CN100345851C - 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法 - Google Patents

螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类以“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4＇-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法。其化学结构式如下所示，上式中，R1、R2为H或氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、芴氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基氧羰基(Alloc)等。该类模板化合物可用于筛选得到生物活性更好的药物前体。

Description

螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
技术领域：本发明涉及一类螺环化合物及其制备方法，特别涉及一种以“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物及相关衍生物的制备方法。
背景技术：含有螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]结构的螺环化合物已被广泛证明具有各种各样的生理活性，以下为部分专利或文献中已公开且与本发明技术密切相关的几个化合物的示例，其化学结构式如下：
Figure C20041001561200041
专利WO 9413696中曾报道过，含有上述药物模板1为核心结构的化合物具有刺激体内生长激素的内生或分泌的生理活性，可用来治疗体内生长激素过少的相关疾病，如侏儒症等，并能有针对性地刺激某些动物的生长，从而得到肉多、绒毛丰满的动物等。
专利WO 9964002中报道，含有2核心结构的化合物可以作为黑皮素受体激动剂，在与黑皮素受体激动相关的疾病的治疗、预防中有很重要的作用，这类疾病包括肥胖、糖尿病、性功能障碍等。
EP 636609中曾经报道以药物模板3为母核的化合物可以被发展为抗高血压的加压素拮抗剂、利尿性子宫松弛剂。
在J.Med.Chem.1997，40，3905-3914中披露，以化合物4为模板的化合物能够与囊泡内乙酰胆碱转运配体有较高的亲和性，从而可以干预以酰胆碱的贮存进而影响胆碱能神经系统的功能，所以可能预防和治疗与以先胆碱相关的疾病，例如抑郁症或者烦躁症等。
Figure C20041001561200051
J.Med.Chem.1983，26，981-986中披露以化合物5为模板的化合物具有抗抑郁症的功效。
J.Heterocyclic Chem.1981，18，815中公布以化合物6可以被发展为抗精神病的药物。
专利WO 9413696中报道过化合物7可以作为优选的非肽类生长激素促分泌剂，可以治疗与生长激素分泌相关的疾病。
Tetrahedron Lett.1997，1497-1500和WO 9633189文献中都报道过，有关“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]”的制备方法(如下述反应式I所示)，主要通过苯基肼与N-保护的哌啶-4-甲醛反应得到相应的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]化合物(PG为氨基保护基)。
Figure C20041001561200052
反应式I
在专利WO9413696中，也公开过制备这些螺环化合物的多种方法。
发明内容：本发明需要解决的技术问题是：对已知的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]为主结构的“药物模板”进行改性、优化，得到“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚模板化合物。针对这些模板化合物上的活性基团进一步优化、修饰，可以得到了一系列具有相关结构、类似活性的螺二氢吲哚类衍生物。
本发明技术方案是：螺二氢吲哚类模板化合物及相关衍生物，以螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心，其化学结构通式如下所示：
Figure C20041001561200061
化合物I
上式中，R1、R2为H或氨基保护基(下述工艺中称为PG1、PG2或PG3)，如叔丁氧羰基(Boc)、芴氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基氧羰基(Alloc)等。
这类化合物结构新颖，没有文献报道。这类化合物可以配合组合化学技术合成相关的化合物库，进一步筛选将有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
以螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物的合成工艺，具体概括如下：
Figure C20041001561200062
本工艺思路：采用可规模化生产的4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]为原料，卤代后得到a，通过两种不同的途径可以得到4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸模板化合物c。将4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]进行氨基保护后卤代，或先卤代后再氨基保护得到d，然后经催化插羰反应后水解得到螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸模板化合物e；化合物e上的氨基保护基也可置换成不同的取代基团。
上述工艺中，卤化试剂为液体溴、氯气、碘、溴代丁二酰亚胺(NBS)、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺等；溶剂选取乙醇、乙腈、异丙醇，四氯化碳等；反应温度为0～20℃。
a可通过两种不同的途径得到化合物c：(①a经催化插羰反应得到相应的羧酸酯，然后碱水解得到c。催化剂为四(三苯基瞵)钯、氯化钯、二氯二(三苯基瞵钯)等；反应压力为2-100个大气压；溶剂为甲醇、乙醇、甲醇-乙腈、甲醇-乙腈-三乙胺等；反应温度为室温～80℃；水解用无机碱为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠，溶剂为甲醇、乙醇、水等。②a经金属化处理后直接与CO2反应得到c。金属化试剂为正丁基锂、仲丁基锂等，溶剂为四氢呋喃，乙醚等，温度为-78～0℃)。d可通过类似上述工艺①来制备e。
氨基保护反应选用碱性助剂，如碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等；有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃等。在脱保护反应中，采用酸解、氢化脱保护等方法，温度为室温至回流。其中，酸解所用酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸等；有机溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃等。氢化所用催化剂为钯碳、铂碳等，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
经过上述工艺过程，我们可以制备出一系列以“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的模板化合物I。
本发明的有益效果是：对已知的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]中心“药物模板”结构进行修饰、改性，主要在其5位引入一个羧基，得到螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物。该类化合物可配合组合化学技术，在短时间内可合成出大量针对已知螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]结构优化的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体。
具体实施方式：
以下实施例可以有助于了解本发明，但本发明内容包括但不局限于下列实施例内容。
                        实施例1
N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
第一步：5-溴-N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]的合成
将N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶](25g，0.077mol)溶解在乙腈(300mL)中，冷却到0℃后，滴加NBS(15g，0,084mol)乙腈的溶液(50mL)中，反应3小时后，自然升至室温过夜。有固体析出。过滤出得产物(26g)，产率：84％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：7.41-7.30(m，5H)，7.13(dd，J＝8,0and2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.12(m，2H)，3.49(s，2H)，2.97(m，2H)，1.58(m，4H)。
第二步：N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
将5-溴-N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶](26g，0.065mol)溶于CH3OH(400mL)，加入三乙胺(10g)和四(三苯基瞵)钯(3g)在一氧化碳氛围下，于60℃，80大气压下反应12小时后，冷却，过滤除去催化剂后，加入2M LiOH水溶液(100mL)，搅拌过夜后，浓缩除去甲醇，调节PH约为5，用二氯甲烷提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥浓缩。经重结晶后得淡黄色N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸固体(18g)，产率75％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.08(m，2H)，3.52(s，2H)，2.85(m，2H)，1.86-1.60(m，2H)；MS(m/z)：367(M++1)。
                        实施例2
N’-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
方法1：同实施例1，产率72％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.04*M，2H)，3.54(s，1H)，3.41(s，1H)，2.88(m，2H)，1.90-1.61(m，2H)，1.47(s，9H)；MS(m/z)：355(M++Na)。
方法2：第二步采用金属化后与CO2反应的方法：
氮气保护下，在反应瓶A中，将5-溴-N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶](26g，0.065mol)溶于无水THF(200mL)，冷却到-78℃，缓慢加入n-BuLi(26mL 2.5M，0.054mol)，在此温度下反应1小时。在另一反应瓶B中，加入无水THF(200mL)，冷却到-78℃，通干燥过的CO2于溶液里一小时。然后将用氮气将制备好的锂试剂缓缓压入A瓶中，保温2小时；继续通CO2过夜；然后滴入水(200mL)，搅拌30分钟。减压除去THF，用二氯甲烷提取水层的杂质，水相冷却到0℃，用柠檬酸调节pH＝4-5，再以二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后，所得粗产品重结晶后得纯产品(32g)，产率62％。
                        实施例3
N’-Cbz-N-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200091
第一步：N-Boc-N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]的合成
向N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶](100g，0.31mol)和三乙胺(47g，0.46mol)的二氯甲烷(800mL)溶液中，滴加(BOC)2O(66g，0.31mol)二氯甲烷(100mL)的溶液，回流2小时后。反应液依次用0.5M HCl，5％NaHCO3，水和饱和食盐水洗涤；浓缩后，经过重结晶后得无色固体(116g)。产率90％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.99(m，1H)，5.17(s，2H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，2.96(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)。
第二步：N-Boc-N’-Cbz-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]的合成
方法同实施例1的第一步，用异丙醇作溶剂，收率：99％。
第三步：N-Boc-N’-Cbz-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
以N-Boc-N’Cbz-2，3-二氢-5-溴-螺[吲哚-3，4’-哌啶]为原料，方法同实施例1的第二步，用乙醇作插羰的溶剂，收率：88％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.30(m，5H)，5.18(s，2H)，4.10(m，2H)，3.89(s，2H)，2.95(m，2H)，1.92-1.65(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)：467(M++1)。
                        实施例4
N’-Cbz-N-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200101
向N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(12g，32.8mmol)的乙腈(120mL)溶液中，加入(BOC)2O(7.2g，32.8mmol)三乙胺(5mL)和4-N，N-二甲胺基吡啶(0.5g)，室温搅拌过夜后，浓缩，粗产品重结晶后得无色固体(13.9g)，产率91％。
                        实施例5
N’-Fmoc-N-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200102
向N-Boc-N’-Cbz-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(5g，10.7mmol)的甲醇溶液(1.2L)中加入5％Pd-C催化剂(0.2g)，于常压室温下氢化2小时后过滤除去催化剂，反应液浓缩后溶于THF(30mL)与5％碳酸氢钠的溶液(30mL)，冰浴冷却下滴加FmocCl(3.6g，13.9mmol)的THF(20mL)溶液，室温反应过夜后，浓缩，用柠檬酸调至PH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗产品柱层析纯化后得产品(3.9g)，产率65％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75-7.25(m，9H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，4.32(d，J＝6.4Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.05(m，2H)，1.92-1.65(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)：467(M++1)。MS(m/z)：555(M++1)。
                        实施例6
N-Alloc-N’-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200111
向N’-Boc-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(15g，46.6mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中加入三乙胺(10mL)和4-N，N-二甲胺基吡啶(1g)，冰浴冷却下滴加AllocCl(7.2g，60.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，室温反应过夜后，浓缩，用柠檬酸调至PH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后浓缩，重结晶后得产品(15.4g)，产率82％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，5.87(m，2H)，5.17(m，2H)，4.51(d，J＝5.2Hz，2H)，4.11(m，2H)，3.01(m，2H)，1.90-1.65(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(m/z)：417(M++1)。
                        实施例7
N’-Cbz-N-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200112
向N’-Cbz-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(12g，32.8mmol)的二氧六环(120mL)溶液中，加入(BOC)2O(7.2g，32.8mmol)三乙胺(5mL)和4-N，N-二甲胺基吡啶(0.5g)，室温搅拌过夜后，浓缩，粗产品重结晶后得无色固体(13.9g)，产率91％。
                        实施例8
N’-Fmoc-N-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200113
向N-Boc-N’-Cbz-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(5g，10.7mmol)的甲醇溶液(1.2L)中加入5％Pd-C催化剂(0.2g)，于常压室温下氢化2小时后过滤除去催化剂，反应液浓缩后溶于THF(30mL)与5％碳酸氢钠的溶液(30mL)，冰浴冷却下滴加FmocCl(3.6g，13.9mmol)的THF(20mL)溶液，室温反应过夜后，浓缩，用柠檬酸调至PH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗产品柱层析纯化后得产品(3.9g)，产率65％。1H NMR(400Mz，CDCl3)：7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.99(m，1H)，5.17(s，2H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，2.96(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)；MS(m/z)：455(M++1)。
                        实施例9
N-Alloc-N’-Boc-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸的合成
Figure C20041001561200121
向N’-Boc-5-溴-螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸(15g，46.6mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中加入三乙胺(10mL)和4-N，N-二甲胺基吡啶(1g)，冰浴冷却下滴加AllocCl(7.2g，60.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，室温反应过夜后，浓缩，用柠檬酸调至PH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后浓缩，重结晶后得产品(15.4g)，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.99(m，1H)，5.17(s，2H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，2.96(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)；MS(m/z)：417(M++1)。

Claims (9)

1、螺二氢吲哚类模板化合物，涉及一类以“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺环模板化合物，其化学结构通式如下所示：
Figure C2004100156120002C1
化合物I
上式中，R1、R2为H或氨基保护基，氨基保护基在下述权利要求中称为PG1、PG2或PG3，选自叔丁氧羰基Boc、芴氧羰基Fmoc、苄氧羰基Cbz、烯丙基氧羰基Alloc。
2、螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，其反应工艺如下所示：
Figure C2004100156120002C2
3、根据权利要求2所述的螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，采用可规模化生产的4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]为原料，卤代后得到a，通过两种途径可得到4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸模板化合物c；将4’-氨基保护的螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]进行氨基保护后卤代，或先卤代后再氨基保护得到d，然后经插羰反应后水解得到螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸模板化合物e；化合物e上的氨基保护基也可置换成不同的取代基团，得到一系列“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4’-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物I。
4、根据权利要求2或3所述的螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，在卤化反应中，卤化试剂采用液体溴、氯气、碘、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺中的一种；反应溶剂选取乙醇、乙腈、异丙醇中的一种；反应温度为0～20℃。
5、根据权利要求3所述的螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，在制备c和e过程中可采用金属化处理后通入二氧化碳气体或催化加压通入CO气体等两种途径中的一种。
6、根据权利要求5所述的螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，在制备c和e过程中用一氧化碳催化加压法；反应溶剂为甲醇、甲醇-乙腈、甲醇-乙腈-三乙基氨中的一种，催化剂为四钯、氯化钯、二氯二中的一种；反应压力2-100个大气压，反应温度为50～80℃。
7、根据权利要求5所述的螺二氢吲哚类模板化合物的制备方法，其特征是，在制备c过程中用金属化处理后通入二氧化碳法；金属化试剂为正丁基锂、仲丁基锂；反应过程需低温、惰性气体保护，反应温度为-78～0℃。
8、根据权利要求2或3所述的螺二氢吲哚类模板及衍生物的制备方法，其特征是，氨基保护反应中所用碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种；有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种。
9、根据权利要求2或3所述的螺二氢吲哚类模板及衍生物的制备方法，其特征是，在脱保护反应中，采用酸解、氢化脱保护方法，温度为室温至回流；其中，酸解所用酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的一种，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种；氢化反应所用催化剂为钯碳、铂碳，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
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