CN109761988A

CN109761988A - 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法

Info

Publication number: CN109761988A
Application number: CN201910043651.1A
Authority: CN
Inventors: 阎德文; 谭回; 左馨
Original assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Current assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date: 2019-01-17
Filing date: 2019-01-17
Publication date: 2019-05-17
Anticipated expiration: 2039-01-17
Also published as: CN109761988B

Abstract

本发明提供了一种路线更短的制备西他列汀的方法，通过在手性配体存在下，以硼氢化物还原胺化，获得手性胺化合物，再经N‑羟基琥珀酰亚胺对羧基的活化，减少副反应的发生，得到高产率、高纯度的西他列汀产物，反应原料廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。

Description

治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法

技术领域

本申请涉及一种治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法，属于西药合成领域。

背景技术

近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂。

西他列汀是由Merck Sharp&Dohme Ltd公司开发的首个二肽基肽酶-4抑制剂，该药在2006年10月于美国上市。西他列汀是一种二肽基肽酶-4抑制剂，通过酰胺部分与DPP-4活性部分结合抑制其活性，延长降血糖素Incretin的半衰期，使得血浆中GLP-1和GIP活性提高的同时只是轻度增加其含量，却不会引起因GLP-1含量过高而产生的副作用，具有较好的安全性和耐受性。相比于同类药物其用药优势突出，基于其良好的市场前景，西他列汀具有较好的研究价值。

西他列汀,中文化学名为(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-胺,英文名为 (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-l-one,化学结构式如下式所示,分子量407.32,分子式为C16H15F6N5O。

近年来对于西他列汀用药的需求增加，西他列汀的制备技术受到广泛关注。目前，西他列汀的合成方法以化学合成法为主。

用于西他列汀工业化生产的第一代合成路线是由Hansen等人采用手性磷根钌催化剂催化合成的化学合成路线。该反应路线是由4-2,4,5-三氟苯基-3-氧代丁酸甲酯经手性金属催化剂S-联萘二苯膦-氯化钌催化不对称加氢后，于氢氧化钠的甲醇溶液中水解得水解产物，在N-乙基-N-二甲胺基丙胺碳二亚胺盐酸盐作用下与O-苄基羟胺经缩合后，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，环合得到β-内酰胺类化合物，再经氢氧化锂水溶液水解开环，后与3-三氟甲基-l,2,4- 三唑并[4,3-a]吡嗪缩合后，脱去保护基团，即得西他列汀。

西他列汀的第二代合成路线是由美国默沙东公司开发的采用手性铑作催化剂构建手性中心的化学合成路线,该路线较之前降低了生产成本。以2,4,5-三氟苯乙酸与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮缩合后，与3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a] 吡嗪缩合，得到(2Z)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪 -7-8H-基]-1-2,4,5-三氟苯基-丁-2-酮，与乙酸铵作用得烯胺，烯胺在二聚氯代l,5- 环辛二烯铑和(R)-(-)-[(S)-2-[二(4-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基乙基-2-叔丁基膦的作用下发生不对称加氢反应得到西他列汀。

西他列汀的第三代合成路线是在第二代化学合成法的基础上，改进了工艺，利用了突变转氨酶构建手性中心的方法，开发了绿色环保的新型生物催化合成路线。

西他列汀化学合成路线较为繁琐，所需的反应条件苛刻，需要低温及较长反应时间，反应路线中部分使用的试剂也较昂贵。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备西他列汀的方法，通过在手性配体存在下，以硼氢化物还原胺化，获得手性胺化合物，再经N-羟基琥珀酰亚胺对羧基的活化，减少副反应的发生，得到高产率高纯度的西他列汀产物，反应原料廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，西他列汀反应路线较为繁琐，部分反应条件较为苛刻，反应路线长，原料价格相对昂贵，且产率低，产物纯度不高等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一种西他列汀的合成方法，其合成路线如下：

具体反应过程包括：

在四氢呋喃中，惰性气体保护下，加入化合物I和NH₂-OBn，室温下搅拌 1-2小时，再加入催化量的[(p-cymene)RuCl₂]₂和(R,S)-t-Butyl Josiphos，继续搅拌 0.5-1小时，最后加入ZnCl₂和NaBH₃CN，继续搅拌10-30分钟，加热回流，TLC 监测反应进程，待反应完毕，氯化铵饱和溶液淬灭过量还原剂，过滤，水洗，有机相减压浓缩，获得化合物II。

其中，惰性气体选自氮气或氩气；[(p-cymene)RuCl₂]₂和(R,S)-t-Butyl Josiphos的摩尔用量是化合物I的0.05-5％；ZnCl₂和NaBH₃CN的摩尔用量是化合物I的 1-5倍。

化合物II在氯仿中，钯碳加氢还原反应4-6小时，过滤，氯仿洗涤，滤液以盐酸调节pH至3-5，回流反应6-8小时，氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，分层，有机相加入无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，获得化合物III。

以DMF作为溶剂，在脱水剂存在条件下，化合物III与N-羟基琥珀酰亚胺回流反应2-3小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，获得化合物IV。

其中，脱水剂选自EDC或DCC，摩尔用量是化合物III的1-3倍；化合物 III与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-3。

在四氢呋喃中，有机碱存在下，化合物IV与3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a] 吡嗪回流反应0.5-1小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，即得产物西他列汀。

其中，有机碱选自三乙胺、三甲胺、吡啶、甲基吡啶、DBU中的一种或几种，有机碱的摩尔用量是化合物IV的1-3倍；化合物IV与3-三氟甲基-1,2,4- 三唑并[4,3-a]吡嗪的摩尔比为1:1-2。

本发明的有益效果为：

本发明提供了一种全新的制备西他列汀的合成路线，反应路线明显缩短，采用的原料更加廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，具有大于99.9％ e.e.值的手性选择性，通过对羧基的活化，反应选择性更强，副产物减少，所获得产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。

附图说明

图1为西他列汀的合成路线。

具体实施方式

本发明公开了一种西他列汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：式II化合物的制备

在100mL四氢呋喃中，氮气保护下，加入化合物I 5.92g(24mmol)和4.44g(36mmol)NH₂-OBn，室温下搅拌1小时，再加入0.11g(0.18mmol) [(p-cymene)RuCl₂]₂和0.049g(0.09mmol)(R,S)-t-Butyl Josiphos，继续搅拌0.5 小时，最后加入6.81g(50mmol)ZnCl₂和5.88g(94mmol)NaBH₃CN，继续搅拌20分钟，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完毕，氯化铵饱和溶液淬灭过量还原剂，过滤，水洗，有机相减压浓缩，经柱层析，获得化合物II6.25g (17.7mmol)，产率为74％，e.e.>99.9％。

¹H NMR(CHCl₃-d,400M)δ：7.32-7.45(m,5H),6.69(s,1H),6.65(s,1H),5.45(s,3H),4.77(s,2H),4.35(d,2H),3.44(m,1H),2.69(d,2H)；¹³C NMR(CHCl₃-d,400M)δ: 173.1,157.8,147.1,145.2,136.5,132.1,128.9,127.6,127.1,125.6,123.9,118.5, 106.8,77.3,51.4,33.1,31.4,29.1；MS-ESI(m/z):354.12[M+H]⁺。

实施例2：式III化合物的制备

在高压反应釜中，5.31g(15mmol)化合物II在100mL氯仿中，钯碳加氢还原反应6小时，过滤，适量氯仿洗涤，滤液转移至圆底烧瓶中，以盐酸调节 pH至4，回流反应6小时，氢氧化钠溶液调节pH至6.8，分层，有机相加入无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，获得化合物III 2.71g(11.6mmol)，产率为 77％。

¹H NMR(CHCl₃-d,400M)δ：6.81(s,1H),6.65(s,1H),3.34(m,1H),2.92(d,2H),2.34(d,2H)；¹³C NMR(CHCl₃-d,400M)δ:177.1,157.8,147.4,145.2,122.9,118.5, 106.8,48.3,46.6,37.1；MS-ESI(m/z):234.04[M+H]⁺。

实施例3：式IV化合物的制备

80mL DMF作为溶剂，加入10.31g(50mmol)DCC，5.83g(25mmol)化合物III与2.31g(20mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，回流反应2小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，获得化合物IV7.86g(23.8mmol)，产率为95％。

¹H NMR(CHCl₃-d,400M)δ：6.85(s,1H),6.67(s,1H),3.39(m,1H),2.95(d,2H),2.64(m,4H),2.38(d,2H)；¹³C NMR(CHCl₃-d,400M)δ:177.1,169.6,157.7,147.5, 145.3,122.7,118.7,106.6,48.2,46.5,37.2,25.6；MS-ESI(m/z):331.06[M+H]⁺。

实施例4：西他列汀的制备

在100mL四氢呋喃中，加入4.11g(41mmol)三乙胺，6.60g(20mmol) 化合物IV与4.81g(25mmol)3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪回流反应1 小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，即得产物西他列汀7.90g(19.4mmol)，产率为97％，HPLC purity＝99.88％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于：

在四氢呋喃中，惰性气体保护下，加入化合物I和NH₂-OBn，室温下搅拌1-2小时，再加入催化量的[(p-cymene)RuCl₂]₂和(R,S)-t-Butyl Josiphos，继续搅拌0.5-1小时，最后加入ZnCl₂和NaBH₃CN，继续搅拌10-30分钟，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完毕，氯化铵饱和溶液淬灭过量还原剂，过滤，水洗，有机相减压浓缩，获得化合物II。

3.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于：惰性气体选自氮气或氩气；[(p-cymene)RuCl₂]₂和(R,S)-t-Butyl Josiphos的摩尔用量是化合物I的0.05-5％；ZnCl₂和NaBH₃CN的摩尔用量是化合物I的1-5倍。

4.根据权利要求2-3任一项所述西他列汀的制备方法，其特征在于：化合物II在氯仿中，钯碳加氢还原反应4-6小时，过滤，氯仿洗涤，滤液以盐酸调节pH至3-5，回流反应6-8小时，氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，分层，有机相加入无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，获得化合物III。

5.根据权利要求4所述西他列汀的制备方法，其特征在于：以DMF作为溶剂，在脱水剂存在条件下，化合物III与N-羟基琥珀酰亚胺回流反应2-3小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，获得化合物IV。

6.根据权利要求5所述西他列汀的制备方法，其特征在于：脱水剂选自EDC或DCC，摩尔用量是化合物III的1-3倍；化合物III与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-3。

7.根据权利要求5-6任一项所述西他列汀的制备方法，其特征在于：在四氢呋喃中，有机碱存在下，化合物IV与3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪回流反应0.5-1小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化，即得产物西他列汀。

8.根据权利要求7所述西他列汀的制备方法，其特征在于：有机碱选自三乙胺、三甲胺、吡啶、甲基吡啶、DBU中的一种或几种，有机碱的摩尔用量是化合物IV的1-3倍；化合物IV与3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪的摩尔比为1:1-2。