CN1972898A - 对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有效制备对映体富集的β－氨基酸衍生物的方法，所述β－氨基酸衍生物中氨基是未保护的。手性β－氨基酸衍生物产品可用于生物学活性分子的不对称合成。所述方法包括，在与手性单或双膦配体络合的铑金属前体的存在下对映选择性氢化胺未保护的前手性β－氨基丙烯酸或其衍生物。
Description
发明领域
本发明涉及一种有效制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法，所述β-氨基酸衍生物中氨基是未保护的。手性β-氨基酸衍生物产品是候选药物的经常构成部分，也可用于其它生物学活性分子的不对称合成。所述方法包括，在与手性单或双膦配体络合的铑金属前体的存在下胺未保护的前手性β-氨基丙烯酸或其衍生物的对映选择性氢化。
发明背景
本发明提供一种制备在标记有*的碳原子上对映体富集的结构式Iβ-氨基酸衍生物的有效方法：
其中
Z是OR2、SR2或NR2R3；
R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基、或杂芳基-C1-2烷基；
R2和R3每个独立地是氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选包含选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的其它杂原子的4-至7-元杂环体系，所述杂环是未取代的或由一至三个独立选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代；并且所述杂环体系任选地与5-至6-元饱和或芳香族碳环体系或与包含一至三个选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的杂原子的5-至6-元饱和或芳香族杂环体系稠合，所述稠合的环体系是未取代的或由一至四个选自羟基、氨基、氟、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代。
本发明的方法涉及一种在手性单或双膦配体的存在下，经由结构式II的前手性烯胺的铑金属-催化的不对称氢化以有效对映选择性方式制备结构式I的手性β-氨基酸衍生物的方法，
条件是：
(1)手性双膦配体不是结构式III的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或者芳基；
R5和R6每个独立是C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和
R7是C1-4烷基或未取代的苯基；和
(2)手性双膦配体不是选自如下的配体：
1，2-双(茴香基苯基膦基)乙烷(DIPAMP)；
1，2-双(烷基甲基膦基)乙烷(BisP*)；
2，3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)；
1，2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)；
2，3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯(NORPHOS)；
2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷(DIOP)；
1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)；
1-取代-3，4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)；
2，4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)苯(DuPHOS，1，2-bis(substituted phospholano)benzene)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)乙烷(BPE)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二苯基膦基)苯(UCAP-Ph)；
1-(双(3，5-二甲基苯基)膦基)-2-(取代的磷杂环戊基)苯(UCAP-DM)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(双(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯(UCAP-DTBM)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯(UCAP-(1-Nap))；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)；
2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘(TOL-BINAP)；
2，2’-双(二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1’-联萘(DM-BINAP)；
2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯(BICHEP)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双二苯基膦)(SEGPHOS)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二甲基苯基)膦)(DM-SEGPHOS)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二(叔丁基)苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)；
环己基茴香基甲基膦(CAMP)；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(BPPFA)；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙醇(BPPFOH)；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二环戊烷(BICP)；和
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-(5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢联萘(H8-BINAP)。
专利文献(参见1996年10月8日，颁发给Ciba-Geigy公司的美国专利No.5,563,309，和相关家族的专利以及专利申请)已经描述了使用手性二茂铁基双膦作为与铑或铱金属类络合的配体，不对称还原烯胺碳-碳双键(C＝C-N)的方法。也公开了使用铑DuPHOS催化络合物的N-酰化的β-氨基酸的相关制备方法(参见转让给Degussa AG的美国专利No.6,492,544)。以下出版物还描述了N-酰化的β-氨基丙烯酸的不对称氢化，使用与手性膦配体络合的铑金属类：(1)T.Hayashi，等人，
Bull.Chem.Soc.Japan，53：1136-1151(1980)；(2)G.Zhu等人，
J.Org.Chem.，64：6907-6910(1999)；(3)W.D.Lubell，等人，Tetrahedron：Asymmetry，2：543-554(1991)；和(4)美国专利No.6,492,544(转让给Degussa AG)。在这些参考文献中，所有提供的实例在β-氨基丙烯酸反应底物中具有烯胺氨基，所述底物以酰化的衍生物形式被保护。对胺保护的需求引入了另外两种化学步骤至序列中，即保护和脱保护，因而所保护底物的合成也可能困难。本发明的方法无需在不对称氢化反应底物中保护氨基因而以优异的反应性和对映选择性进行。
美国专利No.5,886,181(转让给Lonza，Ltd.)已经公开了使用茂金属基膦配体的旋光哌嗪-2-羧酸衍生物的制备方法。
手性β-氨基酸衍生物产品是候选药物和生物学活性肽的经常构成部分，所述生物学活性肽显现为抗生、抗真菌、细胞毒性及其它药理学的性能。因此在有机合成中通常把它们用作手性构件[参见G.Cardillo and C.Tomasini，
Chem.Soc.Rev.，117-128(1996)]。另一种重要应用是在生物学活性肽中取代非自然的α-和β-氨基酸，其大大增强了与分子识别相关的酶作用机理、蛋白质构象和性能的理解，并且用于获得具有增加效力和酶稳定性的肽。
发明概述
本发明涉及一种结构式I的对映体富集的胺未保护的β-氨基酸衍生物的制备方法。在与手性单或双膦配体络合的铑金属前体的存在下，该方法利用前手性β-氨基丙烯酸或其衍生物的不对称氢化，其中烯胺氨基是未保护的。本发明的方法适用于在试验工厂或工业规模制备β-氨基酸衍生物的。所获得的β-氨基酸适用作候选药物，或制备多种其它生物学活性分子。
发明详述
本发明提供了一种制备在标记有*的碳原子上对映体富集的结构式Iβ-氨基酸衍生物的有效方法：
其中
Z是OR2、SR2或NR2R3；
R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基、或杂芳基-C1-2烷基；
R2和R3每个独立地是氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选包含其它选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的杂原子的4-至7-元杂环体系，所述杂环是未取代的或由一至三个独立选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代；所述杂环体系任选地与5至6元饱和或芳香族碳环体系或与包含一至三个选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的杂原子的5至6元饱和或芳香族杂环体系稠合，所述稠合的环体系是未取代的或由一至四个选自羟基、氨基、氟、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代。
本发明的方法包括在适合的有机溶剂中，在与手性单或双膦配体络合的铑金属前体的存在下在氢气存在下氢化结构式II的前手性烯胺的步骤，
条件是
(1)手性双膦配体不是结构式III的二茂铁基双膦配体；
其中R4是C1-4烷基或者芳基；
R5和R6每个独立是C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和
R7是C1-4烷基或未取代的苯基；和
(2)手性双膦配体不是选自如下的配体：
1，2-双(茴香基苯基膦基)乙烷(DIPAMP)；
1，2-双(烷基甲基膦基)乙烷(BisP*)；
2，3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)；
1，2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)；
2，3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯(NORPHOS)；
2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷(DIOP)；
1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)；
1 -取代-3，4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)；
2，4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)苯(DuPHOS)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)乙烷(BPE)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二苯基膦基)苯(UCAP-Ph)；
1-(双(3，5-二甲基苯基)膦基)-2-(取代的磷杂环戊基)苯(UCAP-DM)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(双(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯(UCAP-DTBM)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯(UCAP-(1-Nap))；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)；
2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘(TOL-BINAP)；
2，2’-双(二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1’-联萘(DM-BINAP)；
2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯(BICHEP)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双二苯基膦)(SEGPHOS)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二甲基苯基)膦)(DM-SEGPHOS)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二(叔丁基)苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)；
环己基茴香基甲基膦(CAMP)；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(BPPFA)；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙醇(BPPFOH)；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二环戊烷(BICP)；和
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-(5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢联萘(H8-BINAP)。
本发明的方法考虑了铑金属前体和手性膦配体的催化络合物可以是(a)通过连续或同时向反应混合物中添加铑金属前体和手性膦配体原位产生，或(b)在进行分离或不进行分离的情况下预形成，然后添加至反应混合物中。以下结构式表示预形成的催化络合物：
其中X表示非配位阴离子，诸如三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根和六氟磷酸根，L是中性配体诸如烯烃(或螯合二烯烃诸如1，5-环辛二烯或降冰片二烯)或溶剂分子(诸如MeOH和TFE)。在烯烃是芳烃的情形下，络合物由以下结构式表示：
在X表示卤素的情形下，预形成的催化络合物由以下结构式表示：
在本发明方法的一个实施方案中，手性膦配体具有以下结构式：
其中n是1、2或3；R8是C1-8烷基或C6-10芳基；和R9是芳基或二茂铁基磷杂环戊烷(phospholane)基团。
在此实施方案的一种分类中，R9是苯基和R8是C1-4烷基或芳基。
第一种实施方案的第二种分类包括具有以下结构式的FerroLANE、FerroTANE、PhenylLANE和PhenylTANE系列：
其中R16是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体。
在本发明方法的第二个实施方案中，手性双膦配体具有以下结构式：
其中m和p每个是0或1；
Ra和Rb每个独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
A表示(a)任选地包含一至两个双键的C1-5亚烷基桥，所述C1-5亚烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，并且所述C1-5亚烷基桥任选地与两个未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的C5-6环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基稠合；(b)1，2-C3-8亚环烷基桥，任选地包含一至三个双键和一至两个选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫中的杂原子，所述1，2-C3-8亚环烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基所取代；(c)1，3-C3-8亚环烷基桥，任选地包含一至三个双键和一至两个选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫中的杂原子，所述1，3-C3-8亚环烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基所取代；或(d)1，2-亚苯基，其是未取代的或由一至三个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；R10a、R10b、R11a和R11b每个独立是C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或由一至三个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基所取代；或R10a和R10b在连在一起时或R11a和R11b在连在一起时可以形成4-至7-元环状脂肪族环，其是未取代的或由两个至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，所述环状脂肪族环任选地与一或两个芳基稠合；
条件是手性双膦配体不是选自如下的配体：
1，2-双(茴香基苯基膦基)乙烷(DIPAMP)；
1，2-双(烷基甲基膦基)乙烷(BisP*)；
2，3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)；
1，2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)；
2，3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯(NORPHOS)；
2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷(DIOP)；
1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)；
1-取代-3，4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)；
2，4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)苯(DuPHOS)；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)乙烷(BPE)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二苯基膦基)苯(UCAP-Ph)；
1-(双(3，5-二甲基苯基)膦基)-2(取代的磷杂环戊基)苯(UCAP-DM)；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(双(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯(UCAP-DTBM)；和
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯(UCAP-(1-Nap))。
在此实施方案的一种分类中，R10a和R10b表示相同的取代基，其均结构上不同于表示相同但结构上不同取代基的R11a和R11b。在此分类的一个子类中，R10a和R10b都是任选取代的C1-6烷基，R11a和R11b都是任选取代的C3-6环烷基。在此分类的第二个类中，R10a和R10b都是任选取代的芳基，R11a和R11b都是任选取代的C3-6环烷基。在此分类的第三子类中，R10a和R10b都是取代的芳基，R11a和R11b都是未取代的芳基。在此分类的第四子类中，R10a和R11b都是任选取代的C1-6烷基，R11a和R11b都是任选取代的芳基。
第二实施方案的第二分类包括美国专利US4,994,615公开的手性双膦配体，在本文引入其全文内容作为参考。此类手性1，4-双膦配体的非限制性实施方案由以下结构式表示：
R18＝OH或C1-4烷氧基
(i)W＝O；Y＝CH2，CHMe，CMe2，
或CMeCH2OH；
(ii)W＝NC1-4烷基；Y＝C(O)；
或其相应的对映体。
此类手性双膦配体的代表性但非限制性具体的实例为以下结构：
或其相应的对映体。
第二实施方案的第三分类包括美国专利No.5,008,457；No.5,171,892；No.5,206,398；No.5,329,015；No.5,532,395；No.5,386,061；No.5,559,267；No.5,596,114；和No.6,492,544公开的手性双膦配体，在本文引入其所有全文内容作为参考。此类手性双膦配体的非限制性实例表示如下：
A′＝CH2；CH2CH2；1，2-亚苯基、2，5-呋喃二酮-3，4-二基
或者N-甲基-2，5-吡咯二酮-3，4-二基，
R10a，R10b，R11a，和R11b各自独立地是C1-4烷基，
C1-4烷氧基，CH2OH，或CH2OC1-4烷基
此类手性双膦配体的代表性的但非限制性的具体的实例为以下结构：
或其相应的对映体。
第二实施方案的第四分类包括如下结构式的双膦配体：
其中Ar是芳基和R17是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体；
条件是当Ar是未取代的苯基时，R17不是甲基。
手性双膦配体的第三实施方案包括如下结构式的联芳或联杂芳双膦配体：
或
其中Ar是苯基或萘基，其是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基所取代；或在Ar上两个邻近取代基与它们连接的碳原子一起形成五元亚甲二氧基环；HetAr是吡啶基或噻吩基，其每个是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代；或在HetAr上两个邻近取代基与它们连接的碳原子一起形成五元亚甲二氧基环；
R14a、R14b、R15a和R15b每个独立是C1-4烷基、芳基或C3-6环烷基，其中芳基和环烷基是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
R10a和R14b在连在一起时或R15a和R15b在连在一起时可以形成4-至7-元环状脂肪族环，其是未取代的或由二至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，并且所述环状脂肪族环任选地与一或两个芳基稠合；
条件是手性双膦配体不是选自如下的配体：
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)；
2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘(TOL-BINAP)；
2，2’-双(二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1’-联萘(DM-BINAP)；
2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯(BICHEP)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双二苯基膦)(SEGPHOS)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二甲基苯基)膦)(DM-SEGPHOS)；和
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二(叔丁基)苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)。
在此实施方案的一种分类中，R14a和R14b表示相同的取代基，其均结构上不同于表示相同但结构上不同取代基的R15a和R15b。在此分类的一个子类中，R14a和R14b都是任选取代的C1-6烷基，R15a和R15b都是任选取代的C3-6环烷基。在此分类的第二子类中，R14a和R14b都是任选取代的芳基，R15a和R15b都是任选取代的C3-6环烷基。在此分类的第三子类中，R14a和R14b都是任选取代的芳基，R15a和R15b都是任选未取代的芳基。在此分类的第四子类中，R14a和R14b都是任选取代的C1-6烷基，R15a和R15b都是任选取代的芳基。
手性双膦配体第三实施方案的典型的但非限制性的实例为以下结构：
(p-Tol是对甲基苯基)
或其相应的对映体。
第四实施方案包括美国专利No.5,874,629和No.6,043,387公开的手性双膦配体，在此引入其两者全文内容作为参考。该手性双膦配体实施方案的非限制性子实施方案表示如下；
R12＝C1-4烷基，C3-6环烷基，或芳基
或其相应的对映体。
双膦配体实施方案的一个具体但非限制性实例为以下化合物：
或其相应的对映体。
在本发明方法的第五个实施方案中，手性双膦配体具有以下结构式：
其中r是1、2或3；和R19是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体。
手性双膦配体实施方案的一个具体但非限制性实例如下：
或其相应的对映体。
在本发明方法的第六个实施方案中，手性膦配体具有以下结构式：
其中Re是氢或甲基；Rc和Rd每个独立是氢、C1-4烷基、苄基或α-甲基苄基；或Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
在本发明方法的第七个实施方案中，手性双膦配体是具有以下结构式的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或芳基；和
R5和R6每个独立是C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基。
在此实施方案的分类中，标记有**的碳立体中心(stereogenic center)具有如以下结构式所示的(R)-构型：
在此分类的一个子类中，R4是甲基或乙基，R5和R6是C1-4烷基。在此子类的一个子类中，R4是甲基，R5和R6是叔丁基。
术语“取代-Ph”用来指苯基，其中该芳环中五个碳位至少之一由独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C1-4烷磺酰基的基团所取代，其中每个烷基是未取代的或由一至五个氟取代。在一个具体实施方案中，“取代-Ph”是4-氟苯基或4-(三氟甲基)苯基。
美国专利No.5,371,256；No.5,463,097；No.5,466,844；No.5,563,308；No.5,563,309；No.5,565,594；No.5,583,241和RE37,344公开了包括在本发明方法内的手性二茂铁基双膦配体，在本文中引入其所有全文内容作为参考。
在本发明方法的另一方面，R1是苄基，其中苄基中的苯基是未取代的或由一至五个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。在本发明方法另一实施方案中，Z是OR2或NR2R3。在此实施方案的分类中，NR2R3是结构式VI的杂环：
其中R8是氢或未取代的或由一至五个氟取代的C1-4烷基。
本发明的不对称氢化反应在适合的有机溶剂中进行。适合的有机溶剂包括低级烷醇，诸如甲醇、乙醇和异丙醇；2，2，2-三氟乙醇(TFE)；六氟异丙醇；苯酚；氟化苯酚；多羟基化苯，诸如1，2，3-三羟基苯(连苯三酚)和1，2，3，4-四羟基苯；四氢呋喃；二氯甲烷；甲基叔丁基醚和它们的混合物。
在本发明方法的实施方案中，也在有大约0.01至大约10mol％(相对于结构式II的前手性烯胺底物)的铵盐的存在下进行不对称氢化反应。在一种实施方案中，铵盐是选自氯化铵、溴化铵和碘化铵的卤化铵盐。在此实施方案的的一个类别中，卤化铵盐是氯化铵。在另一实施方案中，铵盐是铵的羧酸盐诸如乙酸铵和甲酸铵。在另一实施方案中，铵盐对前手性烯胺底物的比大约为0.05至大约5mol％。
反应的反应温度可以在大约10℃至大约90℃的范围内。优选的反应温度范围为大约45℃至大约65℃。
可以在大约0psig至大约1500psig范围的氢压力下进行氢化反应。优选的氢压力范围为大约80psig至大约200psig。
铑金属前体是[Rh(单烯烃)2Cl]2、[Rh(二烯烃)Cl]2、[Rh(单烯烃)2乙酰丙酮化物]、[Rh(二烯烃)乙酰丙酮化物]、[Rh(单烯烃)4]X或[Rh(二烯烃)2]X，其中X是选自甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根(Tf)、四氟硼酸根(BF4)、六氟磷酸根(PF6)或六氟锑酸根(SbF6)的非配位阴离子。在一种实施方案中，铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2、[Rh(降冰片二烯)Cl]2、[Rh(cod)2]X或[Rh(降冰片二烯)2]X。在此实施方案的一个分类中，铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
铑金属前体对底物的比为大约0.01至大约10mol％。铑金属前体对底物的优选比为大约0.05mol％至大约0.4mol％。
用于不对称氢化的结构式II的β-氨基丙烯酸衍生物底物包含烯属双键，除非另外规定，是指包括E和Z两种的几何异构体或它们的混合物作为起始材料。在结构式II的底物中的弯曲键表示Z或E几何异构体或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，在用于不对称氢化反应的β-氨基丙烯酸衍生物底物中的双键的几何构型是在如结构式VII中所示的Z-构型：
在用于不对称氢化反应的β-氨基丙烯酸底物的制备条件下，经由从反应混合物中直接结晶能容易地获得Z-异构体。通过核磁共振(NMR)方法，诸如核极化效应(NOE)实验，确定底物的Z-构型。
通过与在适合的有机溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃及其含水混合物中的氨源反应，可从结构式VI的β-酮酸酯以高产率制备用于本发明不对称氢化反应的结构式II(Z＝OR2或SR2的β-氨基丙烯酸酯。
氨源包括乙酸铵、氢氧化铵和甲酸铵。在一个实施方案中，氨源是乙酸铵。可以通过如D.W.Brooks等人，
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18：72(1979)描述的制备β-酮酸酯。
可以从相应的酯经由酰胺交换制备β-氨基丙烯酰胺，如
Org.Syn. Collect.，第3卷，第108页所描述的。
本申请中自始至终，以下术语具有所指示的意义：
术语“％对映体过量”(缩写“ee”)是指％较多的对映体减去％较少的对映体。因而，70％对映体过量相当于85％的一种对映体和15％的另一种对映体构成。术语“对映体过量”和术语“光学纯度”含义相同。
本发明的方法提供了具有高光学纯度，通常超过50％ee的结构式I的化合物。在一个实施方案中，获得的结构式I的化合物具有超过70％ee的光学纯度。在此实施方案的一个分类中，获得的结构式I的化合物具有超过80％ee的光学纯度。在此分类的一个子类中，获得的结构式I的化合物具有超过90％ee的光学纯度。
术语“对映选择性”是指反应，其中一种对映体比另一种更快地产生(或消失)，导致产品混合物中占优势的对映体占据主导。
上面规定的烷基用来包括那些在直链或支化构造中具有指定长度的烷基。此类烷基的示例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。烷基是未取代的或由一至三个独立选自卤素、羟基、羧基、氨基羰基、氨基、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的基团所取代。
术语“环烷基”用来指五至十二个总碳原子或在此范围内任何数目的环状烷烃环(即环戊基、环己基、环庚基等)。
术语“C1-5亚烷基”用来指亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)或亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)。
术语“1，2-亚苯基”用来指在1-和2-位进行取代的苯基。
术语“1，2-C3-8亚环烷基”用来指具有3至8个碳原子的环烷基，其在环的相邻碳原子上进行取代，举例说明如1，2-二取代环己基和1，2-二取代环戊基。亚环烷基也用来包括包含一对桥头碳原子的双环体系，诸如二环[2.2.1]庚基环状体系(通过降莰烷和降冰片烯举例说明)和二环[2.2.2]辛基环状体系。
术语“1，3-C3-8亚环烷基”用来指具有3至8个碳原子的环烷基，其在环系的1-和3-位上进行取代，举例说明如1，3-二取代环己基和1，3-二取代环戊基。
术语“卤素”用来包括卤素原子氟、氯、溴和碘。
术语“烯烃”是指无环的或环状烃，其包含一个或多个双键，包括芳香族环烃。术语包括，但不局限于，1，5-环辛二烯(″cod″)和降冰片二烯(″nbd″)。
缩写″cod″是指“1，5-环辛二烯”。
术语“芳基”包括苯基或萘基。如果不加以定义，则“芳基”是未取代的或由一至五个独立选自苯基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷磺酰基和C1-4烷氧基羰基的取代基取代，其中各个烷基组成部分是未取代的或由一至五个氟取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一种选自O、S和N的环杂原子的5-元或6-元芳香族杂环。杂芳基也包括与诸如芳基、环烷基和非芳香族杂环的其它种类环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括，但不局限于，吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基和二苯并呋喃基。“杂芳基”是未取代的或由一至五个独立选自氟、羟基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代。
以下详述了利用该新方法的典型实验过程。以下实施例仅仅是为了说明本发明，而不是为了将本发明的方法限制为所述制造特定化合物的具体条件。
实施例1
(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-
(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺(2-5)
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(1-4)的制备
方案1
步骤A：双酰肼(1-1)的制备
把肼(20.1g，在水中35wt％，0.22mol)与310mL乙腈混合。于60分钟内添加31.5g三氟乙酸乙酯(0.22mol)。内部温度从14℃增加到25℃。在22-25℃陈化(age)得到的溶液60分钟。把溶液冷却至7℃。在低于16℃的温度下，于130分钟内同时添加17.9g的50wt％NaOH水溶液(0.22mol)和25.3克氯乙酰氯(0.22mol)。当反应完成时，在27-30℃和在26～27汞柱真空下，真空蒸馏混合物以除去水和乙醇。在蒸馏期间，慢慢添加720mL乙腈以保持恒容(大约500mL)。过滤浆料以除去氯化钠。用大约100mL乙腈漂洗滤渣。除去溶剂得到双-酰肼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.2(s，2H)，10.7(s，1H)，和11.6(s，1H)ppm.
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ41.0，116.1(q，J＝362Hz)，155.8(q，J＝50Hz)，和165.4ppm.
步骤B：5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1，3，4-二唑(1-2)的制备
把从步骤A得到的双酰肼1-1(43.2g，0.21mol)在ACN(82mL)中冷却至5℃。添加三氯氧化磷(32.2g，0.21mol)，保持温度低于10℃。把混合物加热至80℃并在此温度下陈化24小时，直到HPLC显示小于2面积％的
1-1为止。在单独的容器中，把260mL IPAc和250mL水混合并冷却至0℃。将反应浆料加至所述淬灭剂(quench)，保持内部温度低于10℃。添加之后，强力搅拌混合物30分钟，把温度增加到室温并去除含水层。然后使用215mL水、215mL 5wt％水的碳酸氢钠溶液和最后215mL 20wt％含水的盐水溶液洗涤有机层。在处理后HPLC检定产率为86-92％。通过在75-80毫米汞柱，55℃蒸馏除去挥发物，以得到不需进一步纯化，可在步骤C直接使用的油。否则可以通过蒸馏纯化产物，以得到
1-2。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.8(s，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ32.1，115.8(q，J＝337Hz)，156.2(q，J＝50Hz)，和164.4ppm.
步骤C：N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼(1-3)
把从步骤B蒸馏的二唑
1-2(29.8g，0.16mol)添加至在-20℃冷却的乙二胺(33.1g，0.55mol)的甲醇(150mL)溶液中，同时保持内部温度在-20℃。在添加完成后，得到的浆料在-20℃陈化1小时。然后加入乙醇(225mL)，慢慢地把浆料升温至-5℃。在-5℃60分钟后，过滤浆料并用乙醇(60mL)在-5℃清洗。获得白色固体的脒
1-3。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.9(t，2H)，3.2(t，2H)，3.6(s，2H)，和8.3(b，1H)ppm.13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ40.8，42.0，43.3，119.3(q，J＝350Hz)，154.2，和156.2(q，J＝38Hz)ppm.
步骤D：3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(1-4)的
制备
把在110mL甲醇中的脒
1-3(27.3g，0.13mol)悬浮液升温至55℃。在此温度于15分钟内添加37％盐酸(11.2mL，0.14mol)。在添加期间，所有固体溶解得到透明溶液。陈化反应物30分钟。把溶液冷却降至20℃并在此温度下陈化，直到形成种床(seed bed)为止(10分钟至1小时)。在20℃于1小时内装料300mL的MTBE。冷却得到的浆料至2℃，陈化30分钟并过滤。使用50mL的乙醇∶MTBE(1∶3)清洗固体，并在45℃下的真空干燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.6(t，2H)，4.4(t，2H)，4.6(s，2H)，和10.6(b，2H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ39.4，39.6，41.0，118.6(q，J＝325Hz)，142.9(q，J＝50Hz)，和148.8ppm.
方案2
步骤A：4-氧代4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-
基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-酮(2-3)的制备
把2，4，5-三氟苯乙酸(2-1)(150g，0.789mol)、Meldrum′s酸(125g，0.868mol)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(7.7g，0063mol)装料至5L的三颈瓶中。在室温下一批添加N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)(525mL)以溶解固体。在室温下一批添加N，N-二异丙基乙胺(282mL，1.62mol)，同时保持温度低于40℃。于1至2小时内逐滴添加新戊酰氯(107mL，0.868mol)，同时保持温度在0和5℃之间。在5℃陈化反应混合物1小时。在40-50℃一批添加三唑盐酸盐1-4(180g，0.789mol)。在70℃陈化反应溶液几小时。然后在20-45℃逐滴添加5％含水的碳酸氢钠溶液(625mL)。该批料被种晶并在20-30℃陈化1-2小时。然后于2-3小时内逐滴再添加5％含水的碳酸氢钠溶液525ml。在室温下陈化几小时后，把浆料冷却至0-5℃，并在过滤固体之前陈化1小时。使用20％含水的DMAc(300mL)、继之以另外两批20％含水的DMAc(400mL)、最后是水(400mL)置换-清洗湿滤饼。在室温下抽吸-干燥滤饼。
步骤B：(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-
7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺(2-4)的制备。
在5L圆底烧瓶中装料甲醇(100mL)、酮酰胺
2-3(200g)和乙酸铵(110.4g)。然后添加甲醇(180mL)和28％含水的氢氧化铵(58.6mL)，在添加期间保持温度低于30℃。添加另外的甲醇(100mL)至反应混合物中。在回流温度下加热混合物并陈化2小时。冷却反应物至室温，然后在冰浴中冷却至大约5℃。30分钟后，过滤固体并干燥以得到固体的
2-4；熔点271.2℃。
步骤C：(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-
7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺(2-5)的制备
在氮气氛围下把[Rh(cod)2]OTf(0.1mmol)和(S)-Cy2-p-Tol-Biphemp(配体E)(0.1mmol)装料至烧瓶中。然后添加脱气的三氟乙醇(20mL)和在室温下搅拌混合物1小时。装料烯胺酰胺
2-4(1mmol)至氢化器中，然后脱气。然后在氮气下把催化剂溶液转移至氢化器中。在脱气三次后，在100psig氢气下于20℃氢化烯胺酰胺20小时(检定产率94％，98％ee)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ7.26(m)，7.08(m)，4.90(s)，4.89(s)，4.14(m)，3.95(m)，3.40(m)，2.68(m)，2.49(m)，1.40(bs).
化合物
2-5作为酰胺键的旋转异构体存在。如果不指示，则较多的旋转异构体和较少的旋转异构体组在一起，因为碳-13信号没有很好地解析：
13C NMR(CD3CN)：δ171.8，157.4(ddd，JCF＝242.4，9.2，2.5Hz)，152.2(较多的)151.8(较少的)，149.3(ddd；JCF＝246.7，14.2，12.9Hz)，147.4(ddd，JCF＝241.2，12.3，3.7Hz)，144.2(q，JCF＝38.8 Hz)，124.6(ddd，JCF＝18.5，5.9，4.0Hz)，120.4(dd，JCF＝19.1，6.2Hz)，119.8(q，JCF＝268.9 Hz)，106.2(dd，JCF＝29.5，20.9Hz)，50.1，44.8，44.3(较少的)，43.2(较少的)，42.4，41.6(较少的)，41.4，39.6，38.5(较少的)，36.9.
使用以下高效液相色谱法(HPLC)条件测定产品转化率：
柱： Waters Symmetry C18，250mm×4.6mm
洗脱液： 溶剂A：0.1体积％HClO4/H2O
溶剂B： 乙腈
梯度： 0min75％A∶25％B
10min25％A∶75％B
12.5min25％A∶75％B
15min75％A∶25％B
流速： 1mL/min
注射体积： 10μL
紫外检测： 210nm
柱温： 40℃
保留时间： 化合物
2-4：9.1min
化合物
2-5 5.4min
使用以下高效液相色谱法(HPLC)条件测定光学纯度：
柱： Chirapak，AD-H，250mm×4.6mm
洗脱液： 溶剂A：0.2vol.％二乙胺于庚烷中
溶剂B：0.1vol％二乙胺于乙醇中
Isochratic运行时间： 18min
流速： 0.7mL/min
注射体积： 7μL
紫外检测： 268nm
柱温： 35℃
保留时间： (R)-胺
2-5：13.8min
(S)-胺：11.2min
实施例2
(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-
(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺(2-5)
在氮气气氛下装料双(降冰片二烯)铑(I)四氟化硼酸盐{[Rh(nbd)2]BF4}(41.55mg，0.1mmol)、配体D(69.73mg，0.1mmol)和烯胺酰胺
2-4(45g，111.1mmol)至烧瓶中。添加37.5mL甲醇(非常干燥并脱气的)和112.5mL2，2，2-三氟乙醇(蒸馏并脱气的)的溶剂混合物至此混合物中。然后在氮气下把浆料转移至不锈钢高压釜中，并且密封。然后把高压釜加热到50℃，并使用氢加压至500psig。使用HPLC分析在17小时后取得的样品，证实反应结束产生94％检定产率和94％ee。
实施例3-5
表格1a
| 实施例 | 配体 | 金属前体 | ％产率b | ％eec | 构型 |
| 345 | ABC | [Rh(cod)2]BF4[Rh(cod)Cl]2[Rh(cod)Cl]2 | 775815 | 887678 | RRS |
a：反应条件：在TFE中，5mol％金属前体，5mol％配体，90psig H2，50℃，18小时；
b：通过HPLC检定；c：使用20％乙腈/水作为流动相洗脱的AS-RH手性柱，通过手性HPLC检定
实施例6
(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
在氮气气氛下装料氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物{[Rh(cod)Cl]2}(5.9mg，0.012mmol)和(R，S)-p-CF3 Josiphos(配体D)(16.3mg，0.024mmol)至25ml的烧瓶中。然后添加脱气并蒸馏的2，2，2-三氟乙醇(5mL)和在室温下搅拌混合物40分钟。把烯胺酯(3g，0.01441mol)与2，2，2-三氟乙醇(7mL)一起装料至25mL的氢化小瓶中。在烯胺酯溶解后，添加3mL的催化剂溶液至氢化小瓶中(0.1mol％催化剂)。然后把氢化小瓶密封并在氮气下转移至氢化钢瓶中。使用氢气脱气三次后，在500-psig-氢气下于50℃氢化烯胺酯24小时。
通过HPLC确定检定产率为96％和光学纯度为97％ee(和实施例1一样的HPLC条件)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81(bs，2H)，2.64(m，2H)，3.68(s，3H)，3.91(s，3H)，4.4(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.62(dd，1H)，和8.11(s，1H)ppm.
实施例7-12
表格2a
| 实施例 | 配体(L*) | R1 | ％产率b | ％eec | 构型 |
| 789101112 | DDDDDD | Ph4-F-Ph4-OMe-Ph3-吡啶基PhCH2-4-CF3-Ph- | 926288919494 | 969695969397 | SSSSSS |
a：反应条件：0.15mol％[Rh(cod)Cl]2；0.33mol％配体，50℃，100psig H2；b：检定产率；c：使用25-40％乙腈/水作为流动相洗脱的AS-RH或AD-RH手性柱，通过手性HPLC检定。
上面实施例使用的手性膦配体的结构提供如下。
″配体A″ ″配体B″
″配体C″ ″配体D″
″配体E″
Claims (23)
1、一种制备在标记有*的碳原子上对映体富集的结构式I化合物的方法：
其中
Z是OR2、SR2或NR2R3；
R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基、或杂芳基-C1-2烷基；
R2和R3每个独立地是氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选地包含选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的另外杂原子的4-至7-元杂环体系，所述杂环是未取代的或由一至三个独立选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代；所述杂环体系任选地与5至6元饱和或芳香族碳环体系或与包含一至三个选自O、S、N、NH和NC1-4烷基的杂原子的5至6元饱和或芳香族杂环体系稠合，所述稠合的环体系是未取代的或由一至四个选自羟基、氨基、氟、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或由一至五个氟取代；
所述方法包括在适合的有机溶剂中，在与手性单或双膦配体络合的铑金属前体的存在下，在氢气存在下氢化结构式II的前手性烯胺的步骤；
条件是
(1)手性双膦配体不是结构式III的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或者芳基；
R5和R6每个独立是C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和
R7是C1-4烷基或未取代的苯基；和
(2)手性双膦配体不是选自如下的配体：
1，2-双(茴香基苯基膦基)乙烷；
1，2-双(烷基甲基膦基)乙烷；
2，3-双(二苯基膦基)丁烷；
1，2-双(二苯基膦基)丙烷；
2，3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯；
2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷；
1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷；
1-取代-3，4-双(二苯基膦基)吡咯烷；
2，4-双(二苯基膦基)戊烷；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)苯；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)乙烷；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二苯基膦基)苯；
1-(双(3，5-二甲基苯基)膦基)-2(取代的磷杂环戊基)苯；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(双(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双二苯基膦)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二甲基苯基)膦)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二(叔丁基)苯基)瞵)；
环己基茴香基甲基膦；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺；
1-[1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙醇；
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二环戊烷；和
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-(5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢联萘。
2、权利要求1的方法，其中所述手性单膦配体具有结构式：
其中n是1、2或3；R8是C1-8烷基或C6-10芳基；和R9是芳基或二茂铁基磷杂环戊烷基团。
3、权利要求2的方法，其中R9是苯基和R8是C1-4烷基或芳基。
4、权利要求2的方法，其中所述手性膦配体具有结构式：
或
其中R16是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体。
5、权利要求1的方法，其中所述手性双膦配体具有以下结构式：
其中m和p每个是0或1；
Ra和Rb每个独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
A表示(a)任选地包含一至两个双键的C1-5亚烷基桥，所述C1-5亚烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，和所述C1-5亚烷基桥任选地与两个未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟取代基取代的C5-6环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基稠合；(b)1，2-C3-8亚环烷基桥，任选地包含一至三个双键和一至两个选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫的杂原子，所述1，2-C3-8亚环烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；(c)1，3-C3-8亚环烷基桥，任选地包含一至三个双键和一至两个选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫的杂原子，所述1，3-C3-8亚环烷基桥是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；或(d)1，2-亚苯基，其是未取代的或由一至三个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；R10a、R10b、R11a和R11b每个独立是C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或由一至三个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代；或R10a和R10b在连在一起时或R11a和R11b在连在一起时可以形成4-至7-元环状脂肪族环，其是未取代的或由两个至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，所述环状脂肪族环任选地与一或两个芳基稠合；
条件是手性双膦配体不是选自如下的配体：
1，2-双(茴香基苯基膦基)乙烷；
1，2-双(烷基甲基膦基)乙烷；
2，3-双(二苯基膦基)丁烷；
1，2-双(二苯基膦基)丙烷；
2，3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯；
2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷；
1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷；
1-取代-3，4-双(二苯基膦基)吡咯烷；
2，4-双(二苯基膦基)戊烷；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)苯；
1，2-双(取代的磷杂环戊基)乙烷；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二苯基膦基)苯；
1-(双(3，5-二甲基苯基)膦基)-2-(取代的磷杂环戊基)苯；
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(双(3，5-二(叔丁基)4-甲氧基苯基)膦基)苯；和
1-(取代的磷杂环戊基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯。
6、权利要求5的方法，其中R10a和R10b表示相同的取代基，其均结构上不同于表示相同但结构上不同取代基的R11a和R11b。
7、权利要求5的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
其中A’是CH2；CH2CH2；1，2-亚苯基；2，5-呋喃二酮-3，4-二基；或N-甲基-2，5-吡咯二酮-3，4-二基；和R10a、R10b、R11a和R11b每个独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH或CH2OC1-4烷基。
8、权利要求1的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
其中t是1到6的整数；
Ar是苯基或萘基，其是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代；或在Ar上两个邻近取代基与它们连接的碳原子一起形成五元亚甲二氧基环；
HetAr是吡啶基或噻吩基，其每个是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代；或在HetAr上两个邻近取代基与它们连接的碳原子一起形成五元亚甲二氧基环；
R14a、R14b、R15a和R15b每个独立是C1-4烷基、芳基或C3-6环烷基，其中芳基和环烷基是未取代的或由一至四个独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
R14a和R14b在连在一起时或R15a和R15b在连在一起时可以形成4至7元环状脂肪族环，其是未取代的或由二至四个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，所述环状脂肪族环任选地与一或两个芳基稠合；
条件是手性双膦配体不是选自如下的配体：
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1’-联萘；
2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双二苯基膦)；
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二甲基苯基)膦)；和
((5，6)，(5’，6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2，2’-二基)(双(3，5-二(叔丁基)苯基)膦)。
9、权利要求8的方法，其中R14a和R14b表示相同的取代基，其均结构上不同于表示相同但结构上不同取代基的R15a和R15b。
10、权利要求8的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
或其相应的对映体。
11、权利要求5的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
其中Ar是芳基和R17是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体；
条件是当Ar是未取代的苯基时，R17不是甲基。
12、权利要求1的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
其中R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基；
或其相应的对映体。
13、权利要求12的方法，其中芳基是苯基。
14、权利要求1的方法，其中所述手性双膦配体具有结构式：
其中r是1、2或3；和R19是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映体。
15、权利要求1的方法，其中所述手性双膦配体是具有以下结构式的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或芳基；和
R5和R6每个独立是C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基。
16、权利要求15的方法，其中标记有**的碳立体中心具有如以下结构式所示的(R)-构型：
17、权利要求16的方法，其中R4是甲基或乙基，R5和R6是C1-4烷基。
18、权利要求17的方法，其中R4是甲基，R5和R6是叔丁基；和取代-Ph是4-氟苯基或4-(三氟甲基)苯基。
19、权利要求18的方法，其中R1是6-甲氧基-吡啶-3-基和Z是C1-4烷氧基。
20、权利要求19的方法，所述铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
21、权利要求1的方法，其中手性单膦配体具有结构式：
或
其中Re是氢或甲基；Rc和Rd每个独立是氢、C1-4烷基、苄基或α-甲基苄基；或Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
22、权利要求1的方法，其中所述氢化步骤是在铵盐存在下进行。
23、权利要求22的方法，其中所述铵盐是氯化铵。
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