CN108314688A

CN108314688A - 一种西他列汀的合成方法

Info

Publication number: CN108314688A
Application number: CN201810403881.XA
Authority: CN
Inventors: 张小顺
Original assignee: 安徽海康药业有限责任公司
Current assignee: Nanjing Yuyu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2018-04-28
Filing date: 2018-04-28
Publication date: 2018-07-24
Anticipated expiration: 2038-04-28
Also published as: CN108314688B

Abstract

本发明公开了一种西他列汀的合成方法，该方法包括如下步骤：1)以3‑氧代丙酸为起始原料，与酰氯化试剂反应得到相应酰氯，然后所得酰氯和3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐反应得酰胺化合物III；2)化合物III和R‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺缩合得缩醛化合物IV；3)化合物IV与2,4,5‑三氟苯甲基溴化镁加成得化合物V；4)化合物V经酸脱保护得化合物I西他列汀。本发明步骤少、操作简单、避免了昂贵的手性催化剂的使用，降低了成本，所得产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种西他列汀的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西他列汀的合成方法。

背景技术

西他列汀化学名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(结构如式(I)所示)，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。耐受性好，不增加体重，也不会引起低血糖，与其他药物相比疗效显著，具有良好的市场前景。

西他列汀的合成主要涉及手性中心的构建，除其原研发默克公司就西他列汀磷酸盐的合成开发的三代路线外，目前国内外合成西他列汀的方法较多，主要包括以下四种方法：

第一种，外消旋体拆分方法。中国专利CN105294479和WO2009/85990分别公开了用R-扁桃酸拆分和L-酒石酸拆分(3R,3S)-氨基取代丁酰胺消旋体，将碱化得到西他列汀的方法。该类方法有一半的异构体无法利用，造成资源浪费，导致合成成本高。

第二种，手性催化剂不对称还原胺化。国际申请公开号WO2006/081151、US2010/249140和WO2015/162506公开了在昂贵的催化剂(如铑、手性二茂铁基二膦、氧化铂等)的存在下对映选择性还原中间体手性烯胺制备西他列汀。

第三种，转氨酶生物催化不对称还原胺化。CN 201610223254.9公开了3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯和含有磷酸吡哆醛及pH值8.5的异丙胺的转氨酶反应，在经水解、氨基保护、酰胺化缩合、脱保护得西他列汀。该方法所用转氨酶来源受限，价格昂贵，

第四种，手性中心利用手性小分子原料引入方法。Tetrahedron Letters 2013,54(50)6807报道了以L-高丝氨酸为原料，经氨基保护-羟基保护、羧基还原为羟甲基、缩合成吖啶、与2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、水解制伯醇、氧化、酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。J.Chem.Res 2010,517报道了以L-天冬氨酸为原料，经氨基保护、缩甲醛化产物和2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、氢化脱保护、酰胺化缩合、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。该类方法以具有手性的氨基酸为原料，来源受限不易大量获得，工艺过程需多次保护、脱保护或氧化、还原不易操作步骤，不适合工艺化大生产。

因此，现有技术中西他列汀的合成工艺，步骤繁琐，使用的手性前体、手性助剂或价格昂贵的手性催化剂，导致合成成本较高，不适于工业化生产。因此开发简单、经济并且适于工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种西他列汀的合成方法，该方法能同时达到生产成本低、操作简易、手性构型利用度高，易于工业化大生产，对合成西他列汀具有重要生产价值

本发明所采用的技术方案，反应合成路线如下：

反应经过四步完成，具体包括如下步骤：

(1)3-氧代丙酸在溶剂A中，与酰氯化试剂反应得到相应酰氯，然后所得酰氯和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在碱存在下反应得化合物III；

(2)化合物III和R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在溶剂B中，在缩合剂作用下得缩醛化合物IV；

(3)化合物IV与2,4,5-三氟苯甲基溴化镁在溶剂C中加成得化合物V，经脱保护得西他列汀。

(4)化合物V经酸在溶剂D中脱保护得化合物I西他列汀。

进一步地，所述步骤(1)中溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。

进一步地，所述步骤(1)中酰氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。

进一步地，所述步骤(1)中，向反应体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，3-氧代丙酸、酰氯化试剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-2：0.01-0.1，优选1:1.05:0.01；酰氯化反应温度为20-80℃。

进一步地，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾，3-氧代丙酸、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和碱的摩尔比为1：1：2-3，成酰胺的反应温度为0-25℃。

进一步地，所述步骤(2)中缩合剂选自乙酸酐、分子筛、无水硫酸镁或无水硫酸钠，优选乙酸酐，乙酸酐做缩合剂的反应经10-12小时即可结束，分子筛、无水硫酸镁或无水硫酸钠做缩合剂反应需24-42小时。

进一步地，所述步骤(2)中化合物III、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1-1.5。

进一步地，所述步骤(2)中溶剂B选自二氯甲烷或四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(3)中2,4,5-三氟苯甲基溴化镁的制备由2,4,5-三氟苯基甲基溴和金属镁在溶剂C中，20-60℃下反应制得。

进一步地，所述步骤(3)中溶剂C选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(3)中化合物IV和2,4,5-三氟苯基甲基溴的摩尔比为1:1-2，优选1:1.5；反应温度为-78～50℃，优选-78～20℃。

进一步地，所述步骤(4)中酸为氯化氢或盐酸；化合物V和酸的摩尔比为1:2-10，优选1:3-4。

进一步地，所述步骤(4)中溶剂D选自醇类溶剂和/或醚类溶，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇，所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环和/或四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(4)中脱保护反应温度为20-80℃，优选20-30℃。

本发明与现有技术相比，其有益效果为：

(1)本发明通过化合物(III)和(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合成缩醛化合物(IV)，然后与2,4,5-三氟苯甲基溴化镁反应得手性中间体化合物(V)，反应选择性好，产品光学纯度高，避免了昂贵手性催化剂和具安全风险的金属氢化物的使用，降低了成本，提高了安全系数。

(2)和现有合成西他列汀的技术相比，本发明工艺稳定、步骤简短、操作易行，不涉及羧基还原、伯醇氧化等操作难度高的单元反应，适合工业化生产。

具体实施方式

步骤1

实施例1

化合物III的合成，其中酰氯化试剂为氯化亚砜

将3-氧代丙酸44.0g(0.50mol，1.0eq)溶于220g二氯甲烷溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺0.36g(0.021mol，0.01eq)，滴加氯化亚砜62.5g(0.525mol，1.05eq)，滴毕，升温至回流反应6小时，GC中控原料反应完全，降温20℃以下，滴加入三乙胺75.9g(0.75mol，1.5eq)，降温0～5℃，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐114.3g(0.50mol，1eq)，室温搅拌2小时，加入60mL水，分层，水层二氯甲烷萃取(60g×2)，有机层合并减压浓缩得粗品，经丙酮/庚烷为1:3的混合溶液重结晶得化合物(III)98.6g，收率75.3％，HPLC纯度98.6％，¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.35(s,2H)，3.61(t,2H)，4.43(t,2H)，4.71(s,2H)，9.82(s,1H)；ESI+[M+H]⁺＝263.0。

实施例2

化合物III的合成，其中酰氯化试剂为草酰氯

将3-氧代丙酸44.0g(0.50mol，1.0eq)溶于220g四氢呋喃溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺0.36g(0.021mol，0.01eq)，滴加草酰氯95.2g(0.75mol，1.5eq)，滴毕，升温至回流反应4小时，GC中控原料反应完全，降温20℃以下，滴加入吡啶118.7g(1.5mol，3.0eq)，降温0～5℃，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐114.3g(0.50mol，1eq)，室温搅拌2小时，加入60mL水，分层，水层二氯甲烷萃取(60g×3)，有机层合并减压浓缩得粗品，经丙酮/庚烷1:3的混合溶液重结晶得化合物(III)87.1g，收率66.5％，HPLC纯度98.1％。ESI+[M+H]⁺＝263.0

步骤2

实施例3

化合物IV的合成

将实施咧1制备的化合物III52.4g(0.2mol,1eq)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺29.0g(0.24mol,1.2eq)、三乙胺20.2g和250g二氯甲烷投入到反应瓶中，滴加乙酸酐24.4g，室温搅拌12小时，HPLC中控原料剩余小于2％，加入50mL水，搅拌30分钟，分层，水层用50g二氯甲烷萃取一次，有机层减压浓缩得类白色固体，加入甲苯200g，冷却到0-5℃搅拌30分钟，过滤得类白色固体化合物IV 59.5g，收率82.1％，纯度96.2％，¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.15(s，9H)，3.35(s,2H)，3.60(t,2H)，4.41(t,2H)，4.69(s,2H)，8.22(dd,1H，J＝4.0Hz)；ESI+[M+H]⁺＝366.3

实施例4

化合物IV的合成

将实施例2制备的化合物III52.4g(0.2mol,1eq)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺24.2g(0.2mol,1.0eq)、无水硫酸镁121g和500g四氢呋喃投入到反应瓶中，50℃搅拌24小时，HPLC中控原料剩余小于5％，降温，过滤，滤液减压浓缩得类白色固体，加入甲苯200g，冷却到0-5℃搅拌30分钟，过滤得类白色固体化合物IV 53.8g，收率73.6％，纯度95.4％。ESI+[M+H]+＝366.3

步骤3

实施例5

化合物V的合成

将10g四氢呋喃，3.4g镁屑，2g2,4,5-三氟苯基甲基溴，2-4粒碘加入反应瓶中，30-35℃之间稍稍搅拌引发反应，保持45-55℃之间滴加2,4,5-三氟溴苯27.2g和136g四氢呋喃的溶液，滴毕，50-55℃搅拌反应1小时，GC中控原料剩余＜1％，降温静置，滴定含量0.78mol/kg。

将实施例3制备所得化合物(IV)29.5g(0.081mol，1eq)溶于118g四氢呋喃中，冷却至-78℃，保持-78至-65℃之间滴加上步制备的2,4,5-三氟苯甲基溴化镁四氢呋喃的溶液153.9g(0.12mol，1.5eq，0.78mol/kg)，滴毕，缓慢升至室温，搅拌反应8小时，HPLC中控原料剩余＜4％，冷却至0-10℃，滴加饱和氯化铵溶液调pH值6-7，乙酸乙酯萃取(100g×3)，有机层合并，减圧浓缩得粗品白色固体，加入乙酸乙酯60g乙酸乙酯加热溶解，溶液澄清后加入180g甲基叔丁基谜，缓慢降温至0-5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体化合物(V)29.0g，收率70.2％，HPLC纯度99.1％(dr＝99.5：0.5)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.08(s，9H)，2.73–3.02(m,4H),3.84–4.26(m,5H),4.45(d,1H,J＝10.4Hz),4.91–5.10(m,2H),6.86–6.88(m,1H),7.01–7.06(m,1H).ESI+[M+H]+＝512.2

实施例6

化合物V的合成

将10g2-甲基四氢呋喃，3.4g镁屑，2g2,4,5-三氟苯基甲基溴，2-4粒碘加入反应瓶中，30-35℃之间稍稍搅拌引发反应，保持45-55℃之间滴加2,4,5-三氟溴苯27.2g和136g2-甲基四氢呋喃的溶液，滴毕，50-55℃搅拌反应1小时，GC中控原料剩余＜1％，降温静置，滴定含量0.77mol/kg。

将实施例3制备所得化合物(IV)30.0g(0.082mol，1eq)溶于120g2-甲基四氢呋喃中，冷却至-30℃，保持-30至-10℃之间滴加上步制备的2,4,5-三氟苯甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃的溶液116.9g(0.09mol，1.1eq，0.77mol/kg)，滴毕，缓慢升至室温，搅拌反应8小时，HPLC中控原料剩余＜8％，冷却至0-10℃，滴加饱和氯化铵溶液调pH值6-7，乙酸乙酯萃取(100g×3)，有机层合并，减圧浓缩得粗品白色固体，加入乙酸乙酯60g乙酸乙酯加热溶解，溶液澄清后加入180g甲基叔丁基谜，缓慢降温至0-5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体化合物(V)27.3g，收率65.3％，HPLC纯度98.4％(dr＝96.1：3.9)；ESI+[M+H]+＝512.2

步骤4

实施例7

化合物I的合成

将实施例5制备所得化合物(V)29.0g(56.8mmol，1eq)加入227mL4M HCl(227.2mmol，4eq)的1,4-二氧六环溶液中，滴毕室温搅拌4小时，HPLC中控原料反应完全，＜40℃下减压浓缩出溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液调PH为8～9，水相用乙酸乙酯萃取(50g×3)，有机层合并减压浓缩得到粗品，粗品经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体化合物(I)21.0g，收率90.7％，HPLC纯度99.4％，ee值99.6％，[α]²⁰ _D＝-22.7(c 1,CHCl3)，1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.58-2.80(m，2H)，2.82-2.95(m,2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.70-3.98(m,1H)，4.07-4.22(m,3H),4.91-5.09(m,2H),6.92(m,1H),7.03-7.07(m,1H)；ESI+[M+H]⁺＝408.1

实施例8

化合物I的合成

将实施例6制备所得化合物(V)27.3g(53.4mmol，1eq)加入150g MeOH溶液中，室温下滴加10％HCl 58.4g(160.2mmol，3eq)，滴毕室温搅拌5小时，HPLC中控原料反应完全，＜40℃下减压浓缩出溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液调PH为8～9，水相用乙酸乙酯萃取(50g×3)，有机层合并减压浓缩得到粗品，粗品经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体化合物(I)19.2g，收率88.3％，HPLC纯度98.6％，ee值97.0％，[α]²⁰ _D＝-22.1(c 1,CHCl3)。ESI+[M+H]+＝408.1

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，反应合成路线如下：

包括如下步骤：

(3)化合物IV与2,4,5-三氟苯甲基溴化镁在溶剂C中加成得化合物V；

(4)化合物V经酸在溶剂D中脱保护得化合物I西他列汀。

2.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中酰氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。

4.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，向反应体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，3-氧代丙酸、酰氯化试剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-2：0.01-0.1；酰氯化反应温度为20-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾，3-氧代丙酸、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和碱的摩尔比为1：1：2-3，成酰胺的反应温度为0-25℃。

6.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中缩合剂选自乙酸酐、分子筛、无水硫酸镁或无水硫酸钠。

7.根据权利要求6所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中化合物III、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1-1.5。

8.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂B选自二氯甲烷或四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中2,4,5-三氟苯甲基溴化镁的制备由2,4,5-三氟苯基甲基溴和金属镁在溶剂C中，20-60℃下反应制得。

10.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂C选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

11.根据权利要求1或9所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物IV和2,4,5-三氟苯基甲基溴的摩尔比为1:1-2，反应温度为-78～50℃。

12.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中酸为氯化氢或盐酸；化合物V和酸的摩尔比为1:2-10。剂。

13.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中溶剂D选自醇类溶剂和/或醚类溶。

14.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中脱保护反应温度为20-80℃。