CN103038236B - β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法 - Google Patents

β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的β-氨基丁酰基化合物的方法，其中Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，并且其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，n是1-4。

Description

β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法
发明领域
本发明涉及有机化学领域，更具体而言涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，特别是具有γ-芳基(特别是芳基)基团和/或杂环结构部分的β-氨基丁酰基化合物。此类化合物是用作现代药物化学，尤其是抗糖尿病药物的关键结构骨架。
发明背景
β-氨基酸在活性药物成分(API)的制备中是有价值的。通常情况下，在有价值的API中的β-氨基酸部分是复杂的整体结构的一部分。当考虑到β-氨基丁酰基基团的β位的手性中心以及一般需要获得对映异构体纯的化合物时，通常更增加了复杂性。
包含β-氨基酸结构部分的特别有价值的API类是用作抗糖尿病药物的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是口服抗糖尿病药物，其通过新的作用机制降低血液葡萄糖水平，其中DPP-4抑制剂(“列汀(gliptin)”)抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素样肽(GLP)的失活。这些药物的优点在于它们在控制血糖值方面的较低的副作用(例如较少的低血糖、较少的体重增加)。其可以单独或与其它口服抗高血糖药(如二甲双胍或噻唑烷二酮类)组合用于治疗2型糖尿病。
该新的药理组中的第一个成员是西他列汀(Sitagliptin)(式1化合物)，其化学命名是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮，且其结构中包含β-氨基酸部分。
然而，将β-氨基酸结构包含于更复杂的分子中对于工业化生产留下了持久的挑战。
在合成西他列汀的文献中较好的反映出这一点。关于如何将β-氨基酸结构引入西他列汀的分子中，描述了几种方法。西他列汀分子的第一个合成方法使用了手性的不常见的二氢吡嗪手性促进剂(promoter)、重氮甲烷和银盐(WO03/004498)，这些在工业合成中是不易接受的试剂，见流程1。
流程1
更好的方法包括β-烯氨基酸衍生物的对映异构选择性的氢化，但其需要昂贵的稀有金属催化剂，例如铑(WO03/004498，TetrahedronAsymmetry17，205(2006))或钌(WO09/064476)以及昂贵的配体，例如二茂铁基二膦配体-JOSIPHOS催化剂(WO04/085378、WO05/097733、WO06/081151，J.Am.Chem.Soc.，126，9918(2004))。
流程2
另一种选择是用较便宜的非手性催化剂氢化，但使用源自苯基甘氨酰胺的烯胺的手性衍生化-流程3(WO04/085661)。所获得e.e.值不足以用于药物用途。
流程3
而另一种选择是通过β-酮酸衍生物的选择性还原来产生手性中心。可以使用稀有金属催化剂(WO04/087650，Org.Prep.Res.&Dev.9，634-639(2005))或酶催化还原(WO09/045507)，但是所得到的手性羟基中间体经氮杂环丁酮中间体转化为最终的西他列汀前体是很困难的-流程4。
流程4
大多数描述的途径使用2，4，5-三氟苯基乙酸衍生物作为起始原料，其是从1-溴-2，4，5-三氟苯经有机金属中间体使用包含铜(US2004/068141)、镁(US2004/077901)和钴(CN1749232)的试剂制备。有机金属已经常规地应用于工业合成，但仍然希望避免使用，因为使用它们需要更昂贵的特定设备。
因此，在合成二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂例如西他列汀方面仍然需要β-氨基酸衍生物作为中间体的工业合成的简化方法。
发明简述
本发明的各方面、有利特点及优选的实施方案在以下各项中总结，其分别以单独或组合形式，用以解决本发明的此种目的或其它目的：
1.制备β-氨基酰胺化合物的方法，其包括：
(i)提供式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物
其中Z是
(i-1)通过下式(III’)定义的取代基
其中Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，
或者
(i-2)OH、OR1、NR2R3或OSiR4R5R6，其中R1是C1-C6-烷基或芳基-C1-C2-烷基，R2是H、C1-C4-烷基、芳基甲基、C1-C4-烷氧基或芳基甲氧基，R3是H、C1-C4-烷基或芳基甲基，且R4、R5和R6独立地是C1-C4-烷基或苯基，
(ii)进行式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物与式Ar-CHO的醛的偶联反应(缩合)，优选在碱物质存在下进行，其中Ar分别代表未取代的或取代的苯基、烷基-芳基、烷氧基-芳基，
并获得式(VIIIa)或(VIa)化合物
(iii-1)通过选自酯化、脱水、还原、氢化、消除反应及其组合的反应，将(VIIIa)或(VIa)进行转化反应，获得化合物(IXa)
或
(iii-2)将(VIIIa)进行还原反应，得到
任选地形成其盐；
其中用＊标记的立体异构中心在所标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，
(iv)如果Z任选地定义为(i-2)，将Z进行结构修饰，得到β-硝基酰胺化合物；并且
(v)如果该方法任选地经(iii-1)或(iv)进行，将化合物(IXa)或者(iv)的反应产物中的硝基基团还原为氨基基团，任选地形成其盐。
采用如(i-1)中所定义的化合物(IIc)的反应提供了以下优点：预先构建的结构部分可以以Z基团提供高产率，并且能有效地与Ar-CHO偶联。本发明的方法概念进一步提供了从容易获得的或可合成的起始化合物开始的简单而有效的合成流程，因为式(VIa)化合物提供了有用的后续合成的可能性，或者能够简单转化为具有其它反应选择的式(VIIIa)的结构形式。式(VIIIa)中双键取代基可以是Z-和/或E-构型，其被分离成Z-或E-构型的单个立体异构体或形成Z-/E-混合物，在需要时可进行后续的立体特异性反应。
此外，根据本发明的基本方法概念，获得了关键结构，其特别适用于将β-氨基酰胺的结构骨架引入更加复杂的分子中。本发明的方法可以获得一定范围的β-氨基丁酰基化合物，特别是这样的化合物，其包含以上文所定义的“Ar”形式的γ-芳基(尤其是苯基)结构部分，和/或以上文所定义的“Z”形式或结构修饰形式的可变的结构部分，优选杂环基团。本发明的方法对于制备二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的特征性的列汀结构提供了在上文所讨论的获得列汀的常规合成策略中未能实现的特别优势。
具体而言，通过本发明合成途径的方法能够使得不需要保护基团和不需要使用外部试剂。此外，如果需要，可以有效地产生立体异构中心并最后拆分成各自的立体异构体化合物，至少包括在β-氨基酸结构骨架的β-碳原子处假定的立体异构中心，从而提高工业接受度和本发明方法的适用性。
2.如1项中所述的方法，其中提供如(i-1)所定义的式(IIc)的2-硝基丙酸酰胺衍生物的步骤包括
将式(II)的3-硝基丙酸活化，
该活化通过转化为下述结构而实现：
(i)式(IIa)的卤化物
其中X1是氯、溴，优选氯，通过与硫、磷、草酰基或光气的卤素衍生物反应得到；
(ii)或式(IIb)的酸酐
其中W是选自包含C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的苄氧基的基团，通过与酰氯、优选新戊酰氯或氯甲酸酯反应得到；
(iii)或通过与肽化学中已知的偶联试剂反应就地形成中间体，所述偶联试剂选自以下试剂：
碳二亚胺类，优选N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DPCI)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，包含或不包含1-羟基苯并三唑；
活化的脲，优选O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；
羰二咪唑；和
1-甲基吡啶碘化物；以及
将活化的3-硝基丙酸衍生物与化合物(III)反应
其中Q和R10如上文所定义。
所述活化步骤适合地在溶剂中进行，优选非质子溶剂，更加优选选自卤代脂肪烃、芳香烃、醚和腈及其混合物，优选乙腈。
3.如项1或2中所述的方法，其中在本发明的优选的实施方案中，取代基Z如(i-1)中所定义，具有下式(IIIa’)
因此，优选的实施方案可以有利地通过将项2中的活化的式II的3-硝基丙酸与下面的式(IIIa)化合物反应而进行：
根据该优选的实施方案，已经制备的杂环基团可容易且有效地与能够衍生β-氨基酰胺化合物及其有价值的中间体化合物的结构骨架偶联。
与式(IIIa)化合物的反应合适地在如上文项2中所述的溶剂中进行。
4.如上述各项中任一项所述的方法，其中所述醛Ar-CHO由式(V)定义
其中X是相同或不同地选自氟、氯或溴的卤素，优选氟，且n是1-4；在特别优选的实施方案中，所述醛Ar-CHO由式(Va)定义
该实施方案可以有利地将芳香基团偶联至能够衍生β-氨基酰胺化合物及其有价值的中间体化合物的结构骨架上。
该反应优选地在碱物质的存在下进行。本发明的方法中的适合的和优选的碱物质是选自在有机合成中通常使用的碱。优选的碱是选自无机碱盐，例如乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐，最优选三碱价的磷酸钾，以亚摩尔的量和可能甚至是催化量，优选相对于化合物(IIc)为5-20％的摩尔量。
该反应可以适合地在极性质子溶剂或非质子溶剂中进行，优选地选自水、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类或腈类，优选在乙腈中。
当与项1，(i-1)的特定的实施方案组合时，可以优选地实现高效且经济的式(VI)化合物的制备：
立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，且该反应通常获得立体异构体混合物。如果需要，所述立体异构体可以拆分为各自的(R)-或(S)-异构体。X、n、Q和R10与上文所述相同。
5.如上述各项中任一项所述的方法，其中获得了式(VIa)化合物，并通过将所述化合物分别用强酸处理或通过使用脱水试剂来进行脱水反应，获得式(VIIIa)化合物
其中Ar和Z如上文所定义。
在双键上的Ar-和硝基基团可以是Z-和/或E-构型，可分离其单个立体异构体或形成Z-/E-混合物。在本发明优选的实施方案中，所述Ar和硝基基团是E-构型。
所述强酸可以非限定性的选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、聚磷酸。脱水试剂可以非限定性的选自五氧化二磷、磷酰氯、分子筛、无水氧化铝。
当与项1，(i-1)和4的优选的实施方案组合时，可以根据进一步优选的实施方案实现高效且经济的式(VIII)化合物的制备：
其中X、n、Q和R10如上文所定义。
6.如项1-4中任一项所述的方法，其中将式(VIa)化合物进行还原反应以还原苄基保护的羟基基团，分别通过用硅氢化物处理、或在稀有金属催化剂的存在下催化氢化、或通过转化为酯并将酯催化氢化，获得式(IXa)化合物
其中用＊标记的立体异构中心在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式；且Ar和Z如上文所定义。
当与项1，(i-1)和4的特定的实施方案组合时，可以根据进一步优选的实施方案实现高效且经济的式(IX)化合物的制备：
用于(VIa)中苄基保护的羟基基团还原的适合的硅氢化物包括三烷基硅烷类，其中所述烷基基团包含超过一个碳原子，且优选乙基。
7.如上述各项中任一项所述的方法，其中将式(VIa)化合物分别通过未取代或卤代的C1-C6-链烷酸或C1-C6-链烷磺酸、未取代或对位取代的苯磺酸类的卤化物或酐，在碱物质存在下进行酯化反应，获得式(VIIa)的酯化合物
其中立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型；Ar和Z如上文所定义，且A是C1-C6-链烷酰基、卤代的C1-C6-链烷酰基、C1-C6-链烷磺酰基、未取代或对位取代的苯磺酰基。
所获的酰化化合物通常是短暂存在的中间体。其可以合适地在与该酯化步骤相同或类似的反应条件下或经过加热步骤有利地自发转化为如下一项中所示的消除A-O基团的后续产物。
当与项1，(i-1)和4的特定的实施方案组合时，可以根据进一步的实施方案实现高效且经济的式(VII)的酯的制备：
其中立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型；且A、X、n、Q和R10如上文所定义。
8.如项7中所述的方法，其中将所述式(VIIa)的酯化合物进行碱诱导或加热，使AOH从所述化合物中消除，得到式(VIIIa)化合物
在双键上的Ar-和硝基基团可以是Z-和/或E-构型，可分离其单个立体异构体或形成Z-/E-混合物。
当与项1，(i-1)和4的特定的实施方案组合时，可以优选地实现高效且经济的式(VIII)化合物的制备
其中X、n、Q和R10如上文所定义。
9.如项1、5或8中所述的方法，其中将式(VIIIa)的双键分别经还原试剂还原、经催化氢化或经生物转化，得到式(IXa)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式，且Ar如上文所定义。
适合的还原试剂非限定性的包括硼氢化物和氢化铝。
当与项1，(i-1)和4的特定的实施方案组合时，可以优选地实现高效且经济的式(IX)化合物的制备
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式，且X、n、Q和R10如上文所定义。
10.如项1至5以及8中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)化合物通过合适的还原系统同时还原双键和硝基基团，得到式(Ia)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式，且Ar和Z如上文所定义。
当与项1，(i-1)和4的优选的特定方案组合时，可以特别优选地实现高效且经济的式(I)化合物的制备方法
11.如项1至9中任一项所述的方法，其中在项1，(v)中将硝基基团通过与还原试剂接触转化为氨基基团，所述还原试剂优选地选自在酸存在下的元素金属，优选锌和锡；低氧化状态的阳离子，选自Fe(II)、Sn(II)、Cr(II)、硫化氢、金属硫化物和聚硫化物；或者通过在金属催化剂存在下的催化氢化转化为氨基基团，所述催化剂优选地选自镍、钯、钌、铑、铱、金和铂，得到最终的式(I)化合物。
当与项6的特定实施方案组合时，可以优选地实现包含与芳香基团和杂环基团二者偶联的β-氨基酰胺部分的式(I)化合物的制备
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式，且X、n、Q和R10如上文所定义。
项1和4至11的不同的实施方案可以通过下文流程图进行总结(Ar如上文所定义；Z如(i)所定义；立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式)：
12.如项1和4至11中任一项所述的方法，其中提供了式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物，
Z如项1，(i-2)中所定义，
与式(V)的醛进行偶联反应(ii)，形成中间体(Xa)或(XIIa)，
其中Ar和＊如上文所定义，
并且其中随后将中间体式(Xa)或(XIIa)进行转化(iii)，获得式(XIIIa)化合物
其中式(Xa)、(XIIa)和(XIIIa)化合物分别是式(VIa)、(VIIIa)和(IXa)化合物的结构类似物，其中Z如项1，(i-2)中所定义，且
其中式(XIIIa)化合物，当Z不是OH时，通过选自水解、还原和氢化的方法进行转化，获得各自的羧基形式的式(XIVa)化合物
其再进行进一步的结构修饰。
使用带有如本文所定义的Z基团的化合物(IIc)进行的方法提供了以下优点，即，随后可以容易地对羧基、酯或酰胺基团进行结构修饰，例如，如项1，(iv)或(v)中所述，直至最终进一步构建成所需的结构部分。
Ar如上文所定义。更加优选地，Ar是
随后，在项12的优选的实施方案中，在下式所列出的化合物可以分别在优选的实施方案中有效地获得(Z如本文项12中所定义)：
在上文所示的化合物式中，立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式。
在其它实施方案中，式(X)化合物可以脱水或者式(XI)化合物可以消除AOH，这根据条件，任选地在额外加热后，可以自发地发生，获得式(XII)化合物(参见项7和8)。作为另一种实施方案，将式(X)化合物进行脱水反应(参见项5)，获得式(XII)化合物。
根据另一项实施方案，将式(X)化合物进行还原反应(参见项6)，或者将式(XII)化合物进行双键还原反应(参见项9)，分别获得式(XIII)化合物。随后，仅需要将式(XIII)化合物进行位于Z基团的酯或酰胺键的裂解反应。
13.如项12中所述的方法，其中将式(XIV)化合物进行其它结构修饰，包括通过以下处理将羧基基团转化为活化的羧基基团：
(i)与硫、磷、草酰基或光气的卤素衍生物反应，分别获得卤化物COX1，其中X1是氯、溴，优选氯；或者
(ii)与酰氯、优选特戊酰氯或氯甲酸酯反应，获得酸酐，其中Z如下文所定义
其中W是C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，未取代或取代的苄氧基；或者
(iii)经与肽化学中常用的偶联试剂反应以获得就地形成的中间体，其中所述偶联试剂选自：
碳二亚胺类，优选N，N’-二环己基碳二亚胺(DCCI)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DPCI)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，包含或不包含1-羟基苯并三唑，
活化的脲，优选O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)
羰二咪唑，
1-甲基吡啶碘化物。
当在项13的优选实施方案中Ar优选地是
时，由下式(XIVa)和(XIVb)所列出的化合物可以分别在优选的实施方案中有效地获得：
化合物(XIVa)           化合物(XIVb)
按照项13的反应(i)      按照项13的反应(ii)
其中立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式；且X1和W如上文所定义。
14.如项13中所述的方法，其中将(i)、(ii)或(iii)之一中所获得的活化的化合物与式(III)化合物反应
其中Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，得到式(IXb)化合物
其中立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式；且Ar如上文所定义；
并随后将硝基基团还原为氨基基团，优选如项11中所定义。
当优选地Ar是
时，式IX化合物可以有效地获得
其中立体异构中心用＊标记；在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型，或其是以外消旋形式；且X、n、Q和R10如上文所定义。
并且在氨基基团还原后，获得式(I)化合物。
15.如项1-6及项9-14中任一项所述的方法，其中所述β-γ双键饱和或还原是分别以对映选择性方式进行，并富集(R)-或(S)-对映异构体，优选(R)-对映异构体富集。
根据该优选的实施方案，产生以下(R)-对映异构的立体异构中心，分别如硝基化合物和还原的氨基化合物中间体所示：
其中Z和剩余结构如上文所定义。
16.如项1-6及项9-14中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa/VIII)化合物进行饱和反应，优选地在与至少一种辅助手性配体复合的过渡金属存在下进行氢化，得到式(IXa)化合物
其中Ar和Z如上文所定义，
其中用＊标记的立体异构中心的构型是以(R)-或(S)-构型富集，优选是以(R)-对映异构体富集。
饱和反应包括适用于饱和碳碳多键(优选双键)的通过将碳原子与氢原子结合的反应。所述饱和反应可以通过普通的氢化来进行，例如通过向不饱和多键上加入元素氢或者通过转移氢化(其中所述氢是由与元素氢不同的来源提供)实现。
当Ar优选地如上文所定义时，可以以如下文所述的优选的对映异构体过量(e.e)值有效地获得式(IX)化合物。
所述过渡金属优选地选自镍、钯、钌、铑、铱、金和铂。
所述手性配体选自膦类、二膦类、磷酸酯类、亚磷酸酯类、亚磷酰胺类(phosphoroamidites)、氨基醇类、二胺类、胺-酰胺类、胺-膦配体或其组合，例如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(BINAP)、1，1-二(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺(DAIPEN)和1-(2-二苯基膦基-1-萘基)异喹啉(QUINAP)。
所述过渡金属和手性配体优选地以容易制备的催化剂形式提供，优选均质的催化剂。
用于饱和反应(例如氢化)的单独的或与如上文所定义的手性配体组合的适合用作催化剂的过渡金属复合物选自二环[2.2.1]庚-2，5-二烯-铑(I)氯化物二聚体、[N-[(1S，2S)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]甲磺酰胺基(methanesulfonamidato)-κN]氯[(1，2，3，4，5，6-η)-1，3，5-三甲基苯]-钌、氯[4-甲基-N-[(1R，2R)-2-[(S)-[[2-[(1，2，3，4，5-η)-2，3，4，5-四甲基-2，4-环戊二烯-1-基]苯基]甲基]氨基-κN]环己基]苯磺酰胺基(benzenesulfonamidato)(2-)-κN]-铑、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体，二氯(芳烃)钌(II)二聚体，例如二氯(对-伞花烃）钌(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体和二(1，5-环辛二烯)铑(I）四氟硼酸盐。
17.如项1-6及项9-12中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)化合物在过渡金属复合物与至少一种手性配体存在下进行氢化，得到式(IXa)化合物
其中Ar和Z如上文所定义，
其中用＊标记的立体异构中心的构型是（R）-或（S）-构型，
其中将产物混合物进行对映异构体分离处理，优选通过色谱方法分离。
18.如项1-6及项9-14中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)或(XIIa)化合物经还原酶进行还原，所述还原酶选自多种微生物的还原酶，优选地选自来自放线菌属(Actinomyces)、酵母菌属(Saccharomyces)(特别是面包酵母)或细菌梭菌属(Clostridium)的还原酶。
19.如上述各项中任一项所述的方法，其中所述酰胺部分是由下式(III)定义
其中Q是N且R10是三氟甲基。
20.如上述各项中任一项所述的方法，其中所述醛Ar-CHO是由式(Va)定义
21.用于富集式(IX)化合物的一种对映异构体的方法，
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，优选3，Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，
其中两种对映异构体的混合物通过色谱方法进行对映异构体分离，并收集分离的所需对映异构体，其中将分离的不需要的对映异构体进行外消旋化反应，以便使用该外消旋化的两种对映异构体的混合物进行至少一次进一步的对映异构选择性分离。
22.如项17或21中所述的方法，其中带有各自的在β-碳原子的立体异构中心＊的式(IX)或(IXa)化合物是以(R)-对映异构体或(S)-对映异构体富集，优选以(R)-对映异构体富集。
式(IX)或(IXa)化合物的一种对映异构体的富集可以通过对映异构选择性合成和/或通过使用手性基质色谱分离(R)-对映异构体或(S)-对映异构体来进行。
作为对映异构体富集的方法，在项15-18中所定义的任一项实施方案都可以优选地使用，和/或可以选择或额外使用其它用于对映异构体富集的方法，例如色谱技术，例如手性基质色谱。
在该方法中，(R)-对映异构体或(S)-对映异构体可以分别且特异性地富集至超过30％e.e，更加优选至超过60％e.e，最优选至超过90％e.e。
最优选的，式(IX)或(IXa)化合物以(R)-对映异构体富集，优选至超过60％e.e，更加优选至超过90％e.e，更加优选至超过97％e.e，最优选至超过99％e.e。
通过色谱技术进行的对映异构体富集的其它优点在于两种对映异构体的有效分离，从而获得高度富集的(R)-对映异构体以及(S)-对映异构体流份。优选地，各对映异构体的保留时间显著地彼此不同，从而获得有效的分离。
23.如项17或21中所述的方法，其中式(IX)化合物所需的分离的对映异构体是(R)-对映异构体，且式(IX)化合物的不需要的分离的对映异构体是(S)-对映异构体。
例如，衍生自手性合成和/或作为对映异构选择性分离的副产物的不需要的对映异构体可以通过外消旋化重新利用，以减少所制备物质的可能大量损失的不良后果。分离和外消旋化的循环能够以技术上适合且经济上需要的方式高产率地制备一种所需的对映异构体。
24.如项21或23中所述的方法，其中分离的不需要的对映异构体的外消旋化是在酸、碱或酸和碱的混合物的存在下进行，优选地是在酸和碱的混合物存在下，其中所述酸相对于碱是摩尔过量的。
25.如项24中所述的方法，其中所述酸和碱的混合物包含摩尔过量的酸，优选地包含相对于碱2-3当量的酸，并且优选碱相对于式(IX)化合物的量是0.01-100当量，更加优选0.5-5当量，最优选1-3当量。
26.如项24中所述的方法，其中所述酸选自无机酸、有机酸或其混合物，优选C1-C4有机酸，优选地所述酸选自有机酸，更加优选地酸选自C1-C4有机酸，最优选酸是乙酸。
27.如项24中所述的方法，其中所述碱选自无机碱、有机碱或其混合物，优选地选自三-C1-C6-烷基胺，最优选所述碱是三乙胺。
28.如项24-27中任何项所述的方法，其中所述反应是任选地在稀释溶剂的存在下进行，所述溶剂是选自极性溶剂，优选地选自酰胺类、亚砜类、腈类、酮类和醇类，更加优选地选自C1-C6-醇类，最优选是甲醇。
所述外消旋化是在0-200℃下进行，优选反应是在25-150℃下进行，最优选反应是在40-100℃下进行。反应时间是1分钟至1周，优选地是15分钟至24小时，最优选是1至8小时。
29.如项24-28中任何项所述的方法，其中外消旋化的程度是至少70％，优选至少80％，最优选至少90％。
外消旋化的程度是指两种对映异构体的摩尔比，其在(S)-对映异构体和(R)-对映异构体1∶1比率(等于100％外消旋化)和仅一种对映异构体没有另外一个(等于0％外消旋化)的范围内。
在各项中所定义的优选的实施方案是有利于制备高对映异构体纯度的DPP-4抑制剂的工业上可接受且有效的方法。
30.用于富集选自分别在β-碳原子具有立体异构中心的β-硝基丁酰基酰胺化合物的手性化合物的一种对映异构体的方法，其中所述化合物的两种对映异构体的混合物经色谱方法进行对映异构体分离，并收集分离的所需对映异构体，其中将分离的不需要的对映异构体进行外消旋化反应，并将该外消旋化的两种对映异构体的混合物用于至少一种进一步的对映异构选择性分离。
31.如项30中所述的方法，将其中如上文各项中任一项中所述的分别在β-碳原子具有标明的立体异构中心＊的化合物以任何特定的对映异构体进行富集。
32.如项1-18中任一项中所述的方法，其用于制备西他列汀，其中在式(I)至(XIII)中的取代基具有以下含义
n是3
X作为侧链在苯环的2、4和5位是氟
Q是N
R10是三氟甲基。
因此已经证明，本发明的方法能够以工业上适用、经济和可接受的方法来获得二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。
优选地，可以容易地获得对映异构体纯形式的式(X)化合物，更加优选地是获得在标记的中心的(R)-构型。尤其是，能以高效率的方法获得西他列汀(式1化合物)。
33.由下式(VI)所定义的化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，优选3；Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N；且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基。
34.由下式所定义的化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，优选3；A是C1-C6-烷酰基、卤代的C1-C6-烷酰基、C1-C6-烷磺酰基、未取代的或对位取代的苯磺酰基；Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N；且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基。
35.由下式(VIII)所定义的化合物
其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，优选3；Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N；且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基。
36.由下式(IX)所定义的化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，优选是(R)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，优选3；Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N；且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基。
37.下式的4-羟基-3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮：
38.3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮：
39.3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮：
40.3-(R)-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮：
分别在项36-43中所定义的化合物描述了用于合成列汀(二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂)的关键中间体，其为具有γ-苯基和/或杂环结构部分的特定β-氨基丁酰基化合物。关于优选的对映异构体富集的化合物，参考上文项18中所述。
41.如项36-40中任一项所定义的化合物在用于制备列汀(二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂)、优选西他列汀中的用途，
42.包含过渡金属与至少一种手性配体的催化剂在式(VIII)化合物的双键的饱和反应中获得式(IX)化合物中的用途。
43.如项42中所述的用途，其中所述过渡金属复合物选自二环[2.2.1]庚-2，5-二烯-铑(I)氯化物二聚体、[N-[(1S，2S)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]甲磺酰胺基-κN]氯[(1，2，3，4，5，6-η)-1，3，5-三甲基苯]-钌和氯[4-甲基-N-[(1R，2R)-2-[(S)-[[2-[(1，2，3，4，5-η)-2，3，4，5-四甲基-2，4-环戊二烯-1-基]苯基]甲基]氨基-κN]环己基]苯磺酰胺基(2-)-κN]-铑；或者
其中所述过渡金属复合物是从过渡金属复合物前体开始制备，所述前体选自二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体、二氯(芳烃)钌(II)二聚体，例如二氯(对-伞花烃)钌(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体和二(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐，且手性配体选自膦类、二膦类、磷酸酯、亚磷酸酯、亚磷酰胺类、氨基醇类、二胺类、胺-酰胺类、胺-磺酰胺、胺-膦配体或其组合。
44.如项42或43中所述的用途，其中所述手性配体是2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(BINAP)。
45.制备包含列汀(二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂)的药物组合物的方法，包括：
进行如项1-19中任一项中所述的方法，并获得列汀化合物；
任选地将所述列汀化合物转化为其可药用的盐；
将所述列汀化合物或其可药用盐与至少一种药物赋形剂一起配制。
46.如项45中所述的方法，其中所述列汀是西他列汀。
47.如项45中所述的方法，其中将所述列汀化合物，优选西他列汀，转化为其磷酸盐。
48.如项48-50中任一项中所述的方法，其中所述药物组合物包含所述列汀化合物和一种或多种其它药物活性成分的组合，其它药物活性成分优选地选自胰岛素增敏剂、胰岛素、胰岛素拟似物、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1拟似物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP拟似物、PACAP、PACAP拟似物、PACAP受体激动剂、降胆固醇药物、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、用于炎性病症的药物、抗高血压药物、葡萄糖激酶活化剂(GKAs)、11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。
49.如项51中所述的方法，其中所述其它药物活性成分是二甲双胍或其可药用盐。
发明详述
本发明提供了工业可应用的、经济且可接受的β-氨基丁酰基取代的化合物的制备方法，特别是具有γ-苯基和/或杂环结构部分的β-氨基丁酰基化合物，因此其产生现代药物化学且尤其是抗糖尿病药物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂例如西他列汀的有用的关键结构骨架。该制备方法从3-硝基丙酸或其衍生物开始，且可以在有利的实施方案中优选地使用2，4，5-三氟苯甲醛来制备列汀及相关的结构，分别作为廉价的市售起始原料。作为制备列汀的其它起始化合物的2，4，5-三氟苯甲醛是常规氟化学的产物，在其制备中不需要有机金属。β-硝基丙酸及其取代形式和衍生物是从对应的丙烯酸衍生物容易地获得。此外，本发明的方法提供了引入在β-氨基酸衍生物的β-碳原子上的手性中心的极好选择。
可以通过α-羟基-β-硝基丙酸和醛的缩合反应以及随后分别使用Pd/C或Pd作为氢化催化剂还原硝基基团来制备α-羟基-β-氨基丁酸衍生物。(JP7165678(A)，Chin.J.Med.Chem.，13，5，270)。然而，α-羟基-β-硝基丙酸不适合作为合成列汀及特别是西他列汀的前体。
如本文所用的术语“烷基”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，其包含具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的烷基基团。该术语包括甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。具体而言，烷基可以包含1、2、3或4个碳原子。
如本文所用的术语“环烷基”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，其包含具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环基团。该基团可以是桥环或多环环系。更加常见的环烷基基团是单环。该术语包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基等。
如本文所用的术语“烷氧基”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，其包含-O-烷基，其中烷基是直链或支链且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文所用的术语“芳基”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，其包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳香环系。芳基通常是苯基，但可以是具有两个或多个环的多环环系，其中至少一个环是芳香环。
该术语包括苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。
如本文所用的术语“芳烃”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，其包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳香环系。芳烃通常是苯，但可以是多环环系，具有两个或多个环，至少其中一个是芳香环。
该术语包括苯、对伞花烃、均三甲苯、苯甲醚、六甲基苯等。
如本文所用的术语“杂环”，如未在相关的特定实施方案中另外指明，是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子(至少其中一个环原子是选自氮和氧)的饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)的杂环基团。具体而言，杂环基包括3至10元环或环系，且更加特别地是5或6或7元环，其可以是饱和或不饱和的；其实例包括氧杂环丙烷基、氮丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基，尤其是硫吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪、色烯基、异色满基、色满基等。
更加特别的是，饱和杂环部分可以具有3、4、5、6或7个环碳原子，和1、2、3、4或5个选自氮和氧的环杂原子。该基团可以是多环环系，但更加常见是单环，例如包括吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氧杂环丙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲嗪基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、喹啉基等。此外，术语“杂芳基”可以包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香杂环环系，至少其中一个环原子选自氮和氧。该基团可以是多环环系，具有两个或多个环，至少其中之一是芳香环，但更加常见是单环。该术语包括嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、唑基、异唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等。
如本文所用的关于结构/部分/基团的术语“取代的”的含义是一个或多个，尤其是直至5个，更加尤其是1、2或3个在所述结构/部分/基团中的氢原子各自独立地被对应数量的本领域技术人员已知的取代基所代替。通常的取代基包括但不限于卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、NR’、-OR’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-S(O)R’、N(R’)R”、C(O)N(R’)R”、-SO2N(R’)R’和R”’，其中R’、R”和R”’各自是选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m-杂环基(m是1、2、4或4)且R’和R”各自可以任选地且独立地进一步被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。具体而言，特定的取代基包括卤素(例如氟、氯和/或溴)、羟基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，以及卤代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，如三氟甲基。应当理解，取代基可位于化学上可能的任何位置，判断(从实验或理论上)这些具体的取代位置是否可行对于本领域技术人员是已知的或显而易见的，并不需要付出过度的努力。例如，可能不稳定或可能影响本文所公开的反应的取代基应当略去，至少在中间体化合物或影响反应的相关阶段略去。
根据优选的实施方案，如本文所用的术语“碱物质”可以是任何已知的且通常在有机合成中使用的碱。所述碱可以包括但不限于酰胺、氢化物、氢氧化物、脒类、叔胺类。优选的碱是选自无机碱盐，例如乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐，最优选亚摩尔量及可能甚至催化量的三碱价的磷酸钾，优选相对于化合物(IIc)为5-20％的摩尔量。
根据本发明的优选的实施方案的选项(A)，用于合成式(I)的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，n是1-4，Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，
包括
(a)将式(II)的3-硝基丙酸，
通过下述的转化而活化：
(i)经与硫、磷、草酰基或光气的卤素衍生物反应，得到式(IIa)的卤化物
其中X1是氯、溴，优选氯，
(ii)经与酰氯、优选特戊酰氯或氯甲酸酯反应，得到式(IIb)的酸酐
其中Z是C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基、未取代或取代的苄氧基，
(iii)经与通常用于肽化学的偶联试剂反应就地形成中间体，所述偶联试剂选自：
碳二亚胺类，优选N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DPCI)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，包含或不包含1-羟基苯并三唑，
活化的脲，优选O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)
羰二咪唑，
1-甲基吡啶碘化物
(b)将活化的3-硝基丙酸衍生物与式(III)化合物反应
Q是N、CH、C-CF3，或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，得到式(IV)化合物
其中Q和R10如上文所述
(c)将式(IV)化合物与式(V)的芳香醛
其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，在碱的存在下缩合得到式(VI)化合物的混合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n、Q和R10与上文相同
(d)将式(VI)化合物通过未取代或卤代的C1-C6-链烷酸或C1-C6-链烷磺酸、未取代或对位取代的苯磺酸的卤化物或酸酐在碱的存在下进行酯化，得到式(VII)的酯
其中A是C1-C6-烷酰基、卤代的C1-C6-烷酰基、C1-C6-烷磺酰基、未取代的或对位取代的苯磺酰基，且X、n、Q和R10与上文相同，其通常是短期存在的中间体，并能够自发的在步骤(d)的反应条件下进行步骤(e)的转化。
(e)自发的、碱诱导的或在加热条件下从式(VII)化合物中将AOH消除，得到式(VIII)化合物
其中X、n、Q和R10与上文相同，
(f)经还原试剂例如硼或铝的氢化物、经催化氢化或生物转化将双键饱和，得到式(IX)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，且X、n、Q和R10与上文相同，
任选地经色谱技术进行对映异构体富集，
(g)硝基基团还原
经还原试剂还原，所述还原试剂优选地选自在酸存在下的金属元素，优选锌和锡，选自Fe(II)、Sn(II)、Cr(II)的低氧化态的阳离子，硫化氢，金属硫化物和聚硫化物，或者
经在镍、钯、铂催化剂的存在下的催化氢化，得到最终的式(I)化合物。
根据本发明的实施方案的另一个选项(B)，用于合成二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，将步骤(c)的式(VI)化合物在步骤(c)的条件下自发的脱水或者在另外加热后脱水，得到式(VIII)化合物，因此步骤(d)和(e)不是必要的，并因此可以略去。
在另一项任选的实施方案(C)中，选项(A)的步骤(d)和(e)被以下步骤代替：
(h)脱水反应
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n、Q和R10与上文相同
其中将式(VI)化合物用强酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、多磷酸处理，或使用脱水试剂(选自但不限于五氧化二磷、磷酰氯、分子筛、无水氧化铝)，得到式(VIII)化合物
其中且X、n、Q和R10与上文相同。
在另一项任选的实施方案(D)中，选项(A)的步骤(d)、(e)和(f)被以下步骤代替：
(i)还原式(VI)化合物的苄基保护的羟基基团
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n、Q和R10与上文相同，
将式(VI)化合物用硅氢化物(例如三乙基硅烷)处理，或经在贵金属催化剂下的催化氢化，或者根据步骤(d)将式(VI)化合物转化为酯(VII)并将该酯催化氢化，得到化合物(IX)
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，且X、n、Q和R10与上文相同，
任选地经色谱技术进行对映异构体富集。
在另一项任选的实施方案(E)中，选项(A)的步骤(f)和(g)被以下步骤代替：
(j)同时还原双键和硝基基团，
其中且X、n、Q和R10与上文相同，
其中将式(VIII)化合物用还原试剂(例如氢化铝锂、氢化钠或三氟化硼)处理，或经金属催化剂氢化，得到式(I)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，X、n、Q和R10与上文相同。
在另一项任选的实施方案(F)中，选项(A)的步骤(a)-(f)被以下步骤代替：
(k)式(IIc)的硝基丙酸衍生物
其中Z是OH、OR1、NR2R3或OSiR4R5R6，其中R1是C1-C6-烷基或芳基-C1-C2-烷基，R2是H、C1-C4-烷基、芳基甲基、C1-C4-烷氧基或芳基甲氧基，R3是H、C1-C4-烷基或芳基甲基，且R4、R5和R6独立地是C1-C4-烷基或苯基，与式(V)的醛在碱的存在下缩合
其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，且n是1-4，得到式(X)化合物的混合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n和Z与上文相同，
(l)将式(X)化合物通过未取代或卤代的C1-C6-链烷酸或C1-C6-链烷磺酸、未取代或对位取代的苯磺酸的卤化物或酸酐在碱的存在下进行酯化，得到式(XI)的酯
其中A是C1-C6-烷酰基、卤代的C1-C6-烷酰基、C1-C6-烷磺酰基、未取代的或对位取代的苯磺酰基，且A、X、n和Z与上文相同，其大多数情况下是短期存在的中间体，并能够自发的在步骤(l)的反应条件下进行步骤(m)的转化。
(m)自发的、碱诱导的或在加热下将AOH消除，得到式(XII)化合物
其中X、n和Z与上文相同，
(n)经还原试剂例如硼或铝的氢化物、经催化氢化或生物转化将双键饱和，得到式(XIII)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，且X、n和Z与上文相同，
(o)如果Z不是OH，将式(XIII)化合物的酯基或酰胺基团经水解、还原或氢化的常规方法裂解，得到式(XIV)化合物，其中Z是OR1、NR2R3或OSiR4R5R6，其中R1是C1-C6-烷基或芳基-C1-C2-烷基，R2是H、C1-C4-烷基、芳基甲基、C1-C4-烷氧基或芳基甲氧基，R3是H、C1-C4-烷基或芳基甲基，且R4、R5和R6独立地是C1-C4-烷基或苯基，
其中X和n与上文相同
(p)将式(XIV)化合物转化为：
(i)式(XIVa)的卤化物
其中X1是氯、溴，优选氯，其通过式(XIV)化合物与硫、磷、草酰基或光气的卤素衍生物反应而实现
(ii)式(XIVb)的酸酐
其中W是C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基、未取代或取代的苄氧基，其通过式(XIV)化合物与酰氯，优选特戊酰氯或氯甲酸酯反应而实现，
(iii)或通过与肽化学中常用的偶联试剂反应就地形成中间体，所述偶联试剂选自以下试剂：
碳二亚胺类，优选N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DPCI)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，包含或不包含1-羟基苯并三唑；
活化的脲，优选O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；
羰二咪唑；和
1-甲基吡啶碘化物；
(q)式(XIV)的酸的活化的衍生物与式(V)化合物反应
Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，得到式(IX)化合物
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，且X、n、Q和R10与上文相同，
并将所得化合物进一步按照选项(A)的步骤(g)进行处理。
在本发明的选项(G)中，选项(F)的步骤(k)的式(X)化合物可以在步骤(k)的条件下自发的脱水或者在另外加热后脱水，得到式(XII)化合物，因此步骤(l)和(m)不是必要的，并因此可以略去。
在另一项任选的实施方案(H)中，选项(F)的步骤(l)和(m)被以下步骤代替：
(r)脱水反应，
其中立体异构中心用*标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n和Z与上文相同，
其中将式(X)化合物用强酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、多磷酸处理，或使用脱水试剂(选自但不限于五氧化二磷、磷酰氯、分子筛、无水氧化铝)，得到式(XII)化合物
其中X、n和Z与上文相同。
在另一项任选的实施方案中，选项(F)的步骤(l)、(m)和(n)被以下步骤代替：
(s)还原式(X)化合物的苄基保护的羟基基团
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，且X、n和Z与上文相同，
将式(X)化合物用硅氢化物(例如三乙基硅烷)处理，或经在贵金属催化剂下的催化氢化，或者根据步骤(l)将式(X)化合物转化为酯(XI)并将该酯催化氢化，得到化合物(XIII)
其中立体异构中心用＊标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式，且X、n和Z与上文相同。
在选项(A)的特定的实施方案中，双键的饱和(步骤(f))是在手性环境中进行。因此，将式(VIII)化合物
其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，n是1-4，Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，
在过渡金属(优选地选自铑、铱或钌)的存在下和手性配体(选自膦类、二膦类例如BINAP或胺-酰胺配体例如(S，S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)甲磺酰胺)的存在下氢化，得到式(IX)化合物
其中X、n、Q和R10与上文相同，并且用＊标记的立体异构中心的构型是以(R)-或(S)-构型富集，优选是以高于30％e.e，更加优选以高于60％e.e，最优选以高于90％e.e富集。
在立体选择性的双键饱和的另一选项中，式(VIII)化合物可以经多种微生物的还原酶的生物学还原来进行，所述微生物优选地选自放线菌属、酵母菌属(使用面包酵母)或细菌梭菌属。
在制备DPP-4抑制剂的优选的选项中，式(IX)化合物是以(R)-对映异构体富集，优选以高于60％e.e，更加优选以高于90％e.e，最优选以高于97％e.e富集。
在制备式(IX)的DPP-4抑制剂的特别优选的选项中，
其中X、n、Q和R10与上文相同，并且立体异构中心用＊标记，在标记的立体异构中心的构型是(R)-或(S)-构型，使用制备型手性柱色谱分离对映异构体，将其以(R)-对映异构体富集。
在优选的选项中，将分离的(S)-对映异构体随后进行进一步外消旋化。在更加优选的选项中，将外消旋混合物中的(R)-对映异构体和(S)-对映异构体进一步使用所述色谱法分离。外消旋化的混合物可以在所需的式(IX)化合物的(R)-对映异构体的高产率的对映异构体富集循环中进行对映异构体分离。
在制备DPP-4抑制剂的最优选的选择中，式(IX)化合物是以(R)-对映异构体富集，其以高于60％e.e，优选以高于90％e.e，更加优选以高于95％e.e，最优选以高于99％e.e富集。
在本发明的特定实施方案中，该方法用于制备西他列汀。在优选的实施方案中，使用选项(A)，并且式(I)-(IX)中的取代基具有以下含义：
n是3
X作为侧链在苯环的2、4和5位是氟
Y是N
R是三氟甲基。
该特定实施方案的说明性且优选的非限定性的方法如流程5所示，并在下文作为代表性实施方案作进一步详细描述。
流程5
在该实施方案的第一步骤中，将3-硝基丙酸与TPH(化合物(IIIa)，其中R＝CF3，Y＝N)在非质子溶剂(卤代的脂肪烃、芳香烃、醚或腈或其混合物，优选乙腈)中经0-50％，优选5-20％摩尔过量的偶联试剂(例如亚硫酰氯、草酰氯、活化的异脲或碳二亚胺类，优选N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物)作用，任选地在碱(优选地选自叔胺，例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)的存在下偶联，得到NPTP(式(IV)化合物，其中R10＝CF3，Y＝N)，减少溶剂体积后将其分离，从碱水/水不相溶溶剂双相系统中萃取，并用醚类(优选甲基叔丁基醚)沉淀浓缩的有机溶剂溶液。
在实施方案的下个步骤中，将NPTP与2，4，5-三氟苯甲醛(式(V)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟)在碱的存在下在选自水、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类或腈类的极性质子或非质子溶剂，优选在无水乙腈中于0-50℃，优选室温下偶联5-48小时，优选15-25小时。可以使用任何选自酰胺、氢化物、氢氧化物、脒类、叔胺类的碱，但优选的碱是选自无机碱盐，例如乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐，最优选以催化亚摩尔量的三碱价的磷酸钾，优选使用5-20％摩尔的量。减少反应溶剂后分离产物KNB(式(VI)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟，R10＝CF3，Y＝N)，并用水/氯化的溶剂混合物处理，为四种异构体的固体混合物。
在该实施方案的下一步骤中，将KNB用1-3倍摩尔过量的选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐的磺酰氯或酸酐(优选甲磺酰氯)在选自叔胺类或碱性杂环的碱(优选吡啶)的存在下处理。该反应在选自腈类、酯类或氯代烃类、芳香烃类的惰性溶剂中或没有溶剂，在高度过量的碱存在下，优选在吡啶中于0-50℃下，优选在室温下进行1-10小时。纯化后分离得到产物NTBE(式(VIII)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟，R10＝CF3，Y＝N)，为(E)和/或(Z)构型的固体粉末。
在该实施方案的下一步骤中，将NTBE经催化氢化使用铱、铑或钌复合物在分子氢或氢供体存在下或者在氢化物的存在下还原，优选将其经铝或硼的氢化物还原。在最优选的实例中，使用在C1-C4-醇(优选异丙醇)中的硼氢化钠，并将该反应在0-50℃，优选在室温下进行1-10小时。经水/有机溶剂萃取除去无机盐后，并经化学纯化后得到外消旋化的产物OSTG(式(IX)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟，R10＝CF3，Y＝N)，为固体粉末。
外消旋化产物OSTG经制备型手性色谱使用手性载体分离成(R)和/或(S)对映异构体。优选的载体选自市场可获得的固定相，更加优选地来自常规载体(非反相)类型，其它优选地来自直链淀粉衍生的硅酸盐，最优选地是来自表1中所列出的固定相。流动相优选地选自有机溶剂或有机溶剂的混合物，最优选地选自C1-C4-醇类和C5-C10烷烃或氟代烷烃的混合物，其中优选的醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，且最优选的烷烃是正己烷、正庚烷或异辛烷。在所述方法中所用的温度是在5-40℃范围内。
表1：用于分离OSTG对映异构体的最优选的手性固定相
色谱条件的选择优选地以高于30％，更加优选高于60％，最优选高于90％的纯的对映异构体的产率分离(R)和/或(S)对映异构体，优选(R)-OSTG，其中纯的对映异构体是指具有高于60％e.e，优选高于90％e.e，更加优选高于95％e.e，最优选高于99％e.e。在西他列汀合成中，收集(R)-OSTG的对映异构体纯的流份，蒸发至适于进一步转化的浓度，或得到固体纯的化合物。
令人惊讶地发现，OSTG对映异构体可以以技术上适合的时间在酸和碱的混合物的存在下外消旋化。例如衍生自手性合成或作为对映异构选择性分离的副产物的不需要的OSTG的对映异构体可以因此经外消旋化重新利用，以减少生产材料至少50％损失的后果。分离和外消旋化的循环可以以技术上适合且经济上需要的方式高产率地制备OSTG的一种对映异构体，优选(R)-对映异构体。
该特定实施方案的说明性且优选的非限定性的方法如流程6所示，并在下文作为代表性实施方案作进一步详细描述，其并非将本发明范围限定于所示的实施方案。
流程6
酸/碱混合物的外消旋化的效率相当地高于单独使用酸或碱。优选地将酸过量于碱使用，最优选地使用相对于碱2-3当量的酸。相对于OSTG的碱的量是0.01-100当量，更加优选地所用碱的量是在0.5-5当量范围，最优选地碱的量是在1-3当量范围。
酸选自无机或有机酸或两者的混合物，优选所述酸选自有机酸，更加优选地酸选自C1-C4有机酸，最优选地酸是乙酸。
所述碱选自无机或有机碱或两者的混合物，优选地所述碱选自有机碱，更加优选地所述碱选自三C1-C6-烷基胺，最优选的碱是三乙胺。
该反应任选地在不存在或存在稀释溶剂下进行。所述稀释溶剂优选地选自极性溶剂，选自酰胺、亚砜、腈、酮或醇，更加优选C1-C6醇类，最优选将反应介质用甲醇稀释。反应是在0-200℃进行，优选反应是在25-150℃进行，最优选反应是在40-100℃进行。技术上合理的时间是1分钟至1周，优选地反应时间是在15分钟至24小时，最优选地反应时间是在1至8小时。在技术上合理时间内的外消旋化的程度是至少60％(得到异构体的比率30∶70)，优选至少80％(40∶60)，最优选至少90％(45∶55)。
将OSTG的外消旋化的混合物最终经常规方法分离，作为独立的批次经色谱法进行新的手性分离或加入经主合成方法制备的外消旋物中。使用几次分离/外消旋化方法的循环，使产率从一次循环的35-45％提升至至少70％对映异构体纯的(R)-OSTG。
在另一项制备OSTG的对映异构体、优选(R)-OSTG的实施方案中，将双键进行对映异构选择性还原。因此，NTBE经使用过渡金属和至少一种手性配体催化氢化还原，优选地经铑与二膦配体还原。在最优选的实例中，使用铑与(S)-(-)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)二(二苯基膦)的复合物和10-100巴的氢气，优选50巴的氢气，并将该反应在0-70℃，优选50℃进行1-20小时。经水/有机溶剂萃取除去无机盐并化学纯化后分离对应异构体富集的产物OSTG(式(IX)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟，R10＝CF3，Y＝N)，为固体粉末。将产物经结晶或经制备型手性柱色谱进一步进行对应异构体富集，得到纯的OSTG的(R)和(S)-对应异构体。
在该实施方案的最后步骤中，将OSTG的硝基基团还原。优选的方法使用廉价的无机还原试剂，选自无机硫化物、低价金属盐或在酸存在下的金属元素。将OSTG转化为STG(式(I)化合物，其中(X)n是2，4，5-三氟，R10＝CF3，Y＝N)的最优选的方法是用锌和盐酸在C1-C4-醇存在下，优选在甲醇中于0-50℃，优选于室温下还原15分钟至24小时，优选还原1-8小时。
在类似的方法中，将(R)-OSTG还原为西他列汀(化合物(R)-STG)，将其以油状物分离，后者缓慢固化。随后西他列汀可以进一步转化为可药用盐，优选磷酸盐，例如用所需盐对应的酸(例如正磷酸)处理西他列汀碱的醇溶液。
获得具有γ-苯基和/或杂环结构部分的其它β-氨基酸衍生物以及特别是其它β-氨基丁酰基化合物的可选择的和可变的合成方法根据上文实施方案和具体说明中所述而变得显而易见。
在本发明的其它方面提供了用于合成作为特定的具有γ-苯基和/或杂环结构部分的β-氨基丁酰基化合物的列汀(二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂)的关键中间体化合物。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其用于施用治疗有效量的单位剂量形式的按照本发明制备的列汀化合物(特别是西他列汀且更加优选地是其磷酸盐)以及一种或多种可药用载体或其它赋形剂。本发明的西他列汀盐的治疗有效量是盐形式的量，当以西他列汀碱计算时，是5-200mg，优选10-150mg，更加优选25-100mg。
根据本发明制备的西他列汀，优选地是其磷酸盐，可以例如以片剂、胶囊、丸剂、颗粒和栓剂或其组合形式来使用。本发明的药物组合物可以适用于本发明的西他列汀盐的立即释放或缓慢释放。固体药物组合物可以例如以提高成丸性或调节崩解或吸收为目的进行包衣。
可药用赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂、增甜剂和其它药物技术领域已知的赋形剂。优选地，载体和赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶状硅酮二氧化物、无水二碱价磷酸钙、淀粉羟乙酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其它药物技术领域已知的赋形剂。
任选地，本发明的药物组合物可以是包含除本发明的西他列汀磷酸盐以外的一种或多种其它药物活性成分的组合产物，优选的一种或多种其它药物活性成分是选自胰岛素增敏剂、胰岛素、胰岛素拟似物、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1拟似物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP拟似物、PACAP、PACAP拟似物、PACAP受体激动剂、降胆固醇药物、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、用于炎性病症的药物、抗高血压药物、葡萄糖激酶活化剂(GKAs)、11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。
最优选的其它药物活性成分是二甲双胍和/或其可药用盐。
根据本发明的药物组合物可以通过药物技术领域内已知的方法制备。
本发明其它方面是使用含有有效量的本发明的西他列汀磷酸盐的药物在哺乳动物中治疗和/或预防DPP-IV抑制剂所针对的临床病症的方法，特别是治疗2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗及肥胖症的方法。
本发明的另一方面是涉及根据本发明制备的西他列汀(优选其磷酸盐)在制备用于治疗和/或预防DPP-IV抑制剂所针对的临床病症的药物中的用途，特别是治疗2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗及肥胖症。
以下实施例用于解释说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮(NPTP)
使用如WO2008/040974中所述的方法制备标题化合物。
将3-硝基丙酸(20.0g，0.168mol)、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸化物(48.0g，0.21mol)在乙腈(400mL)中的混合物冷却至0℃，并加入4-甲基吗啉(16.9g，0.168mol)，然后在5分钟后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)(48.4g，0.25mol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。将所得混合物浓缩至约其体积的2/3，并加入乙酸乙酯(750mL)，将所得混合物用水(200+100mL)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将所得澄清溶液减压浓缩体积，并加入MTBE(100mL)。滤出沉淀的白色固体，用MTBE(200mL)洗涤，并减压干燥，得到38.8g(79％产率)的NTPT，为白色粉末。
实施例2：4-羟基-3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(KNB)
向NPTP(29.3g，100mmol)、三碱价磷酸钾(1.54g，7.3mmol)和无水乙腈(135mL)的混合物中加入2，4，5-三氟苯甲醛(11.4mL，100mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。将所得混合物减压浓缩，并加入水(500mL)和二氯甲烷(50mL)。将该混合物冷却至0℃，并在此温度下搅拌1小时。在此期间形成白色沉淀，将其滤出，并用冷水(100mL)洗涤，然后用冷却的二氯甲烷(100mL)洗涤，得到30.9g(68％产率)的KNB，为白色粉末。从其它流份的滤液中形成沉淀，也将其滤出，并用冷水(100mL)洗涤，然后用冷却的二氯甲烷(100mL)洗涤，得到4.1g(9％产率)的KNB，为白色粉末。将两部分流份合并，共得到35g(77％产率)的KNB，为非对映异构体混合物。第一个非对映异构体：1H NMR(DMSO-D6)：δ2.67(m，1H)，3.47(m，1H)，3.70(m，0.5H)，3.90-4.27(m，3.5H)，4.66-5.15(m，3H)，5.49(s，1H)，6.62(m，1H)，7.51-7.70(m，2H)。第二个非对映异构体：1H NMR(DMSO-D6)：δ3.01(m，1H)，3.20(m，0.5H)，3.44(m，1H)，3.80(m，0.5H)，3.88-4.32(m，4H)，4.74(m，1H)，4.86-5.02(m，2H)，5.11-5.28(m，2H)，6.56(m，1H)，7.47-7.62(m，2H).HPLC-MS(ES，m/Z)：454[M+H]+。
实施例3：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(NTBE)
向KNB(45.3g，100mmol)在吡啶(200mL)的溶液中加入甲磺酰氯(25.4g，222mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将该溶液冷却至0℃，并加入水(5mL)，然后加入硅藻土(100g)。减压除去吡啶，并将所得混合物色谱分离(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)，得到29.5g(68％产率)NTBE，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-D6)：δ3.98(m，1H)，4.05-4.17(m，4H)，4.28(m，1H)，4.92(s，1H)，5.12(s，1H)，7.63-7.79(m，2H)，7.10(m，1H).HPLC-MS(ES，m/Z)：436[M+H]+。
实施例4：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(NTBE)
将NPTP(1.17g，4mmol)、2，4，5-三氟苯甲醛(0.64g，4mmol)、吗啉(0.20mL，2.3mmol)和乙醇(4mL)的混合物回流3小时并浓缩。将所得油状物色谱分离(硅胶；甲苯∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到0.25g(14％产率)NTBE，为黄色粉末。
实施例5：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
向冷却的(0℃)NTBE(2.17g，5mmol)在2-丙醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中的溶液中加入硼氢化钠(227mg，6mmol)，并将所得混合物搅拌3小时。向所得混合物中加入40％的磷酸水溶液(5mL)和水。减压除去有机溶剂，并加入二氯甲烷(20mL)，然后加入1M的氢氧化钠水溶液，使得pH是8。将有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得白色粉末用乙酸乙酯/己烷1∶1(v/v)混合物(25mL)洗涤，并减压干燥，得到0.84g(39％产率)外消旋化的OSTG，为白色粉末。1H NMR(DMSO-D6)：δ3.07-3.28(m，3H)，3.35-3.47(m，1H)，3.78-4.19(m，3H)，4.21-4.34(m，1H)，4.71-5.18(m，3H)，7.47-7.62(m，2H).HPLC-MS(ES，m/z)：438[M+H]+。
实施例6：3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(STG)
向OSTG(0.11g，0.25mmol)、锌粉(0.12g)和甲醇(2mL)的混合物中逐滴加入37％的HCl水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去锌，并将所得澄清溶液减压浓缩。向剩余的油状物中加入水(5mL)，然后加入1M的氢氧化钠水溶液，使得pH是10，并将产物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到95mg(93％产率)STG，为黄色油状物。
实施例7：西他列汀磷酸盐
向(R)-OSTG(0.11g，0.25mmol)、锌粉(0.12g)和甲醇(2mL)的混合物中逐滴加入37％的HCl水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去锌，并将所得澄清溶液减压浓缩。向剩余的油状物中加入水(5mL)，然后加入1M的氢氧化钠水溶液，使得pH是10，并将产物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到89mg(87％产率)的西他列汀碱，为玻璃状固体。
将1的游离碱溶于1mL乙醇中，随后加入0.05g85％的正磷酸。将所得混悬液在0℃冷却15分钟并过滤。将产物用1mL乙醇和2.5mL乙醚洗涤，并在过滤器上干燥1小时。得到85mg的西他列汀磷酸盐的灰白色粉末状产物。
实施例8：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将NTBE(0.1mmol)和二(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.004mmol)在烧瓶中于惰性气体下称重。加入甲醇(3mL)，将反应混合物用氮气和氢气冲刷，然后加热至50℃，用氢气加压至25巴，并搅拌16小时。HPLC分析显示90面积％的OSTG。
实施例9：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将NTBE(0.1mmol)和二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(0.004mmol)在烧瓶中于惰性气体下称重。加入甲醇(3mL)，将反应混合物用氮气和氢气冲刷，然后加热至50℃，用氢气加压至25巴，并搅拌16小时。HPLC分析显示90面积％的OSTG。
实施例10：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将NTBE(0.1mmol)和二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体(0.004mmol)在烧瓶中于惰性气体下称重。加入甲醇(3mL)，将反应混合物用氮气和氢气冲刷，然后加热至50℃，用氢气加压至25巴，并搅拌16小时。HPLC分析显示98面积％的OSTG。
实施例11：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将NTBE(0.1mmol)和氯[4-甲基-N-[(1R，2R)-2-[(S)-[[2-[(1，2，3，4，5-η)-2，3，4，5-四甲基-2，4-环戊二烯-1-基]苯基]甲基]氨基-κN]环己基]苯磺酰胺基(2-)-κN]-铑(0.002mmol)在烧瓶中于惰性气体下称重。加入甲醇(3mL)，将反应混合物用氮气和氢气冲刷，然后加热至50℃，用氢气加压至25巴，并搅拌16小时。HPLC分析显示99面积％的OSTG和11％对映异构体过量。
实施例12：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将NTBE(0.25mmol)和[N-[(1S，2S)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]甲磺酰胺基-κN]氯[(1，2，3，4，5，6-η)-1，3，5-三甲基苯]-钌(0.01mmol)在烧瓶中于惰性气体下称重。加入乙酸乙酯(2.5mL)和5M的甲酸钠水溶液(2.5mL)，将反应物用氩气冲刷并在65℃搅拌3小时。HPLC分析显示97面积％的OSTG和35％对映异构体过量。
实施例13：3-硝基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮(OSTG)
将二环[2.2.1]庚-2，5-二烯-铑(I)氯化物二聚体(0.00166mmol)和(S)-(-)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)二(二苯基膦)(BINAP)(0.002mmol)在无水且脱气的DCE(0.12mL)中于45℃在氩气中搅拌30分钟。减压除去溶剂后，加入NTBE(0.041mmol)在无水且脱气的THF(0.200ml)中的溶液。最后加入无水且脱气的甲苯(0.30mL)。用氢气交换氩气，并将该溶液在50巴于50℃下搅拌16小时。HPLC分析显示79面积％的OSTG和49％对映异构体过量。
实施例14：对映异构体拆分
将外消旋化的OSTG经制备型色谱分离，使用Chiralpak AD作为固定相和庚烷/乙醇1∶1(v/v)作为流动相。将外消旋的OSTG以至少5g/升的浓度溶于甲醇中并注射到柱内。将OSTG外消旋化的混合物拆分并分离成对映异构体，通常(R)-OSTG保留时间是12分钟，而另一个(S)-OSTG对映异构体的保留时间是18分钟。该色谱分离在如下条件下进行：
固定相：    Chiralpak AD，20μm粒度
柱长：      250x50mm
温度：      室温
流速：      120ml/min
检测：      UV210nm
浓度：      6.6mg/ml
进样体积：  50ml
流动相：    正庚烷/乙醇50/50
保留时间：    30分钟
洗脱的流份经分析包含特定的对映异构体，收集对映异构体纯的流份或对映异构体基本上纯的流份，并蒸发，得到(R)-OSTG和(S)-OSTG对映异构体的固体残余物。
任选的包含两种对映异构体的混合物的流份或者被相反的对映异构体污染的流份可以再次色谱分离，或者与包含不需要的异构体的流份合并用于再生。
该方法仅是代表性的实例，其不限制为了符合对于生成可药用产物的最经济的总体方法的产率、化学和对映异构体纯度的流份收集、固定和流动相的变化。
实施例15：对映异构体富集的OSTG的外消旋化
将OSTG(50mg，13∶87的对映异构体比率)、甲酸(50μL)、三乙胺(11μL)和2-丙醇(0.5mL)置于玻璃瓶中，并在75℃搅拌15小时。HPLC分析显示46∶54比率的对映异构体混合物。
实施例16：对映异构体富集的OSTG的外消旋化
将OSTG(50mg，13∶87的对映异构体比率)、甲酸(75μL)、三乙胺(11μL)和2-丙醇(0.5mL)置于玻璃瓶中，并在75℃搅拌15小时。HPLC分析显示47∶53比率的对映异构体混合物。
实施例17：制备OSTG
将N-甲苯磺酰基乙二胺(13mg)和二氯(对-伞花烃)钌(II)二聚体(16mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物在60℃搅拌15分钟。向所得橙色溶液中加入乙酸乙酯(45mL)、NTBE(2.2g)和5M的甲酸钠水溶液(10mL)。将所得混合物在60℃搅拌3小时，并分离各相。将上层(有机)相浓缩至初始体积的90％，并加入2-丙醇(25mL)。将该混合物再次部分地浓缩，并加入2-丙醇(10mL)，冷却，并滤出沉淀的固体，用2-丙醇洗涤，得到1.77g的外消旋化的OSTG。
实施例18：对映异构体富集的OSTG的外消旋化
将OSTG(150mg，11.5∶88.5的对映异构体比率)、乙酸(225μL)、三乙胺(150μL)和甲醇(1.5mL)置于玻璃瓶中，并在65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，加入水(5.0mL)，并将反应混合物搅拌10分钟。滤出沉淀的固体，用水(2mL)洗涤，并干燥，得到120mg的OSTG。HPLC分析显示50∶50比率的对映异构体混合物。
实施例19：从OSTG制备西他列汀磷酸盐
将(R)-OSTG(0.20g，经手性基质色谱获得)和锌粉(1.0g)在甲醇(8mL)中的混合物冷却至0℃，并历经15分钟加入36％的盐酸水溶液(0.8mL)。将所得混合物在25℃搅拌5小时，经倾倒除去锌。向所得混合物中加入水(15mL)，并减压除去甲醇。将剩余水溶液用氢氧化铵水溶液碱化至pH10，并将该产物用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机相减压浓缩，并将残余物溶于甲醇(10mL)。将所得混合物经短的硅胶柱过滤(用甲醇洗涤)，并减压浓缩。将所得西他列汀溶于2-丙醇(2mL)，并在搅拌中加入85％磷酸水溶液(20mL)。滤出沉淀的固体，用2-丙醇洗涤(2×0.6mL)并干燥，得到0.14g的西他列汀磷酸盐。

Claims (11)

1.用于富集式(IX)化合物的一种对映异构体的方法，
其中立体异构中心用*标记，在标记的中心其可以是(R)-或(S)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，且n是1-4，Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，
该方法包括：提供式(IX)化合物的对映异构体的混合物；将对映异构体的混合物通过色谱分离各对映异构体；收集所分离的对映异构体；将分离的不需要的对映异构体进行外消旋化反应，其中所述不需要的对映异构体的外消旋化反应在酸、碱或酸和碱的混合物的存在下进行，其中所述酸相对于碱是摩尔过量的，并且其中所述酸选自C1-C4羧酸，且所述碱选自三-C1-C6-烷基胺。
2.如权利要求1中所述的方法，其中式(IX)化合物所需的分离的对映异构体是(R)-对映异构体，且式(IX)化合物的不需要的分离的对映异构体是(S)-对映异构体。
3.如权利要求1中所述的方法，其中n是3。
4.如权利要求1中所述的方法，其中R10是三氟甲基。
5.由下式(IX)所定义的化合物，
其中立体异构中心用*标记，在标记的中心是(R)-或(S)-构型；X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，且n是1-4；Q是N、CH、C-CF3或C-苯基；且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基。
6.如权利要求5中所述的化合物，其中n是3。
7.如权利要求5或6中所述的化合物，其中R10是三氟甲基。
8.如权利要求1-4任一项所述的用于富集式(IX)化合物的一种对映异构体的方法，
其中式(IX)化合物通过以下方法制备，该方法包括：
(i)提供式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物
其中Z是
(i-1)通过下面式(III’)化合物定义的取代基
其中Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，
或者
(i-2)OH、OR1、NR2R3或OSiR4R5R6，其中R1是C1-C6-烷基或C6-10芳基-C1-C2-烷基，R2是H、C1-C4-烷基、C6-10芳基甲基、C1-C4-烷氧基或C6-10芳基甲氧基，R3是H、C1-C4-烷基或C6-10芳基甲基，且R4、R5和R6独立地是C1-C4-烷基或苯基，
(ii)进行式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物与式Ar-CHO的醛的偶联反应，该反应在碱物质存在下进行，其中醛Ar-CHO通过式(V)定义
其中X是相同或不同的卤素，选自氟、氯或溴，且n是1-4，
并获得式(VIIIa)或(VIa)化合物
(iii-1)通过选自酯化、脱水、还原、氢化、消除反应及其组合的反应，将式(VIIIa)或(VIa)化合物进行转化反应，获得式(IXa)化合物
或者
(iii-2)将式(VIIIa)化合物进行还原反应，得到
任选地形成其盐；
其中用*标记的立体异构中心在所标记的中心是(R)-或(S)-构型，或者其是外消旋形式；
(iv)如果Z任选地如(i-2)所定义，将Z进行结构修饰，
其中结构修饰包括以下步骤
·将式(XIIIa)化合物
在Z不是OH的情况下转化为式(XIVa)化合物，
·活化式(XIVa)化合物的羧基基团，并将该活化的式(XIVa)化合物通过与式(III)化合物反应转化为式(IXb)化合物
其中Ar、*、Q和R10如上文所定义，
得到式(IX)化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中Q是N、CH、C-CF3或C-苯基，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，其中所述氟代C1-C2-烷基为三氟甲基。
10.如权利要求9所述的方法，其中Q是N。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中R10是三氟甲基。
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