때 10%-팔라듐/탄소를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
10%-팔라듐/탄소는 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 2 내지 10 중량%를 사용할 수 있으며, 3 내지 5 중량%를 사용하는 것이 바람직하다.
이와 같이 본 발명의 방법은 퍼벤질 보글리보스의 벤젠설폰산염을 사용함으로써 팔라듐/탄소 촉매를 100 중량%의 양으로 사용하던 기존의 방법에 비해 2 내지 10 중량%의 극히 저감된 양으로 사용하더라도 탈보호 반응을 효과적으로 진행할 수 있으므로, 팔라듐 계열 촉매의 가격이 매우 고가인 점을 고려할 때 저렴한 제조단가로 보글리보스를 제조할 수 있는 경제적인 제조 방법이라 할 수 있다.
본 발명에서는, 탈보호 반응을 상압에서 보다 빠른 시간 내로 반응을 진행시키기 위해 벤젠설폰산을 보조적으로 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다.
벤젠설폰산은 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 0.1 내지 3.0 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 0.3 내지 1.5 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 탈보호 반응시 일반적으로 사용하는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸렌글라이콜, 1,2-프로판다이올 등과 같은 알콜류나 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 이 중 메탄올-테트라하이드로퓨란 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
탈보호 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
반응이 종결되면 탈보호된 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염은 상기 반응용매 중에서 고체로 석출되지 않고 용해된 상태로 있게 되며, 반응액을 여과하여 팔라듐 계열의 촉매를 제거한 다음 여액을 증류하여 농축한 후 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용한다.
단계 4) 유리화 반응 (중화 반응)
본 발명의 최종 목적물인 화학식 1의 보글리보스를 얻기 위해서는 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염을 중화시켜 산이 유리된 염기 (base) 상태로 만들어 주어야 하는데, 이를 위해 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시킨다.
상기 유리화 반응은 유기 용매 중에서 강염기로서 무기 염기보다는 유기 염기를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 보글리보스는 수산기가 많아서 물에 대한 용해도가 매우 우수하기 때문에 물 중에서 중화하면 순수한 상태로 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않고, 유기 용매 중에서 무기 염기를 사용하면 중화되면서 생성된 염과 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않다. 그러나 보글리보스 산부가염을 유기 용매에 용해시키고 유기 염기를 가하게 되면 새로 형성된 중화염은 유기 용매 중에 용해되는 반면, 유리된 화학식 1의 보글리보스는 유기 용매에 대한 용해 도가 낮아 유기 용매 중에서 고체로 석출되므로 보글리보스만을 고순도로 쉽게 분리할 수 있다.
이러한 유기 염기로는 사이클릭아민, 일급 아민, 이급 아민 또는 삼급 아민을 사용할 수 있으며, 예를 들면 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,5-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (Dabco), 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데쓰-7-엔 (DBU) 등이 사용될 수 있고, 이 중 다이아이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.
유기 염기는 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2 당량의 양으로 사용한다.
반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 이 중 에탄올이 바람직하다.
이로부터 수득된 화학식 1의 보글리보스는 HPLC로 분석하면 면적%가 99.9% 이상으로 매우 탁월한 순도를 갖는다. 특히 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 탈보호 및 중화반응시키면 총 80 내지 85％의 높은 수율로 화학식 1의 보글리보스를 수득할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 방법은 양이온 수지를 과량 사용하여 분리·정제하던 종래의 방법과 비교해 볼 때 보글리보스를 산업적 규모로 대량생산할 수 있으며 또한 고순도 및 고수율로 얻을 수 있는 매우 유용한 방법임을 알 수 있다.
이와 같이, 화학식 5의 이노소스 유도체를 출발물질로 하여 화학식 3의 퍼벤 질 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조하고, 이의 벤질기를 제거하여 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조한 후 이를 강염기와 반응시켜 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 본 발명의 방법에 의하면, 퍼벤질 보글리보스의 벤젠설폰산염을 사용함으로써 기존의 방법에 비하여 훨씬 적은 양의 팔라듐 촉매를 사용하고도 테트라벤질기를 상압의 수소 하에서 용이하고 완벽하게 제거할 수 있으며, 특히 보글리보스의 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시킴으로써 보다 간단한 공정으로 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤의 제조
Figure 112006023896503-pat00013
2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톨 20 g을 다이메틸설폭사이드 150 ㎖와 무수 초산 35 ㎖의 혼합액에 가하고 상온에서 7 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물 100 ㎖를 가하고 1 시간 동안 교반한 후 다이에틸에테르 80 ㎖를 가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 60 ㎖로 추출하고 상기에서 분리한 유기층과 혼합하였다. 유기층에 포화 중조 50 ㎖를 가하고 1 시간 동안 실온에 서 교반한 다음, 포화 염수로 다시 한번 세척한 후 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압 하에서 증류하여 미황색의 오일상으로 표제 화합물 20.0 g (수율: 100%)을 수득하였다.
Rf=0.6 (n-헥산/에틸아세테이트, 2 : 1, v/v)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 3.69∼3.73 (m, 2H), 4.13 (d, J=6.5Hz, 1H), 4.47∼4.74 (m, 8H), 5.0 (d, J=11.4Hz, 1H), 7.19∼7.38 (m, 20H)
제조예 2: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산의 제조
Figure 112006023896503-pat00014
상기 제조예 1에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤 20 g을 톨루엔 100 ㎖에 가하고 네오펜틸글라이콜 5.6 g을 서서히 적가한 후 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메톡시트라이메틸실란 25.5 ㎖를 서서히 적가하고 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 0.7 ㎖를 가한 후 40 내지 45℃를 유지하면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음물을 가하여 냉각시키고, 트라이에틸아민을 적가하면서 pH를 7로 맞추었다. 톨루엔을 감압 하에서 증류하여 제거하고, 잔사에 메틸렌클로라이드 100 ㎖를 가하여 용해시키고 물 120 ㎖로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압 하에서 증류하고, 석출된 고체에 메탄올 150 ㎖-물 50 ㎖를 가하여 결정을 여과한 후 훈풍 건조하여 백색의 고체로 표제화합물 19.1 g (수율: 83%)을 수득하였다.
Rf=0.5 (n-헥산/에틸아세테이트, 3 : 1, v/v)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 0.76 (s, 3H), 3.38 (dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.40 (dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.53∼3.76 (m, 6H), 3.87 (t, J=9.2Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.7Hz, 1H), 4.51 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.74 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.3Hz, 1H), 4.83 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.02 (d, J=11.3Hz, 1H), 7.14∼7.40 (m, 20H)
제조예 3: 이노소스 유도체 (화학식 5)의 제조
Figure 112006023896503-pat00015
<단계 1> 메틸 부가반응
톨루엔에 용해된 2 M 트라이메틸알루미늄 용액 417 ㎖를 반응용기에 가하고 60℃로 가열한 후, 상기 제조예 2에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산 100 g을 톨루엔 200 ㎖에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 적가 후 반응액을 90℃ 내외로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 톨루엔 600 ㎖를 가하고 온도를 5 내지 10℃ 로 낮춘 다음, 물 600 ㎖를 서서히 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 유기층은 분리하고 수층은 300 ㎖의 다이에틸에테르로 2회 추출한 후 상기 유기층과 혼합하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 얻은 여액을 감압 하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다.
<단계 2> 산화반응
상기 단계 1의 메틸 부가반응에서 수득한 미황색의 오일상 잔사에 다이케틸설폭사이드 1.2 ℓ와 무수 초산 300 ㎖를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 빙욕 중에서 물 1 ℓ를 가하고 다이에틸에테르 2 ℓ를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 중조 1 ℓ로 3회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 여액을 감압 하에서 증류하여 황색의 오일상 잔사를 수득하였다.
<단계 3> 고리화 (cyclization) 반응
상기 단계 2의 산화반응에서 수득한 잔사에 테트라하이드로퓨란 1 ℓ와 물 150 ㎖를 가하고 교반한 후 염화아연 22.4 g을 가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 환류 후 온도를 상온으로 낮추고 물 1 ℓ를 서서히 적가하였다. 다이에틸에테르 1 ℓ를 가하여 유기층을 분리하고 포화 중조 1 ℓ로 2회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 클로로폼 150 ㎖에 용해시키고 n-헥산 200 ㎖를 서서히 가하 면서 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 훈풍 건조하여 미백색 고체로 표제 화합물 44.2 g (수율: 50%)을 수득하였다.
Rf=0.35 (n-헥산/에틸아세테이트, 2 : 1, v/v)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 2.45 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 3.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.55 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.0Hz, 2H), 4.55 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.0Hz, 2H), 4.95∼5.03 (m, 3H), 7.08∼7.42 (m, 20H)
실시예 1
<단계 1> (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트라이-O-벤질-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[(벤질옥시)-메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 벤젠설폰산염 (퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염, 화학식 3)의 제조
Figure 112006023896503-pat00016
(1-1) 퍼벤질 보글리보스 (화학식 4)의 제조
상기 제조예 3에서 제조된 이노소스 유도체 20 g을 메탄올-톨루엔 (1 : 1, v/v) 혼합액 400 ㎖에 가하고 세리놀 7.5 g을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시키고, 축합반응 중 생성된 반응수를 딘-스탁 (Dean-stark) 장치를 이용하여 제거하면서 반응시켰다. 반응 후 감압 하에서 메탄올-톨루엔 혼합액을 제거하고, 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압 하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다. 이 잔사에 메탄올 1 ℓ를 가하고 실온에서 소듐보로하이드라이드 13.6 g을 1 시간 간격으로 1/3 분량씩 나누어 가하면서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후 메탄올을 감압 하에서 증류하여 제거하고 수득한 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압 하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다.
(1-2) 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염 (화학식 3)의 제조
잔사에 아세토나이트릴-아이소프로필에테르 (1 : 1, v/v) 200 ㎖를 가하고 벤젠설폰산 6.0 g을 가한 후 실온에서 2 시간 교반하고, 흰색 현탁액에 아이소프로필에테르 100 ㎖를 서서히 가하고 실온에서 2 시간 더 교반한 다음 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 아세토나이트릴-아이소프로필에테르 (1 : 2 v/v) 80 ㎖로 세척하고 훈풍 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 23.6 g (수율: 83%)을 수득하였다.
Rf=0.2 (메틸렌 클로라이드/메탄올, 20 : 1, v/v)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 1.75 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 3.45∼3.51 (m, 3H), 3.54 (brd s, 1H), 3.85∼4.16 (m, 7H), 4.27 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.41∼4.54 (m, 3H), 4.63 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.75 (d, J=10.5Hz,, 2H), 7.07∼7.30 (m, 23H), 7.79 (d, J=10Hz, 2H)
<단계 2> (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 (보글리보스, 화학식 1)의 제조
Figure 112006023896503-pat00017
상기 실시예 1에서 제조된 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염 10 g을 테트라하이드로퓨란-메탄올 (1 : 1, v/v) 100 ㎖에 용해시키고 10%-팔라듐/탄소 (degussa) 0.3 g과 벤젠설폰산 2.0 g을 가한 후 상압의 수소 기류 하에서 실온을 유지하면서 12 시간 동안 교반한 다음, 반응혼합액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이로부터 얻은 여액을 테트라하이드로퓨란-메탄올 (1 : 1, v/v) 20 ㎖로 세척하고 다이아이소프로필아민 9.1 ㎖를 가한 다음, 실온에서 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 메탄올 30 ㎖로 세척하고 건조하여 백색의 표제 화합물 2.86 g (수율: 84 %)을 수득하였다.
Rf=0.3 (아이소프로판올/초산/물, 5 : 1 : 1, v/v)
1H-NMR (300MHz, D2O δ): 1.45 (dd, J=2.7, 15.0Hz, 1H), 2.01 (dd, J=3.1, 15.0Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.34 (dt, J=2.7, 3.1, 4.0Hz, 1H), 3.37 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.45 (s, 1/2H), 3.54 (s, 1/2H), 3.58∼3.65 (m, 5H), 3.76 (t, J=9.2, 9.6Hz, 1H)
상기와 같이 제조된 보글리보스의 순도를 HPLC (컬럼: Asahipak NH2P-50 4E (Shodex사), 용출액: 아세토니트릴/pH 6.5 인산나트륨완충액 혼합액 (63 : 37))로 분석하였고 함량은 전위차법을 통하여 측정하였는데, 보글리보스 0.4 g을 정밀하게 달아 빙초산 80 ㎖에 녹이고 0.1 N 과염소산으로 적정한 다음, 0.1 N-과염소산 1 ㎖에 대응하는 보글리보스의 양 (㎎)을 계산하여, 다음과 같이 함량을 결정하였다.
HPLC 순도: 99.97% (면적%)
함량: 99.4%
융점(m.p) : 165∼166℃
실시예 2
상기 실시예 1의 단계 2에서 테트라하이드로퓨란-메탄올 대신에 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여, 순도 99.94%의 보글리보스를 수율 82%로 얻었다.
본 발명의 보글리보스 제조방법은 퍼벤질 보글리보스의 벤젠설폰산염을 사용함으로써 퍼벤질 보글리보스 염산염을 사용하여 보글리보스를 제조하는 방법 (예: 국제특허공개 제 WO 2005/030698 호, 수율: 54%)에 비해 탈보호 반응이 월등히 효과적으로 이루어지므로, 순도 및 수율이 우수한 보글리보스를 제조할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식 1의 보글리보스를 종래의 방법에 비해 보다 간단한 공정으로 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.

Claims (9)

1) 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 환원성 아민화 (reductive amination) 반응을 통해 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계;
2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 벤젠설폰산을 가하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조하는 단계;
3) 상기 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 벤젠설폰산염을 제조하는 단계; 및
4) 상기 보글리보스 벤젠설폰산염을 강염기와 반응시켜 보글리보스를 유리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보글리보스의 제조방법:
<화학식 1>
Figure 112006023896503-pat00018
<화학식 2>
Figure 112006023896503-pat00019
<화학식 3>
Figure 112006023896503-pat00020
<화학식 4>
Figure 112006023896503-pat00021
<화학식 5>
Figure 112006023896503-pat00022
<화학식 6>
Figure 112006023896503-pat00023
상기 식들에서, Ph는 페닐기이고, Bn은 벤질기이다.
제 1 항에 있어서,
단계 2)에서, 벤젠설폰산은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 2 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 3)에서, 탈보호 반응이 상압의 수소 존재 하에서 팔라듐 촉매 및 벤젠설폰산 을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
팔라듐 촉매가 데구싸 (degussa) 타입의 10%-팔라듐/탄소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서,
10%-팔라듐/탄소를 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 3 내지 5 중량 %로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
벤젠설폰산을 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 0.1 내지 3.0 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서,
벤젠설폰산을 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 벤젠설폰산염에 대하여 0.3 내지 1.5 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
단계 4)에서 강염기가 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 다이아이소프로필 아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,5-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (Dabco) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데쓰-7-엔 (DBU)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 8 항에 있어서,
강염기가 다이아이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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