CN1269783A - 一种制备环氧化物中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

已经惊奇地发现,用新的7－(2－羟基－5－(2－(2－环氧乙烷基)乙基)－4－(1,1,2,2四甲基－1－硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体可以克服合成13,14－二氢前列腺素A、E和F衍生物的现有步骤冗长的缺点,该中间体可从市售的7－[3－(R)－羟基－5－氧代－1－环戊－1－基]庚酸甲酯合成制得。此新的中间体能在碱或路易斯酸存在下,在开环过程中和氧、碳、硫和氮亲核试剂连接成13,14－二氢前列腺素A、E和F衍生物。

Description

一种制备环氧化物中间体的方法
                            交叉文献
本申请根据美国法规第119(e)第35项规定要求了1997年9月9日提交的临时申请No.60/058,254的优先权。
                            技术领域
本发明描述了一种用于制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的新的环氧化物中间体的制备方法。
                            发明背景
本发明描述了一种用于制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的新的环氧化物中间体的制备方法。天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGD、PGE、PGF和PGI)是C-20不饱和脂肪酸。前列腺素A、E和F衍生物可通过脂族环上的取代基来区分。PGA衍生物的特征是C9位是酮，C10和C11之间有双键。PGE衍生物的特征是C9位是酮，C11位是羟基。PGF衍生物的特征是C9和C11位均为羟基。
这些衍生物可用来治疗许多医学疾病，这些疾病例如包括眼科疾病、高血压、生有控制和骨质疏松症。例如，Kemiska Institutionen，Karolinska Institute，Stockholm 60，Sweden的Bergstrom，S.，和Sjovall，J.的美国专利No.3,776,938(1973)中公开的前列腺素13，14-二氢PGF1α在豚鼠回肠、家兔十二指肠或沙鼠结肠显示出具有刺激平滑肌收缩的效应。关于13，14-二氢PGA、PGE和PGF衍生物的其它信息公开在下列文献中：美国专利3,882,241，1975年5月6日授予Pharriss，G.；英国专利No.1,456,512(1976)，授予Pfizer Inc.，Bundy，G.L.；Ljncoln，F.H.，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页；《二十烷酸酯的CRC手册：前列腺素和相关脂质》第1卷，化学和生化分册，A和B部分，Willis编辑，CRC Press(1987)；Liljebris，C.等人，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素F2α异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼剂＂，《医学化学杂志》(Medicinal Chemistry)第38卷，(1995)，289-304页；Collins，P.W.，Djuric，S.W.＂治疗上有用的前列腺素和前列环素(Prostacyclin)类似物的合成＂，《化学综述》(Chemical Reviews)93(1993)，1533-1564页。
在现有技术中，13，14-二氢前列腺素E衍生物可用几种不同方法合成。这些方法包括下列文献中描述的那些方法：Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1969，91，5675页；Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1970，92，397页；Corey等人，J.Amer. Chem.Soc.1970，92，2586页；Corey，E.J.Ann.N.Y.Acad.Sci.1971，180，24页；Corey等人，《化学合成思路》(The Logic of Chemical Synthesis)，John Wiley & Sons；New York，1989，250-266页。
至今，前列腺素E衍生物大致上是通过常见的Corey醛中间体，经过利用Wadsworth-Homer-Emmons膦酸酯化学反应引入ω侧链，还原和保护C15位，利用Wittiig化学反应引入顶链(top chain)，用Jones试剂氧化C9位，最后用适当试剂除去各种保护基团来制得。
A系列的前列腺素通常从PGE系列通过酸或碱诱导消去C11羟基来制得。将PGE衍生物转变成PGA衍生物的方法包括下列文献中描述的那些方法：Stork等人，J.Amer.Chem.Soc.1976，98，1583页；Stork等人，J.Amer. Chem.Soc.1978，100，8272页。
在现有技术中，13，14-二氢前列腺素F衍生物可用几种不同的方法合成。这些方法包括下列文献中描述的那些方法：英国专利1,040,544，授予A.C.Chapman；英国专利No.1,186,505，授予Upjohn Co.；美国专利No.3,435,053，1969年3月25日授予Beal，Lincoln，Jr.Portage等人；英国专利No.1,251,750，授予Upjohn Co.；Bun dy，G.L.；Lincoln，F.H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页。
至今，13，14-二氢前列腺素F衍生物的合成方法包括：通过将C9(前列腺素编号)的羰基还原成醇从13，14-二氢前列腺素E1骨架转变(见Sjovall等人，美国专利No.3,776,938)，或从预先合成的PGF2α骨架彻底氢化(例如参见Bundy，G.L.；Lincoln，F.H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页)。前列腺素F2α骨架可通过各种方式制得，通常是使Corey醛(例如参见Corey，E.J.；Weinshenker，N.M.；Schaaf.T.K.；Huber，W.＂前列腺素F2α和E2(dl)的立体控制合成＂J.Am.Chem.Soc.1969，91(20)，5675-5677页)和合适的氧代膦酸酯缩合，然后还原C15位(前列腺素编号)[例如参见，Noyori，R.；Tomino，I.；Yamada，M.；Nishizawa，M.＂联萘酚修饰的氢化铝锂的对映性还原的合成应用＂J.Amer.Chem.Soc.1984，106，6717-6725页]至乳醇，并加入C1-C7(前列腺素编号)侧链(例如参见，英国专利No.1,456,512，1976年11月24日出版的完整的说明书)。关于制备前列腺素F2α骨架用于转变成13，14-二氢前列腺素F1α衍生物的其它方法参见：Collins，P.W.；Djuric，S.W.＂治疗上有用的前列腺素和前列环素类似物的合成＂，《化学综述》，93，(1993)，1533-1564页。
用上述方法合成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物有些冗长，且成本较高。因此，希望有一种得率更高、更廉价的、包括步骤更少的制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法。
                             发明概述
已经惊奇地发现，用新的7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体可以克服合成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的现有步骤冗长的缺点，该中间体可从市售的7-[3-(R)-羟基-5-氧代-1-环戊-1-基]庚酸甲酯合成制得。此新的中间体能在碱或路易斯酸存在下，在开环过程中和氧、碳、硫和氮亲核试剂连接成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物。
                               发明详述
本发明涉及一种制备7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体(称为“环氧化物中间体”)的方法。该环氧化物中间体可用来制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物。因此，本发明还涉及一种制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法。
 术语的定义和使用
“烷基”是有1-18个碳原子的饱和或不饱和的烃链，较佳的有1-12个碳原子，更佳的有1-6个碳原子，还要佳的有1-4个碳原子。烷基链可以是直链或支链。较佳的支链烷基有一个或两个支链，更佳的有一个支链。较佳的烷基是饱和的。不饱和的烷基有一个或多个双键和/或一个或多个三键。较佳的不饱和烷基有一个或两个双键或一个三键，更佳的有一个双键。烷基链可以是未取代的或被1-4个取代基取代。较佳的烷基是未取代的。较佳的取代烷基是单、二或三取代的。较佳的烷基取代基包括卤素、羟基、芳基(例如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基和杂芳基。
“芳环”是芳族烃环系统。芳环是单环或稠合的双环系统。单环芳环中含有大约5至10个碳原子，较佳的有5-7个碳原子，最佳的有5-6个碳原子。双环芳环中含有8-12个碳原子，较佳的有9或10个碳原子。芳环中可以被1-4个取代基取代或未取代。较佳的芳环取代基包括：卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。更佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的芳环包括萘基和苯基。最佳的芳环是苯基。
“可生物水解的酯”是不干扰化合物的治疗活性或容易被人或哺乳动物代谢的酯部分。
“碳环脂族环”是饱和或不饱和的烃环。碳环脂族环不是芳族的。碳环脂族环是单环，或是稠环、螺环或桥环双环系统。单环碳环脂族环中含有大约4-10个碳原子，较佳的有4-7个碳原子，最佳的有5-6个碳原子。双环碳环脂族环中含有8-12个碳原子，较佳的有9-10个碳原子。碳环脂族环中可以被1-4个取代基取代或未取代。较佳的碳环脂族环取代基包括：卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。更佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的碳环脂族环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。更佳的碳环脂族环包括环己基、环庚基和环辛基。最佳的碳环脂族环是环庚基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。较佳的卤素是氟、氯和溴；更佳的是氯和氟，尤其是氟。
“卤代烷基”是被一个或多个卤素取代基取代的直链烃、支链烃或环烃。较佳的卤代烷基是C1-C12；更佳的是C1-C6；还要佳的是C1-C3。较佳的卤素取代基是氟和氯。最佳的卤代烷基是三氟甲基。
“杂烷基”是含有碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和的链，其中任何两个杂原子不毗邻。杂烷基链的链中含有1-18个成员原子(碳和杂原子)，较佳的有1-12个，更佳的有1-6个，还要佳的有1-4个原子。杂烷基链可以是直链或支链。较佳的支链杂烷基有一个或两个支链，较佳的有一个支链。较佳的杂烷基是饱和的。不饱和的杂烷基有一个或多个双键和/或一个或多个三键。较佳的不饱和的杂烷基有一个或两个双键或一个三键，更佳的有一个双键。杂烷基链可被1-4个取代基取代或未取代。较佳的杂烷基是未取代的。较佳的杂烷基取代基包括卤素、羟基、芳基(例如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基和杂芳基。例如，被下列取代基取代的烷基是杂烷基：烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(例如，丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(例如苯硫基、氯代苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基、烷氧基羰基苯硫基)、氨基(例如氨基、单或二C1-C3链烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基、C1-C3链烷基酰胺基、脲基(carbamamido)、脲基、胍基)。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂环脂族环”是环中含有碳原子和1-4个杂原子的饱和或不饱和的环，环中任何两个杂原子不毗邻，环中没有一个碳既与杂原子相连又与羟基、氨基、或巯基相连。杂环脂族环不是芳族。杂环脂族环是单环，或是稠环或桥环双环系统。单环杂环脂族环中含有大约4-10个成员原子(碳和杂原子)，较佳的有4-7个原子，最佳的有5-6个原子。双环杂环脂族环中含有8-12个成员原子，较佳的有9-10个原子。杂环脂族环中可以被1-4个取代基取代或未取代。较佳的杂环脂族环取代基包括：卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。更佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的杂环脂族环包括胡椒酰基(piperzyl)、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌啶基(piperdyl)。
“杂芳环”是环中含有碳原子以及大约1-4个杂原子的芳环系统。杂芳环是单环或稠合的双环系统。单环杂芳环中含有大约5-10个成员原子(碳和杂原子)，较佳的有5-7个，最佳的有5-6个原子。双环杂芳环中含有8-12个成员原子，较佳的有9或10个成员原子。杂芳环在环中可被1-4个取代基取代或未取代。较佳的杂芳环取代基包括：卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。更佳的取代基包括：卤素、卤代烷基和苯基。较佳的杂芳环包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更佳的杂芳环包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最佳的杂芳环是噻吩基。
“低级烷基”是包含1-6个碳原子、较佳的为1-4个碳原子的链烷基。
“苯基”是6元单环芳环，它可被1-4个取代基取代或未取代。取代基可以取代在苯环的邻位、间位或对位，或其任何组合。较佳的苯基取代基包括：卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。苯环上更佳的取代基包括卤素和卤代烷基。最佳的取代基是卤素。苯环上较佳的取代方式是邻位或间位。苯环上最佳的取代方式的邻位。
新的环氧化物中间体
本发明涉及一种制备具有下列通式的新的7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体(“环氧化物中间体”)的方法：
Figure A9880898600111
              式I其中：
a)R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
b)R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是C15(前列腺素编号)的碳只有一个杂原子与其相连；和
c)Q是合适的保护基团。合适的保护基团包括叔丁基二甲基甲硅烷基醚、三甲基甲硅烷基醚、苄醚、C1-C8烷基醚或芳香醚、或苯甲酰基或乙酰基酯。较佳的保护基团包括叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和苄基醚。最佳的保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚。
用本发明的方法制得的化合物
上述环氧化物中间体可用来制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物。因此，本发明还涉及一种制备具有以下通式的13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法：
                      式II其中：
a)R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5、或四唑；其中R5是烷基、杂烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
b)R2是氢、低级烷基碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环：
c)各R3独立选自氢、低级烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环和杂芳环；
d)Y是NR4、S、S(O)、S(O)2、O、或一个键，其中R4是氢或低级烷基；
e)p为0-5、q为0-5，p+q为0-5，条件是当Y是一个键时，p至少为1；
f)Z是氢、甲基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是当Y是NR4、S、S(O)或S(O)2且q为0时，Z不是氢；
g)A是 或
Figure A9880898600122
和
h)条件是C15(前列腺索编号)的碳只有一个杂原子与其相连。
上述的13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物本身可用作制备其它13，14-二氢前列腺素A、E或F衍生物的中间体。即，制得的化合物还可用已知的化学反应来进一步反应，产生其它有活性的衍生物，例如其它PGA、PGE和PGF衍生物。
可用本发明的方法制得的化合物包括，但不局限于，下列物质：
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：13，14-二氢-16-(3-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600124
13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600125
13，14-二氢-16-(2，3，5，6-四氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600131
13，14-二氢-16-(2-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600132
13，14-二氢-16-(4-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600133
13，14-二氢-16-(2-氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600134
13，14-二氢-15-甲基-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600135
13，14-二氢-15-甲基-16-(2-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：13，14-二氢-16-(2-噻吩基硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯：
Figure A9880898600142
13，14-二氢-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四失碳前列腺素F1α：13，14-二氢-16-(2-氟苯基氨基)-16-四失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600144
13，14-二氢-17-(2-氟苯基)-17-三失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600145
13，14-二氢-16-(2-氟苯氧基)-16-四失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600151
13，14-二氢-16-(2，4-二氯苯氧基)-16-四失碳前列腺素F1α：
Figure A9880898600152
13，14-二氢-16-(2-氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α1-异羟肟酸：
Figure A9880898600153
13，14-二氢-16-(3-氯苯基氨基)-16-四失碳前列腺素F1α1-异羟肟酸：13，14-二氢-15-甲基-16-(2-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α1-N-甲磺酰胺：
Figure A9880898600155
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1：
Figure A9880898600161
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：
Figure A9880898600162
13，14-二氢-16-(3-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1：13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：13，14-二氢-16-(2，3，5，6-四氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1：
Figure A9880898600165
13，14-二氢-16-(2-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：
Figure A9880898600166
13，14-二氢-16-(4-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1：
Figure A9880898600171
13，14-二氢-16-(2-氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：
Figure A9880898600172
13，14-二氢-15-甲基-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：
Figure A9880898600173
13，14-二氢-16-(2-噻吩基硫基)-16-四失碳前列腺素E1甲酯：
Figure A9880898600174
13，14-二氢-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四失碳前列腺素E1：13，14-二氢-16-(2-氟苯基氨基)-16-四失碳前列腺素E1：13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1：13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1甲酯：
Figure A9880898600182
13，14-二氢-16-(2，3，5，6-四氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1：13，14-二氢-16-(2-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1甲酯：
Figure A9880898600184
13，14-二氢-16-(4-甲基苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1：13，14-二氢-16-(2-氟苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1甲酯：
Figure A9880898600191
13，14-二氢-15-甲基-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素A1甲酯：
Figure A9880898600192
13，14-二氢-16-(2-噻吩基硫基)-16-四失碳前列腺素A1甲酯：
Figure A9880898600193
13，14-二氢-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四失碳前列腺素A1：13，14-二氢-16-(3-氯苯基氨基)-16-四失碳前列腺素A1 1-异羟肟酸：制备新的环氧化物中间体的方法在下列反应总方案中示出了制备新的式I环氧化物中间体的方法：
                        方案I
                          式I
方案I中示出的方法以提供式III化合物作为开始。式III化合物可用本领域技术人员已知的原料和方法制得。例如，可以根据下列文献列举的方法修饰市售的材料7-[3-(R)-羟基-5-氧代-1-环戊-1-基]庚酸甲酯(Cayman Chemical)：House，H.O.；Chu，C.Y.；Wilkins，J.M.；Umen，M.J.＂碳负离子的化学反应.XXVII.一种产生有机铜酸锂盐的方便的前体＂J.Org.Chem. 1975，40(10)，1460-1468页；2)Knochel，P.；Jeong，N.；Rozema，M.J.；Yeh，M.C.P.：＂作为有效的和选择性的a1/d1多结合试剂的锌和铜卡宾体＂J.Amer. Chem.Soc.1989，111，6474-6476页。下文实施例1中描述了一种特别佳的制备这些化合物的方法。
该方法中下一步是修饰式III化合物，产生式IV化合物。用氢化物还原剂(如PGF衍生物领域中报道的那些，例如参见Davis等人，＂通过共轭加成和区域专一的烯醇化物捕获会聚全合成(+-)前列腺素F2α＂J.Org.Chem.1979，44(22)，3755-3759页)处理式III化合物。酮和氢化物还原剂在极性质子溶剂中反应，生成C9醇。“氢化物还原剂”指能在反应中输递氢化物离子的任何试剂。较佳的氢化物还原剂包括仲丁基硼氢化锂(selectride)和硼氢化钠。最佳的氢化物还原剂是硼氢化钠。较佳的极性质子溶剂包括甲醇、乙醇和丁醇。最佳的极性质子溶剂是甲醇。还原反应的较佳温度在-100℃和23℃之间。更佳的在-60℃和0℃之间。最佳的温度范围在-45℃和-20℃之间。
获得的产物醇可用本领域技术人员已知的方法分离。这些方法包括萃取、蒸发溶剂、蒸馏和结晶步骤。最佳的是，在硅胶(Merck，230-400网)上用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂用快速色谱来纯化产物。
最后，在卤代烃溶剂中，用环氧化剂处理式IV化合物，获得式I的新的环氧化物中间体。“环氧化剂”指能从碳碳双键产生含有一个氧的3元环的化学物质。较佳的环氧化剂包括间氯过苯甲酸和过乙酸。更佳的环氧化剂包括间氯过苯甲酸和过乙酸。最佳的环氧化剂是间氯过苯甲酸。“卤代烃溶剂”指有一个或多个卤原子与碳链相连的溶剂。较佳的卤代烃溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和氯仿。更佳卤代烃溶剂包括二氯甲烷和氯仿。最佳的卤代烃溶剂是二氯甲烷。
式I的环氧化物中间体可用本领域技术人员已知的方法分离。这些方法包括萃取、蒸发溶剂、蒸馏或结晶步骤。最佳的是，在硅胶(Merck，230-400网)上用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过快速色谱来纯化产物。
制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法
在下面的反应总方案中示出了制备式II的13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法：
                            方案II
Figure A9880898600211
                            式II
式I的新的环氧化物中间体可以用本领域中描述的各种含有碳、氧、硫和氮的亲核体(＂亲核体HYZ”)来处理，以提供C11-保护的13，14-二氢-15-取代的-16-取代的四失碳前列腺素A、E和F衍生物(例如参见：Smith，J.G.，＂环氧化物在合成上有用的反应＂，Synthesis 1984，629-656页)。“亲核体HYZ”指适合在开环过程中加入环氧化物形成共价键的任何化学剂。较佳的亲核体包括2-噻吩基硫醇，邻、间、对-氯苯酚，乙基硫醇，邻、间、对-锂氯苯(lithio chlorobenzene)，吗啉，苯硫酚，苯胺，邻、间、对-甲苯胺，邻、间、对-氯苯硫酚，邻、间、对-氟苯硫酚，o，o-二氯苯硫酚，苯氨基甲酸乙酯，邻、间、对-三氟甲基苯硫酚，糠胺，苄胺，糠醇，和2-氨基吡啶。更佳的亲核体包括苯硫酚，邻-氯苯硫酚和苯胺。最佳的亲核体是邻-F-苯硫酚。
然后，当式I化合物打算成为PGF衍生物时，可以进行C11位的去保护。“去保护”指除去用于保护敏感官能团的保护基团。去保护包括除去醇的甲硅烷基醚或羧酸的烷基酯。
式V的R酯转变成式II所需的R1可以用本领域技术人员已知的方法来进行。这些方法包括，但不局限于，对C11去保护、对C1去保护、选择性氧化C9、还原C1、碱催化消去C11醇、使C1和胺缩合、以及使C1和羟胺缩合。
从对应的式II PGF衍生物转变成PGE衍生物可用本领域技术人员已知的方法通过在C9位氧化来进行。用本领域技术人员已知的方法通过消去C11醇，可以将对应的PGE衍生物转变成PGA衍生物。
硫和氧亲核体的加成在碱存在下进行。“碱”指加入反应混合物中促使环氧化物和亲核体形成共价键以及发生开环反应的碱性试剂。碱包括含氮的碱。较佳的碱包括溶于有机溶剂并有挥发性的那些碱。具体地说，较佳的碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、丁胺、吡啶、和2，6-二甲基吡啶。更佳的碱是2，6-二甲基吡啶、三乙胺和吡啶。最佳的碱是三乙胺。反应宜在150℃和0℃之间进行，优选120℃和20℃之间，最优选80℃和50℃之间。较佳的反应用有机溶剂是芳香烃溶剂。更佳的有机溶剂包括二甲苯、甲苯和苯。最佳的有机溶剂是苯。
氮亲核体的加成在路易斯酸和极性质子惰性溶剂或无溶剂存在下进行。“路易斯酸”指加入反应混合物中以便促使环氧化物和亲核体形成共价键以及发生开环反应的无质子酸。较佳的路易斯酸包括高氯酸镁、醚合三氟化硼、四氯化钛和三乙基铝。最佳的路易斯酸是高氯酸镁。极性质子惰性酸包括N，N二甲基甲酰胺和醚溶剂。“醚溶剂”指有两个烷基与氧连接的溶剂，包括烷基和氧是环的一部分的那些溶剂。较佳的醚溶剂包括乙醚和四氢呋喃。最佳的醚溶剂是四氢呋喃。最佳的极性质子惰性溶剂是N，N二甲基甲酰胺。较佳的反应温度在150℃和23℃之间。更佳的反应温度在125℃和40℃之间。最佳的温度在100℃和75℃之间。
从阴离子产生的碳亲核体的加成在路易斯酸和醚溶剂存在下进行。较佳的醚溶剂包括乙醚和四氢呋喃。最佳的醚溶剂是四氢呋喃。用于碳亲核体的最佳的路易斯酸是醚合三氟化硼。
下列非限制性实施例描述了本发明的方法：
                              实施例1
式III化合物的制备：
7-(2-氧代-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊-1-烯基)庚酸甲酯1b：
在-78℃下，将1.3当量的2，6二甲基吡啶在15分钟内滴加入含7-[3-(R)-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基]庚酸甲酯1a(1当量)的二氯甲烷溶液中。溶液置于-78℃下，在15分钟内滴加二氯甲烷中的叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBDMS Triflate)(1.2当量)。将反应物逐渐温热至室温，并在室温下搅拌15小时。加入10％水性HCl并分层。用二氯甲烷萃取水层并合并有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。真空(外罩真空(house vaccum)，10mmHg)蒸馏残余物，获得89％的甲硅烷基醚1b。
式III化合物
在室温下，将1颗晶体I2和合适的溴化物(2当量)在10分钟内滴加入含Mg0粉末(2当量)的THF淤浆中。较佳的溴化物包括1-溴丁烯、1-溴-3-甲基-丁烯、和1-溴-3-乙基丁烯。反应随着继续加入放出热量。加完后，使反应物回流3小时，并冷却至室温。用THF稀释Grignard试剂，并通过套管加入装有机械搅拌的3颈烧瓶中，烧瓶中加入了-78℃、含CuBr.DMS(2当量)的THF/DMS(1∶1)溶液。在加入Grignard试剂后(约20分钟)，于-78℃搅拌反应物1小时。此时，反应物的颜色为暗红色。然后在25分钟内滴加入含酮1b(1当量)的THF溶液。-78℃搅拌反应物15分钟，然后使其在2小时内缓慢温热至室温。用氯化铵水溶液淬灭反应，使过量DMS蒸发过夜。使反应物在盐水/二氯甲烷之间分配并分层。用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物在SiO2(10％己烷/乙酸乙酯)上进行色谱纯化，获得71％的式III的合适的酮。
                                  实施例2
7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯2c的制备
Figure A9880898600241
将酮2a(1当量)溶于甲醇中并冷却至-40℃。在10分钟内分批加入硼氢化钠(0.9当量)。加完后，-40℃下搅拌反应物13小时，然后于-78℃下搅拌12小时。用水淬灭反应，在盐水和二氯甲烷之间分配并分层。用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，使残余物在SiO2上进行色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，获得75％醇2b。
将醇2b(1当量)溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入碳酸氢钠，然后在15分钟内分批加入m-CPBA(纯度为57％-85％)(3当量)。加完后，于室温下搅拌反应物20小时。将反应物倒入水中，在盐水和二氯甲烷之间分配并分层。用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，使残余物在SiO2上进行色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，获得73％的环氧化物非对映体2c。
                               实施例3
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯3a的制备：
Figure A9880898600242
在5毫升圆底烧瓶中加入环氧化物2c(1当量)和干苯。将烧瓶冷却至0℃，然后用苯硫酚(1.2当量)和三乙胺(1.2当量)处理。移去冰浴，于室温下氮气下搅拌反应物过夜。用TLC监测反应。如果需要的话，加入过量苯硫酚。用盐水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用1N HCl、盐水洗涤有机层3次，用硫酸钠干燥并浓缩。不作进一步的纯化，在此粗制的反应混合物中加入CH3CN和HF/吡啶，同时将烧瓶置于0℃。在0℃下放置3小时后，用饱和的氯化钠淬灭反应。用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层并用1N HCl、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥并浓缩。过柱(7∶3，己烷∶乙酸乙酯)后，获得63％的3a。
                              实施例4
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α4a的制备：
在5毫升圆底烧瓶中，加入13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯和THF/水(THF∶H2O 3∶1)溶液，将烧瓶冷却至0℃，然后加入过量(2.5当量)氢氧化锂。移去冰浴，室温下搅拌反应物过夜。在反应混合物中加入二氯甲烷和饱和的柠檬酸，用二氯甲烷洗涤水层3次，合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行色谱纯化(二氯甲烷，甲醇，乙酸，9.6，0.4，0.015)，回收得到63％的4a。
                               实施例5
13，14-二氢-16-(苯基氨基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯的制备：
在10毫升圆底烧瓶中加入环氧化物2c(1当量)、苯胺(1.5当量)、催化量的高氯酸镁和THF。使反应物在氮气下回流过夜后，完成反应。将烧瓶冷却至室温，真空除去溶剂。不进一步纯化该粗制反应混合物，加入CH3CN和HF/吡啶(0.6当量)，同时将烧瓶维持在0℃下。在0℃下放置5小时后，用饱和氯化钠淬灭反应。用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥。过柱(95％二氯甲烷，5％甲醇)后，回收得到50％的5a。
                               实施例6
13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α1-异羟肟酸的制备：
在装有磁力搅拌棒的火焰干燥的25毫升圆底烧瓶中加入含13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α甲酯3a(1.0当量)的甲醇。在该溶液中加入含羟胺的甲醇(1.25当量)。搅拌溶液18小时。然后用1N盐酸处理溶液并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化残余物，获得13，14-二氢-16-(苯硫基)-16-四失碳前列腺素F1α1-异羟肟酸6a。
                               实施例7
13，14-二氢-17-(2-甲基苯基)17-三失碳前列腺素F1α的制备：
Figure A9880898600262
用猪肝酯酶处理环氧化物2c以除去甲酯。然后在-78℃下，在10毫升圆底烧瓶中搅拌该酸和BF3Et2O(醚合三氟化硼)，然后加入含邻溴甲苯的锂阴离子(1.5当量)的THF。在氮气下、-30℃下搅拌反应物数小时后，完成反应。用饱和氯化铵淬灭反应，真空除去溶剂。不进一步纯化该粗制反应混合物，加入CH3CN和HF/吡啶(0.6当量)同时使烧瓶维持在0℃下。在0℃下放置5小时后，用饱和氯化钠淬灭反应。用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥。过柱(95％二氯甲烷、5％甲醇)后，回收得到50％的产物7a。

Claims (10)

1.一种制备有以下结构的化合物的方法：
Figure A9880898600021
其特征在于，
R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连；和
Q是合适的保护基团，
该方法包括下列步骤：
a)提供具有以下结构的化合物：
Figure A9880898600022
其特征在于
R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连；和
Q是合适的保护基团；
b)向步骤a提供的化合物中加入氢化物还原剂；和
c)在步骤b的产物中加入环氧化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氢化物还原剂选自三仲丁基硼氢化锂和硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，环氧化剂选自间氯过苯甲酸和过乙酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，氢化物还原剂是硼氢化钠，环氧化剂是间氯过苯甲酸。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于，加入氢化物还原剂的步骤在-45℃至-20℃的温度范围内进行。
6.一种制备有以下结构的前列腺素衍生物的方法：其特征在于，
R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5、或四唑；其特征是，R5是烷基、杂烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
R2是氢、低级烷基碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
每个R3独立选自氢、低级烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环和杂芳环；
Y是NR4、S、S(O)、S(O)2、O、或一个键，其特征是R4是氢或低级烷基；
p为0-5、q为0-5，p+q为0-5，条件是当Y是一个键时，p至少为1；
Z是氢、甲基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是当Y是NR4、S、S(O)或S(O)2且q为0时，Z不是氢；
A是
Figure A9880898600032
或
Figure A9880898600033
和条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连，该方法包括下列步骤：a)提供一个具有以下结构的化合物：
Figure A9880898600041
其特征在于
R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连；和
Q是合适的保护基团；
b)向步骤a提供的化合物中加入氢化物还原剂；和
c)在步骤b的产物中加入环氧化剂，产生具有以下结构的化合物：其特征在于，
R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连；和
Q是合适的保护基团，
d)用合适的亲核体打开环氧化物的环；和
e)在步骤d的产物上随后进行一步或多步合成步骤，形成所需的前列腺素衍生物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，亲核体是取代或未取代的苯硫酚或取代或未取代苯胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，随后的一步或多步合成步骤选自对C11去保护、对C1去保护、选择性氧化C9、还原C1、碱催化消去C11醇、使C1和胺缩合、以及使C1和羟胺缩合。
9.一种具有以下结构的化合物：
Figure A9880898600051
其特征在于，
a)R是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
b)R′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为15的碳只有一个杂原子与其相连；和
c)Q是合适的保护基团。
10.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，R是甲基，Q是叔丁基二甲基甲硅烷基。
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JPS63122663A (ja) シクロペンチルエーテル，その製法およびその医薬組成物

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