CN105085531B - 一种西格列汀杂质合成方法 - Google Patents
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Abstract
本专利公开了一种西格列汀杂质合成方法,以西格列汀为原料,在酸性或碱性下进行脱氨基消除反应得到西格列汀杂质。本方法所制得的西格列汀杂质纯度可达99%以上,可作为对照品用于质量研究。
Description
发明领域:本发明涉及有机化学领域,为氨基的消除反应,具体为一种西格列汀杂质合成方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市,为第一个二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,该药于2006年10月16日在美国上市,2007年3月30日,该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病,该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月,该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月,Ono公司在日本推出了西格列汀,用于治疗2型糖尿病,2011年5月,日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药,2011年9月,日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮,其结构如式Ⅱ所示:
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质,其结构如式Ⅰ所示,PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道,但并未披露该杂质的合成方法,中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法,但该方法路线较长、反应复杂,中间体制备涉及二氯亚砜及磺酰氯有毒性有腐蚀性物质,且中间体制备过程长、收率低;本发明方法避免了以上缺点,且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。
发明内容:
本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法
式Ⅱ所示化合物与水或有机溶剂混合,在酸性或碱性条件下,于50℃至120℃下进行消除反应,经分离和纯化得到西格列汀杂质。
所选酸为磷酸、稀盐酸、稀硫酸等,优选:磷酸;碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺等,优选:三乙胺。
所选溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯等,优选:N,N-二甲基甲酰胺。
所选温度为50-120℃,优选80-120℃。
实施例
实施例1:西格列汀杂质的制备
式Ⅱ所示化合物5g,加入250ml三口瓶中,加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺,搅拌使溶解,加三乙胺2ml,体系升温至120℃,开始反应,TLC检测跟踪反应过程,反应12h。将体系降温到室温,体系中加入水100ml,有白色固体析出,滤出固体得到西格列汀杂质4.3g,收率91%。
实施例2:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的N,N-二甲基乙酰胺,搅拌使溶解,加三乙胺2ml,体系升温至120℃,开始反应,TLC检测跟踪反应过程,反应12h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质4.1g,收率86%。
实施例3:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的甲苯,搅拌使溶解,三乙胺2ml,体系升温至110℃,回流反应,TLC检测跟踪反应过程,反应24h。将体系降温到室温,搅拌下加入甲苯50ml、水100ml萃取,甲苯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,甲苯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质3.97g,收率83%。
实施例4:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入100ml的水,搅拌使溶解,三乙胺2ml,体系升温至100℃,回流反应,TLC检测跟踪反应过程,反应48h。体系调pH=3,乙酸乙酯100ml萃取,乙酸乙酯溶液减压浓缩至50±5ml,加入50ml正己烷析晶得到西格列汀杂质4.0g,收率84%。
实施例5:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的1,4-二氧六环,搅拌使溶解,三乙胺2ml,体系升温至110℃,回流反应,TLC检测跟踪反应过程,反应24h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质3.82g,收率80%。
实施例6:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的二甲基亚砜,搅拌使溶解,三乙胺2ml,体系升温至110℃,回流反应,TLC检测跟踪反应过程,反应24h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质3.84g,收率82%。
实施例7:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的N,N-二甲基乙酰胺,搅拌使溶解,加二异丙基乙胺2ml,体系升温至120℃,开始反应,TLC检测跟踪反应过程,反应12h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质3.7g,收率79%。
实施例8:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺,搅拌使溶解,加1mol/L的磷酸2ml,体系升温至120℃,开始反应,TLC检测跟踪反应过程,反应12h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质4.1g,收率87%。
实施例9:
式Ⅱ所示化合物5g,放入250ml三口瓶中,加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺,搅拌使溶解,加1mol/L的稀硫酸2ml,体系升温至120℃,开始反应,TLC检测跟踪反应过程,反应12h。将体系降温到室温,搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取,乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15~20min,减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解,加入50ml正己烷析晶,得到固体为西格列汀杂质3.8g,收率81%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(m,1H),7.53(m,1H),6.52(t,J=5.7Hz,2H),5.04(s,1H),4.90(s,1H),4.28(t,J=5.4Hz,1H),4.15(t,J=5.3Hz,1H),4.00(m,2H),3.53(d,J=5.8Hz,2H);ESI-MS(m/z):C16H12F6N4O,391.1000[M+H]+,413.1000[M+Na]+。
Claims (3)
1.一种西格列汀杂质合成方法,其特征在于:将西格列汀加入水或有机溶剂中,在酸性条件下,于120℃下进行消除反应,经分离和纯化得到西格列汀杂质;
2.根据权利要求1所述的西格列汀杂质合成方法,其特征在于:所述酸为磷酸、盐酸、硫酸。
3.根据权利要求1所述的西格列汀杂质合成方法,其特征在于:所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或多种。
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