CN1176641A - 3－吡咯烷亚基－2－酮－头孢菌素衍生物 - Google Patents

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I·海尼泽－克鲁斯
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Abstract

通式(Ⅰ)的抗菌素衍生物及其易水解酯、所述化合物的可药用盐以及式Ⅰ化合物及其酯和盐的水合物,其中R1为氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、R3CO－或－C(R4R5)CO2R6;其中R4和R5各自独立为氢和低级烷基,或者R4和R5一起形成环烷基;R3为氢或低级烷基以及R6为氢、低级烷基、低级链烯基和羧酸保护基团;R2为异丁基、2,2－二甲基丙基或环己基甲基;n为0、1或2;X为CH和N。

Description

3-吡咯烷亚基-2-酮-头孢菌素衍生物
本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物及其易水解酯、所述化合物的可药用盐以及式I化合物及其酯和盐的水合物：
Figure A9619217700061
其中R1为氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、R3CO-或-C(R4R5)CO2R6；其中R4和R5各自独立为氢和低级烷基，或者R4和R5一起形成环烷基；R3为氢或低级烷基以及R6为氢、低级烷基、低级链烯基和羧酸保护基团；R2为异丁基、仲丁基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；n为0、1或2；X为CH和N。
在上述式I化合物中，3位的取代基可以式Ia的E形式和式lb的Z形式存在：
Figure A9619217700071
在式I化合物的特定实例中，n为1。进一步地，R1优选为氢和环戊基，X优选为CH。对于式I化合物，肟基优选以Z形式存在，3位取代基以E形式存在。
优选的式I化合物包括：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
Figure A9619217700072
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以及(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
Figure A9619217700074
本发明还涉及上述化合物的药物组合物和使用方法。
正如这里所使用的，术语“低级烷基”是指含有1至8个碳原子的直链和支链饱和烃基，优选含1至4个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等等。
术语“芳烷基”是指含有芳基的烷基。它含有芳香和脂肪结构的烃基，也就是低级烷基中氢原子被单环芳基如苯基、甲苯基等取代的烃基。
术语“环烷基”是指3-7元饱和碳环部分，如环丙基、环丁基、环己基等。
术语“低级链烯基”是指含有至少一个烯烃双键、具有2至8个碳原子的未取代和取代碳链基团，优选含2至4个碳原子，如烯丙基、乙烯基等。
术语“羧酸保护基团”是指通常用于替代羧酸酸性质子的保护基团。这类基团的实例包括二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。
正如这里所使用的，用于本发明的可药用盐包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐以及氨基酸盐。优选的金属盐是由碱金属(如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+))和碱土金属(如钙(Ca++)和镁(Mg++))衍生的盐；其它金属的阳离子形式也属于本发明的范围，如铁(Fe++和Fe+++)、铝(Al+++)和锌(Zn++)。由有机碱衍生的季铵盐包括四甲基铵盐(N+(CH3)4)、四乙基铵盐(N+(CH2CH3)4)、苄基三甲基铵盐(N+(C6H5CH2)(CH3)3)、苯基三乙基铵盐(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等等。由胺衍生的盐包括含有N-乙基吡啶、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、烷基胺类或二烷基胺类的盐，以及含有氨基酸的盐，如精氨酸或赖氨酸的盐。
作为式I化合物的易水解酯，应当理解为式I化合物中的羧基(如2-羧基)是以易水解的酯基形式存在的。这类酯(可以是常规类型的酯)的实例为低级烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯和1-戊酰氧基乙基酯)、低级烷氧基羰基氧基烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯、1-乙氧基羰基氧基乙基酯和1-异丙氧基羰基氧基乙基酯)、内酯(如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低级烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低级烷酰基氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可使用其它酯(如苄酯和氰基甲基酯)。这类酯的其它实例如下：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙基酯、1-(乙酰氧基)乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯、1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基酯和3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域的技术人员应当理解，本发明化合物的易水解酯可在化合物的游离羧基上形成，例如在位置1的羧基上和羧基-COOR6上。
式I化合物及其盐和易水解酯可水合。水合反应可发生在合成过程中，或者以起始无水产物的吸水性的结果而渐渐发生。
本发明化合物可用作具有潜在广普抗菌活性的抗菌素，它们具有优良的肠内(口服)吸收性能。
本发明的产物可用作药物，例如以口服药物制剂形式。本发明的产物可经口给药，如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂和悬浮剂形式给药，也可经直肠给药，如以栓剂形式给药。
含有本发明化合物的药物组合物可通过本技术领域熟知的常规方法制备，例如通过剂量形式的成分与合适、无毒、惰性、药物相容的固体和液体载体材料以及(如果需要的话)常用药物助剂混合而制得。
本发明最大可能地将化合物制备成适合于口服或非肠道剂型的组合物。作为可供选择的成分，本发明药物组合物可含有任何常用于制备药物制剂的各种助剂。例如，在将本发明组合物制备成所需的口服剂型时，可使用选择性组分、填料，如共沉淀氢氧化铝和碳酸钙、磷酸二钙和乳糖；崩解剂，如玉米淀粉；以及润滑剂，如滑石、硬脂酸钙等等。然而，应当完全可以理解，这里所称的选择性组分仅仅是以实例的形式给出的，本发明不仅限于使用这些组分。其它本领域熟知的这类助剂也可以用来完成本发明。
作为适合的载体材料，不但包括无机载体材料而且包括有机载体材料。因此对于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊可使用如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐。适合于软明胶胶囊的载体包括如植物油、石蜡、脂肪及半固体和液体多元醇(取决于活性物质的性质；然而在软明胶胶囊情况下有时需要没有载体)。适合于溶液和糖浆的载体材料包括如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖、适合于栓剂的载体材料包括如天然油或硬化油、石蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
作为药物助剂，应当考虑常规的防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、能够改变渗透压的盐。缓冲液、包衣剂和抗氧化剂。
式I化合物及其盐和水合物可优选用于非肠道给药；为了这个目的，优选将其制备成能够用常规试剂如水或等渗盐溶液稀释的冻干粉或干粉。
根据药物活性化合物的性质，药物制剂中可含有用于预防和治疗哺乳动物、人和其它动物中传染性疾病的化合物；日剂量通常为大约10mg至大约4000mg，特别是大约50mg至3000mg；本领域技术人员还应当理解，所述剂量取决于哺乳动物的年龄、病情，以及所需预防或治疗的疾病种类。日剂量可-次给药或分数次给药。平均单剂量可设计成大约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
测试本发明有代表性的化合物。
测试本发明下列化合物：A：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(酯)B：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(酯)，以及C：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(酯)。所显示的抗菌谱如下：MIC：最小抑制浓度值抗菌谱(MIC，μg/ml)
                      A       B      C      头孢地尼 头孢曲松
金色链霉菌6538        1       1      1        0.5       4金色链霉菌734 MRSA    4       16     8        ＞32    ＞32酿脓链霉菌B15         ≤0.06  ≤0.06 ≤0.06   ≤0.06  ≤0.06肺炎链霉菌Q19         ≤0.06  ≤0.06 ≤0.06   0.25    ≤0.06无乳链霉菌QK44        0.25    0.5    0.25     0.25    ≤0.06绿色链球菌016         ≤0.06  1      0.5      2       0.25类便杆菌6             1       2      2        8       ＞32单核细胞增生利斯特氏菌4       4      4        16      ＞16BK23
流感嗜血杆菌1                                 0.5     ＜0.06粘膜炎微球菌RA21      1       16     16       1       1脑膜炎奈瑟氏球菌69480                         ≤0.06  ＜0.01
大肠杆菌25922         0.25    1      1        0.25    ≤0.06肺炎克雷伯氏菌418     0.5     1      1        0.12    ≤0.06阴沟肠杆菌908SSi      0.5     2      2        32      0.25阴沟肠杆菌908R        16      32     16       ＞32    ＞32弗氏柠檬酸细菌902     0.25    1      1        16      0.25弗氏柠檬酸细菌43      4       8      8        ＞32    32奇异变形菌2117        0.25    0.25   0.5      0.12    ≤0.06普通变形菌1028                4      0.5      1       0.12M.morganii 6H-137     0.25    0.5    4        8       ≤0.06粘质沙雷氏菌69438     1       4      4        16      0.25绿脓假单孢菌27853                             ＞32    16X.maltophilia 1AC739  ＞32    ＞32   ＞32     ＞32    ＞32嗜精不动杆菌51-156    16      32     16       ＞32    32
头孢地尼：[6R-[6a，7b(Z)]]-7-([[2-氨基-4-噻唑基)[(羟基亚氨基)]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸头孢曲松：[6R-[6a，7b(Z)]]-7-([[2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
本发明式I化合物及其可药用盐、水合物或易水解酯可按照下述步骤制备：(a)将式II化合物或其酯或盐，其中R2和n如上文定义，
Figure A9619217700131
用通式III羧酸处理，其中R1和X如上文定义，或R1为其反应活性官能团衍生物，
Figure A9619217700132
或者(b)离去式IV化合物中的氨基、羟基和/或羧基保护基团，其中R2如上文定义，Rf为氢或氨基保护基团，Rg为氢或羟基保护基团，Rh为氢或羧基保护基团，条件是Rf、Rg和Rh中至少有一个基团为对应的保护基团或其盐，
Figure A9619217700133
或者(c)为了制备式I化合物的易水解酯，使式I羧酸进行相应的酯化反应，或者(d)为了制备式I化合物的盐或水合物或其盐的水合物，可将式I化合物转变成其盐或水合物或所述盐的水合物。
根据本发明的实施方案(a)，化合物II和III或III的活性衍生物之间的反应可以本身已知的方式进行。化合物II的羧基可以被保护；例如，通过酯化反应形成易裂解酯如甲硅烷基酯(如三甲基甲硅烷基酯)或二苯甲基酯。羧基可以以上述易水解酯形式中的一种被保护。进一步地，可利用与无机碱或叔有机碱如三乙胺形成盐的形式保护羧基。存在于式III酰化剂中的氨基可被保护。可能的保护基团包括如通过酸解开裂的保护基团(如叔丁氧基羰基或三苯甲基)或通过碱水解开裂的保护基团(如三氟乙酰基)。优选的保护基团为氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，特别是氯乙酰基。这些最后提及的保护基团可利用硫脲处理而开裂。化合物II中7-氨基可被保护，例如利用甲硅烷基保护基团如三甲基甲硅烷基保护。
例如在式II化合物的7-氨基与式III羧酸或其反应活性衍生物反应中，游离羧酸可在惰性溶剂中，在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺存在下与式II化合物的上述酯反应，，接着使所述酯基开裂；上述惰性溶剂可包括乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯或二甲基甲酰胺。在上述反应中可使用噁唑鎓盐(如N-乙基-5-苯基-异噁唑鎓-3′-磺酸盐)代替碳化二亚胺。
根据另一个实施方案，在惰性溶剂(如前述溶剂中的一种)中，如上述一样，式II酸的盐(三烷基铵盐，如三乙基铵盐)与式III羧酸的反应活性衍生物反应。
根据本发明进一步的实施方案，式III羧酸的酰基卤优选酰基氯与式II胺反应。该反应优选地在酸结合剂存在下进行，例如在碱金属氢氧化物水溶液优选氢氧化钠存在下进行，或者在碱金属碳酸盐如碳酸钾存在下进行，或者在低级烷胺如三乙胺存在下进行。作为溶剂，优选使用水，所述溶剂可任意地与惰性有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷混合。反应也可在质子惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中进行。当使用式II的甲硅烷化化合物时，反应可在无水介质中进行。
在式III酰化剂中的氨基不必被保护时，酰化反应的优点在于使用羧酸的2-苯并噻唑硫代酯或1-羟基苯并三唑酯。例如，2-苯并噻唑硫代酯可在惰性有机溶剂中与化合物II反应，所述惰性有机溶剂包括氯化烃如二氯甲烷，丙酮、乙酸乙酯或这些溶剂和水的混合物。1-羟基苯并三唑酯可在惰性有机溶剂中羧酸与1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺，特别是N，N′-二环己基碳化二亚胺或N，N′-二异丙基碳化二亚胺反应中而被使用，所述惰性有机溶剂优选二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
式II7-氨基化合物与式III羧酸或其活性衍生物之间的反应可方便地在大约-40℃至+60℃之间的温度如室温下进行。
本发明方法实施方案(b)包括存在于式IV化合物中保护氨基、羟基或羧基的脱保护(去除)，可按如下进行去除氨基保护基团
可能的氨基保护基团为那些肽化学中使用的基团，如烷氧基羰基如叔丁氧基羰基等，取代的烷氧基羰基如三氯乙氧基羰基等，任意取代的芳烷氧基羰基如对硝基苄氧基羰基或苄氧基羰基，芳烷基如三甲基苯基或二甲基苯基或卤代烷酰基如氯代乙酰基、溴代乙酰基、碘代乙酰基或三氟乙酰基。
优选的保护基团为叔丁氧基羰基(t-BOC)和三甲基苯基。
氨基保护基团可通过酸解裂掉(如叔丁氧基羰基或三甲基苯基)，如甲酸水溶液，或通过碱水解(如三氟乙酰基)。利用硫脲处理可以使氯代乙酰基、溴代乙酰基和碘代乙酰基裂解掉。
可通过酸解裂掉的氨基保护基团可优选借助于可被卤化的低级烷基羧酸被去除。特别地，可使用甲酸或三氟乙酸。反应可在酸中或在助溶剂存在下进行，所述助溶剂包括卤代低级烷烃如二氯甲烷。尽管酸解可在稍高或稍低的温度下进行(如大约-30℃至+40℃的温度范围)，但通常是在室温下进行。可在碱性条件下裂掉的保护基团一般是在0℃至30℃下利用稀释的含水苛性碱水解。在大约0℃至30℃下，利用于酸性、中性或碱性介质中的硫脲可使氯代乙酰基、溴代乙酰基和碘代乙酰基保护基团裂掉。去除羟基保护基团
可能的羟基保护基团是本领域公知的，例如
-对于羟基亚氨基的保护(R1＝式I化合物中的氢)，通常可使用三甲基苯基、低级烷酰基优选乙酰基、四氢吡喃基保护基团。
这些保护基团可按如下方法去除：-三甲基苯基在大约0至50℃下的酸性溶剂如90％甲酸中，或者在大约-20℃至25℃下的于三氟乙酸中的三乙基甲硅烷中；在大约-50℃至25℃下的盐酸有机溶液中；-乙酰基在大约0至50℃下，在乙醇/水中利用弱的无机碱如碳酸氢钠；-四氢吡喃基在大约0℃至混合物的沸点下，在醇与乙醇中利用弱有机酸如对甲苯磺酸；去除羧基保护基团
作为酯保护基，可使用在温和条件下容易地转变成游离羧基的酯形式，酯保护基的实例包括叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二甲基苯基、烯丙基等等。
这些保护基团可按如下方法去除二甲基苯基在大约-40℃至室温下，用苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基甲硅烷的三氟乙酸；在醇如乙醇或在四氢呋喃中，Pd/C的氢；在大约0至50℃下，在乙酸中，BF3-醚合物；叔丁基在大约-10℃至室温下，含或不含苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基甲硅烷的甲酸或三氟乙酸以及溶剂如二氯甲烷；对硝基苄基在大约0至室温下，于丙酮/水中的硫化钠；或者在醇如乙醇或在四氢呋喃中用Pd/C的氢；对甲氧基苄基在大约0至50℃下，甲酸；或者在大约-40℃至室温下，三氟乙酸和苯甲醚、苯酚或三乙基甲硅烷；烯丙基钯(0)在2-乙基己酸的钠盐或钾盐存在下进行催化烷基转移反应，参见有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1982，47，587的实施例。
为了制备本发明提供的实施方案(c)中式I羧酸的易水解酯，将式I羧酸优选地与相应的含所需酯基的卤化物优选碘化物反应。借助于碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺，可促进反应。酯化反应优选在惰性有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲基亚砜或者特别是二甲基甲酰胺。反应优选在大约0-40℃温度范围内进行。
根据本发明所提供的实施方案(d)，式I化合物的盐和水合物或所述盐的水合物的制备可以公知的方法进行；例如将式I羧酸或其盐与等量的所需碱在如水或有机溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮等)中方便地反应。相应地，盐的形成是由于加入了有机或无机盐。进行成盐反应的温度是不严格的。成盐反应通常是在室温下进行的，但是也可以在稍高于或低于室温的温度下进行，如0℃至+50℃的温度范围。
水合物的制备通常是在制备方法过程中自动形成的或者是由于起始无水产物吸水性的结果。对于水合物的控制制备，可将完全无水或部分无水的式I羧酸或其盐暴露于含水分的大气中(如在大约+10℃至+40℃下)。
制备本发明产物的举例可见下列路线1和2。
                           路线1
Figure A9619217700181
路线11或2+3→4
已知的2-头孢烯醛(1)或3-头孢烯醛(2)，其中Rr为上文Rh下定义的羧基保护基，R10为氨基保护基，与以结构3为例的Wittig试剂，得到偶合产物4。反应在碱存在下进行，所述碱可以是无机碱(氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等)，有机碱(叔胺)，有机锂盐如丁基锂或苯基锂，或者为环氧化物如1，2-环氧丁烷。在使用无机碱时，优选的溶剂为水和水溶性溶剂(丙酮、四氢呋喃或醇等)；当使用有机碱时，优选的溶剂为惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃；当使用有机锂盐时，优选的溶剂为苯或四氢呋喃；以及当使用环氧化物时，优选的溶剂就是环氧化物本身(如1，2-环氧丁烷)。反应的温度为-20℃至80℃。优选的条件可参见实施例。
在路线1的正常Wittig反应中，主要产物为E异构体。所形成的Z异构体稳定地小于10％，该量取决于所用的试剂和反应条件。4→5
利用氧化剂可将化合物4转变成亚砜5，所述氧化剂为过氧化氢或过酸，优选对氯过苯甲酸。反应温度为-20℃至室温可使用任何适合的溶剂，优选氯化烃或苯。5→6
亚砜5的脱氧反应是在于二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺和N-甲基乙酰胺的混合溶剂中的三溴化磷存在下进行的。反应温度为大约-40℃至大约0℃。6→7
去除保护基Rr和R10，所使用的反应条件取决于保护基的性质。当R10为叔丁氧基羰基且Rr为二甲基苯基时，可使用三氟乙酸，其温度为大约-20℃至大约室温(大约22℃)。7→8
化合物7与有机酸进行酰化反应，由已知的试剂活化所述有机酸，所述试剂优选硫酰氯、草酰氯、二环己基碳化酰亚胺、双-[苯并噻唑基-(2)]二硫化物、N-羟基苯并三唑或2-卤代-N-甲基吡啶鎓盐。反应是在含有碱(无机或有机碱)或不含碱下进行，取决于所使用的活化方法和溶剂范围，所述溶剂可从水和水混溶溶剂到惰性溶剂如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。如果必须的话，可利用适合于去除保护基的反应条件使R1基团进一步脱保护。8→9
将化合物8的2-羧基转变成在体内易水解的药物前药酯。Rp可以是本领域公知的通过利用Rp对应的醇酯化或通过利用Rp对应的卤化物和碱处理的任何酯；优选的酯例举在实施例中。如果必须的话，可利用适合于去除保护基的反应条件使R1基团进一步脱保护。
                             路线2
Figure A9619217700201
n＝1或2R2如上文定义Ph＝苯基
路线2的方法是按如下进行的：1→2
利用适当的胺或胺氢卤化物和无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等，有机碱如甲醇钠或叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺等，将已知的二溴酰氯(1，n＝1、2)转变成酰胺(2)。当使用无机碱时，反应是在两相溶剂混合物中进行的，所述溶剂混合物包括水/二氯甲烷或水/氯仿等。在有机碱或叔胺情况下，优选惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等。反应温度-10℃至100℃。2→3
N-取代二溴酰胺(2)环化是在通常的相转变催化条件下进行的，使用含有碱如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、碳酸钠或碳酸钾等的催化剂如Dowex2×10、四烷基铵盐、四烷基芳基铵盐、冠醚等。
另外，在反应温度-78℃至80℃下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或乙醚中使用强碱如氢化钠、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾。1→3
当第一步反应(1→2)在含有以氢氧化钠或氢氧化钾为碱的两相溶剂混合物如水/二氯甲烷或水/氯仿等中进行时，酰氯直接转变成溴代内酰胺是可能的。根据TLC或HPLC分析，当形成酰胺(2)时，加入催化剂如Dowex2×10、四烷基铵盐、四烷基芳基铵盐、冠醚等。反应温度为0至50℃。3→4
在0至50℃温度下，在溶剂如四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中，通过利用三苯基膦处理溴代内酰胺可制备三苯基磷鎓盐(4)。
实施例1(a)rac-2，4-二溴-N-异丁基-丁酰胺
将1.52g(20.8mmol)异丁胺溶解在3ml水中，加入13ml二氯甲烷。将混合物冷却至0℃并剧烈搅拌。在5分钟内加入于3ml二氯甲烷中的5.0g(18.9mmol)2，4-二溴丁酰氯(医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1987，30，1995)溶液。之后加入于1.5ml水中的0.83g(20.8mmol)NaOH溶液，其加入速度以维持温度为7℃至10℃为准。加料完成后在在温度下继续搅拌3小时。最后分离该相，用15ml二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机相用17ml 0.5M HCl洗涤一次，用14ml 5％碳酸氢钠洗涤一次，用10ml盐水洗涤一次，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂后得到无色固体。产率：4.5g(78.9％)IR(膜)：3310，1654，1552cm-1MS(EI)：299(M)(b)rac-3-溴代-1-异丁基-吡咯烷-2-酮
将4.48g(14.9mmol)rac-2，4-二溴-N-异丁基-丁酰胺溶解在40ml二氯甲烷中，然后加入17.3ml50％氢氧化钠溶液和0.48g Dowex2×10。在室温下剧烈搅拌混合物4小时。然后将混合物注入50ml冰/水中，分离该相。用20ml二氯甲烷萃取水相三次；合并的有机相用20ml水洗涤一次，用20ml盐水洗涤一次，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂后，将所得无色油状物在硅胶(0.04-0.063mm)上色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷1∶1洗脱。产率：2.74g(83％)米黄色晶体IR(KBr)：2960，1694cm-1MS(EI)：219(M)(c)rac-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-三苯基磷鎓溴化物
将2.74g(12.4mmol)rac-3-溴代-1-异丁基-吡咯烷-2-酮溶解在12mlTHF中，加入3.43g(13.1mmol)三苯基膦。然后在氩气气氛中回流混合物3天。冷却至室温后，抽滤悬浮液，用冰冷THF洗涤白色晶体，在高真空干燥。产率：4.8g(80％)IR(KBr)：2768，1683，1436cm-1MS(ISP)：402.4(M+)(d)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
将于160ml1，2-环氧丁烷中的20.3g(41.1mmol)[6R-(6a，7b)]-7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯基甲基酯和23.8g(49.3mmol)rac-(1-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-基)-三苯基-磷鎓溴化物悬浮液回流2小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残留物在硅胶(0.040-0.063mm)上色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷1∶1洗脱。然后由二氯甲烷/正己烷重结晶得到产物。产率：26.5g(86.3％)白色粉末IR(KBr)：1781，1742，1712，1680cm-1MS(ISP)：618.4(M+H+)元素分析：C34H39N3O6S
       C        H           N          S理论值      66.11      6.36          6.80         5.19理论值#)   63.28      6.15          6.43         4.91实测值      63.25      6.18          6.36         5.12#)          用0.42mol CH2Cl2校正(e)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
将于100ml二氯甲烷中的11.3g(18.3mmol)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯溶液冷却至0℃，往其中滴加于80ml二氯甲烷中的4.5g(18.3mmol)邻氯过氧苯甲酸(70-75％)溶液，同时维持温度低于4℃。在此温度下在搅拌1小时后，加入50ml 10％硫代硫酸钠水溶液，分离该相。合并的水相用50ml二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物顺序地用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用水洗涤。在硫酸镁上干燥后，除去干燥剂和溶剂，利用快速硅胶色谱纯化残留物(0.040-0.063mm，乙酸乙酯/正己烷3∶1)，得到所需的黄色油状产物。产率：10.2g(87.8％)IR(kBr)：1796，1722，1685cm-1MS：634.4(M+H+)(f)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
将于二氯甲烷(230ml)、N-甲基乙酰胺(32ml)和N，N-二甲基甲酰胺(34ml)中的22.7g(35.8mmol)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯溶液冷却至-30℃，利用于二氯甲烷(35ml)中的13.6ml(143mmol)三溴化磷处理，同时维持温度低于-25℃。在此温度下搅拌溶液1小时，然后注入冰水(11)和二氯甲烷(650ml)搅拌溶液中。分离水层，用二氯甲烷(每次250ml)再萃取三次。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后用盐水洗涤。在硫酸镁上干燥后，过滤并分离溶剂，由二氯甲烷/正己烷重结晶残留物，得到所需的白色粉末产物。产率：22.9g(99.1％)IR(kBr)：1786，1721，1685cm-1MS：618.4(M+H+)(g)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(酯)
将(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯(21.9g，35.0mmol)溶解在240ml二氯甲烷和23ml苯甲醚中。在2℃下滴加120ml三氟乙酸，同时维持温度低于5℃。加料完成后，离去冰浴，在室温下搅拌溶液2.5小时。减压除去易挥发材料，将留下的黄色油状物慢慢加入到400ml乙醚中，此时产物开始沉淀。1.5小时后，在氩气气氛下过滤悬浮液，剩下的晶体在150ml乙酸乙酯中搅拌2小时。在氩气气氛下过滤悬浮液得到所需的产物，为黄色结晶粉末。产率：11.2g(74.5％)IR(kBr)：1782，1680，1623cm-1MS(ISP)：352.3(M+H+)元素分析：C18H22F3N3O6S
     C          H           N        S        F理论值    46.45        4.76          9.03       6.89       12.25理论值#) 51.52        5.54          10.83      8.26       4.70实测值    50.93        5.57          10.53      8.13       4.31#)        用0.32mol CH3COOH校正(h)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
将482mg(1.26mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐悬浮于二甲基甲酰胺(21ml)中，在室温下搅拌1小时。在形成溶液的过程中，加入765mg(1.39mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三甲基苯基氧基亚氨基-乙酸1-苯并三唑酯。减压除去溶剂，将所得残留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水洗涤两次，接着用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。在过滤和蒸发溶剂后，用50ml乙醚处理半固体残留物，搅拌30分钟。过滤固体，用乙醚和正己烷洗涤，在高真空下干燥。产率：610mg(64.5％)IR(kBr)：1784，1675，1626cm-1MS(ISP)：763.2(M+H+)(i)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-在亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
将l6.8ml(219.4mmol)三氟乙酸冷却至0℃，往其中滴加2.0g(2.62mmol)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，维持温度低于5℃、5分钟之后在此温度下，滴加0.96ml(6.06mmol)三乙基甲硅烷，反应混合物在0℃下搅拌1小时。此时形成米黄色悬浮液，在搅拌条件下将此悬浮液注入100ml乙醚。1小时后，过滤收集晶体，用50ml乙醚再处理。1.5小时之后，过滤产物并在高真空下干燥。产率：1.17g(86％)米黄色晶体粉末IR(KBr)：1778，1670，1633cm-1MS(ISP)：521.3(M+H+)元素分析：C21H24N6O6S2理论值   C      H      N     S      F
        48.45    4.65    16.14    12.32    0.00理论值#) 45.35    4.22    14.32    10.92    5.65实测值    45.24    4.46    14.33    10.75    5.59#)用0.58mol CF3COOH校正##)用2.0％H2O校正(j)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
在室温下，将于125ml二甲基甲酰胺中的3.0g(7.70mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐悬浮液搅拌50分钟。此时多数起始原料已经溶解，然后加入3.47g(8.58mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸5-苯并噻唑-2-基酯，搅拌反应混合物18小时。减压除去溶剂，过滤收集晶体并在25ml乙酸乙酯中老化(digerated)1小时，在100ml乙醚中老化1.5小时。产率：2.92g(60.8％)米黄色结晶
IR(KBr)：1783，1676，1629cm-1
MS(ISP)：589.4(M+H+)
元素分析：C26H32N6O6S2
      C      H      N     S理论值   53.05    5.48    14.28    10.89实测值#)52.18    5.50    14.04    10.74#)用1.29％H2O校正
实施例2(a)rac-2，4-二溴-N-(2，2-二甲基丙基)-丁酰胺
类似于1(a)，由10g(0.115mol)新戊胺和27.6g(0.104mol)2，4-二溴丁酰氯合成rac-2，4-二溴-N-(2，2-二甲基丙基)-丁酰胺。产率：32.4g(98.5％)无色粉末IR(kBr)：3302，1656，1566cm-1MS(EI)：298(MCH3)(b)rac-3-溴代-1-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-酮
类似于1(b)，通过环化64.5g(0.205mol)rac-2，4-二溴-N-(2，2-二甲基丙基)-丁酰胺而合成rac-3-溴代-1-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-酮。产率：30.9g(64.5％)白色粉末IR(kBr)：1693，1413cm-1MS(ISP)：218(M-CH3)(c)rac-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-三苯基磷鎓溴化物
类似于1(c)，由16.1g(68.7mmol)rac-3-溴代-1-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-酮和19.8g(75.6mmol)三苯基膦合成rac-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-三苯基磷鎓溴化物。产率：31.5g(92.2％)无色粉末IR(kBr)：2776，1684，1482cm-1MS(ISP)：416.4(M+)(d)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(d)，由30.6g(61.6mmol)rac-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-三苯基-磷鎓溴化物和25.4g(51.3mmol)[6R-(6a，7b)]-7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯基甲基酯合成(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：18.2g(56.0％)黄色泡沫IR(kBr)：1783，1743，1718cm-1MS(ISP)：632.4(M+H+)(e)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(e)，由18.2g(28.8mmol)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二甲基苯基酯和7.1g(28.8mmol)邻氯过氧基苯甲酸(70-75％)合成(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：12.0g(64.3％)黄色泡沫IR(kBr)：1798，1723，1689(cm-1)MS(ISP)：648.3(M+H+)(f)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(f)，通过利用20.1g(0.74mol)三溴化磷还原12.0g(0.185mol)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯合成(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：9.5g(82.9％)浅黄色粉末IR(kBr)：1786，1721，1692cm-1MS(ISP)：632.4(M+H+)(g)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
类似于1(g)，通过使于48.5ml(0.63mol)三氟乙酸和10ml苯甲醚中的9.50g(0.15mol)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯脱保护而合成(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。产率：4.7g(85.4％)褐色粉末IR(KBr)：1783，1681，1626cm-1MS(ISP)：366.4(M+H+)
元素分析：C17H23N3O4S
     C    H   N    S    F理论值    55.87  6.34  11.50  8.77  0.00理论值#) 54.97  6.20  11.20  8.54  1.30实测值    55.38  5.89  11.34   
Figure A9619217700301
  1.69#)2.52％H2O，2.61％CF3COOH和0.65残留物的校正值(h)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
类似于1(h)，由1.0g(2.62mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(三氟乙酸含量为4.25％)和1.59g(2.90mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三甲基苯基氧基亚氨基-乙酸1-苯并三唑酯合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。产率：1.41g(71.6％)白色晶体IR(kBr)：1785，1683，1624cm-1MS(ISP)：777.2(M+H+)(i)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
类似于1(i)，由于11.6ml(151.5mmol)三氟乙酸和0.67ml(4.17mmol)三乙基甲硅烷中的1.41g(1.80mmol)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸脱保护而合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。产率：0.93g(96.6％)米黄色晶体IR(KBr)：1781，1669，1633cm-1MS(ISP)：535.2(M+H+)
元素分析：C22H26N6O6S2
    C    H   N    S    F理论值   49.43  4.90  15.72  11.99  0.00理论值#)44.25  4.17  12.85  9.80   9.12实测值   44.19  4.32  12.81  9.56   9.11#)用1.39％H2O和18.2％CF3COOH校正(j)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
类似于1(j)，通过1.0g(2.62mmol)(E)-(6R，7 R)-7-氨基-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(三氟乙酸含量为4.25％)与1.16g(2.90mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸5-苯并噻唑-2-基酯反应而合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。产率：1.28g(81.0％)米黄色粉末IR(KBr)：1782，1679，1628cm-1MS(ISP)：603.3(M+H+)
元素分析：C27H34N6O6S2
     C     H   N    S理论值    53.81  5.69  13.94  10.64实测值#) 53.17  5.39  13.65  10.40#)用1.42％H2O和0.6％残余物校正
                   实施例3(a)rac-2，4-二溴-N-环己基甲基-丁酰胺
类似于1(a)，由4.71g(41.6mol)(氨基甲基)环己烷和10.0g(37.8mmol)2，4-二溴丁酰氯合成rac-2，4-二溴-N-环己基甲基-丁酰胺。产率：11.4g(90％)米黄色晶体IR(kBr)：1786，1649，1568cm-1MS(ISP)：342(M)(b)rac-3-溴代-1-环己基甲基-吡咯烷-2-酮
类似于1(b)，通过环化11.4g(33，4mmol)rac-2，4-二溴-N-环己基甲基-丁酰胺而合成rac-3-溴代-1-环己基甲基-吡咯烷-2-酮。产率：83.g(85.9％)白色结晶IR(kBr)：2923，1690cm-1MS(ISP)：261(M)(c)rac-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-三苯基磷鎓溴化物
类似于1(c)，由8.30g(31.9mmol)rac-3-溴代-1-环己基甲基-吡咯烷-2-酮和9.20g(35.1mmol)三苯基膦合成rac-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-三苯基磷鎓溴化物。产率：15.3g(91.6％)白色晶体IR(KBr)：1685，1437cm-1MS(ISP)：442.4(M+)
元素分析：C29H33BrNOP
    C      H     N理论值   66.67    6.37    2.68实测值#)65.95    6.42    2.53#)用1.68％H2O校正(d)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(d)，由14.0g(26.8mmol)rac-[1-环己基甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-三苯基-磷鎓溴化物和11.0g(22.2mmol)[6R-(6a，7b)]-7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯基甲基酯合成(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：12.5g(85.4％)黄色泡沫IR(kBr)：1783，1743，1718cm-1MS(ISP)：658.4(M+H+)(e)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(e)，由12.5g(19.0mmol)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二甲基苯基酯和4.70g(19.0mmol)邻氯过氧基苯甲酸(70-75％)合成(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：6.6g(51.6％)浅黄色泡沫IR(kBr)：1797，1723，1686cm-1MS(ISP)：674.3(M+H+)(f)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯
类似于1(f)，通过利用10.6g(39.2mmol)三溴化磷还原6.60g(9.80mmol)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯合成(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯。产率：5.6g(86.9％)无色结晶IR(kBr)：1785，1719，1683cm-1MS(ISP)：658.4(M+H+)(g)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
类似于1(g)，通过使于27.4ml(357.8mmol)三氟乙酸和5.5ml苯甲醚中的5.60g(8.50mmol)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲基苯基酯脱保护而合成(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。产率：3.1g(93.9％)褐色结晶IR(KBr)：2923，1781，1680cm-1MS(ISP)：392.4(M+H+)
元素分析：C19H25N3O4S
     C    H    N   S   F理论值    58.29  6.44  10.73  8.19  0.00理论值#) 57.09  6.26  10.39  7.92  1.62实测值    57.15  6.29  10.23  7.77  1.64#)0.82％H2O和3.24％CF3COOH校正(h)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
类似于1(h)，由1.0g(2.43mmol，三氟乙酸含量为4.77％)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐和1.48g(2.70mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三甲基苯基氧基亚氨基-乙酸1-苯并三唑酯合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。产率：0.92g(47.2％)米黄色粉末IR(kBr)：1784，1679，1625cm-1MS(ISP)：803.3(M+H+)(i)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
类似于1(i)，由于6.94ml(90.6mmol)三氟乙酸和0.40ml(2.49mmol)三乙基甲硅烷中的0.87g(1.08mmol)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三甲基苯基氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸脱保护而合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。产率：0.54g(88.9％)米黄色晶体粉末IR(kBr)：1779，1670，1634cm-1MS(ISP)：561.2(M+H+)
元素分析：C24H28N6O6S2
     C    H   N   S     F理论值   51.42  5.03  14.99  11.44   0.00理论值#)46.33  4.34  12.48  9.52    8.39实测值   46.34  4.38  12.43  9.27    8.39用1.84％H2O 16.8％CF3COOH校正(j)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
类似于1(j)，通过1.0g(2.43mmol，三氟乙酸含量为4.77％)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐与1.08g(2.70mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸5-苯并噻唑-2-基酯反应而合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。产率：1.26g(78.7％)浅褐色粉末IR(kBr)：1780，1674，1629cm-1MS(ISP)：629.4(M+H+)元素分析：C29H36N6O6S2
     C       H     N      S理论值    55.40    5.77    13.37    10.20实测值#) 54.47    5.69    13.09    10.12#)用1.52％H2O校正

Claims (18)

1.通式I的头孢菌素衍生物及其易水解酯、所述化合物的可药用盐以及式I化合物及其酯和盐的水合物：其中R1氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、R3CO-或-C(R4R5)CO2R6；其中R4和R5各自独立为氢和低级烷基，或者R4和R5一起形成环烷基；R3为氢或低级烷基以及R6为氢、低级烷基、低级链烯基和羧酸保护基团；R2为异丁基、仲丁基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；n为0、1或2；X为CH和N。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，n为1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为异丁基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为2，2-二甲基丙基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为环己基甲基。
6.根据权利要求1-5任一化合物，其中在Z形式中含有3-取代基。
7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸以及该化合物的可药用盐和所述化合物和盐的水合物。
8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸以及该化合物的可药用盐和所述化合物和盐的水合物。
9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-1-环己基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸以及该化合物的可药用盐和所述化合物和盐的水合物。
10.式II化合物或其酯或盐，其中R2和n如上定义。
11.式IIA化合物或其酯或盐，
Figure A9619217700032
其中R2和n如上定义，p为0或1以及R10为氨基保护基团。
12.含有权利要求1-9任一化合物的特别用于治疗和预防感染性疾病药物制剂。
13.制备权利要求1-9任一化合物的方法，该方法包括：(a)将式II化合物或其酯或盐，其中R2和n如上文定义，
Figure A9619217700041
用通式III羧酸处理，其中R1和X如上文定义，或R1为其活性官能团衍生物，
Figure A9619217700042
或者(b)裂解掉式IV化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基保护基团，其中R2如上文定义，Rf为氢或氨基保护基团，Rg为氢或羟基保护基团，Rh为氢和羧基保护基团，条件是Rf、Rg和Rh中至少有一个基团为对应的保护基团，
Figure A9619217700043
或者(c)为了制备式I化合物的易水解酯，使式I羧酸进行相应的酯化反应，或者(d)为了制备式I化合物的盐或水合物或其盐的水合物，可将式I化合物转变成其盐或水合物或所述盐的水合物。
14.根据权利要求1-9任一化合物，所述化合物是根据权利要求13的方法或根据其明显的化学等同方法制备的。
15.权利要求1-9任一化合物用作治疗和预防疾病特别是治疗和预防感染症性疾病的药物活性物质。
16.权利要求1-9任一化合物用于治疗和预防疾病特别是治疗和预防感染性疾病。
17.权利要求1-9任一化合物用于制备治疗和预防感染性疾病的药物。
18.这里描述的新化合物、制剂、工艺和方法。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811419A (en) * 1996-01-16 1998-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Isooxacephem-derivatives
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
SG53049A1 (en) * 1996-09-23 1998-09-28 Hoffmann La Roche 1-carba-(dethia)-cephalosporin derivatives
EP0831093A1 (en) * 1996-09-23 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives
DE69737382T2 (de) 1996-11-06 2007-10-31 Basilea Pharmaceutica Ag Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate
US6150350A (en) * 1997-09-15 2000-11-21 Hoffman-La Roche Inc. Antimicrobial compositions
JP4544692B2 (ja) * 2000-04-13 2010-09-15 大塚化学株式会社 ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法
GB2351378A (en) * 2000-10-04 2000-12-27 Robert James Withey Electronic multimedia information processor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
DE69431691T2 (de) * 1993-04-16 2003-08-21 Basilea Pharmaceutica Ag Binni Cephalosporin-Derivate

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