CN1095846C - 头孢烯化合物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种优秀的工业化生产头孢烯化合物的新方法，所说的头孢烯化合物用作药物，特别是抗生素，该化合物由下述通式(III)表示：该方法包括：在水中，使下式(I)表示的3-头孢烯-4-羧酸盐或其盐与通式(II)表示的酰氯反应。R′COCl (II)

Description

头孢烯化合物的生产方法
本发明涉及一种优秀的工业生产头孢烯(cephem)化合物的新方法，所说的头孢烯化合物用作药物，特别是抗生素。
目前，头孢烯化合物是这样生产的：在有机溶剂中，使7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸盐衍生物或7-氨基头孢烯羧酸(cephalosporanic acid)衍生物等与酰氯或羧酸在有机溶剂中反应，由此完成了酰胺化反应。
Figure C9711700600041
例如，日本专利申请公开号125,190/1997、68,795/1978和68,796/1978(后两件相应于GB1576625和GB1576626)公开了反应实例，其中用2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻吩-4-基)乙酸与7-氨基-头孢烯羧酸在磷酰氯存在下缩合生产头孢去甲噻肟。
但是，许多7-氨基-头孢烯-4-羧酸盐衍生物较难溶解于有机溶剂中，进行所述的反应时需要采用大量的溶剂。因而，从生产成本考虑，它们的应用是非常有缺陷的。此外，由于有机溶剂通常有毒或易燃，从工作环境考虑，必须对设备等采用完备的防范措施。如上所述，使用有机溶剂的常规生产方法所要面对的问题主要是材料成本及生产便利与否。
另外，由于头孢烯化合物用作药物，需要产品超高纯。为此，产品最后必须进行柱色谱纯化。因为头孢烯化合物自身为高极性物质，从纯化效率出发，需采用反相色谱法进行纯化。
但是，当反应使用了有机溶剂时，必须通过浓缩而将大量的反应溶剂除去，以用色谱用溶剂(极性溶剂)代替之，当由于浓缩不充分而使残余溶剂量太大时，色谱纯化效率会降低。
为解决上述问题，本发明人进行了深入研究。结果发现，对7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸盐衍生物具有高溶解度的水是一种价廉、安全无问题、适宜作为这些衍生物反应的溶剂，从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种生产由下面通式(III)表示的头孢烯化合物的方法：其中，R1为由下述通式表示的任意基团：其中，A代表氮原子或次甲基，B选自：低级烷氧基，卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式为-C(CH3)2COOR的基团，其中R为氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是：A和B或者为几何异构体(E)或者为(Z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式中的任一种：
Figure C9711700600061
该方法包括：在水中，使下式(I)表示的3-头孢烯-4-羧酸盐或其盐与通式(II)的酰氯反应，其中，R2和R3定义如前；
            R1COC1         (II)其中，R1定义如前。
本发明的优点在于，在随后的色谱纯化步骤中，反应混合物本身可直接加入而无须用任何其它的溶剂来替换水。因此，本发明的方法成为工业化生产头孢烯化合物的优秀方法。
以下将详细地描述本发明生产头孢烯化合物的方法。
首先，本发明生产的头孢烯化合物用下述通式(III)表示：其中R1为下述通式的基团：
Figure C9711700600072
其中A代表氮原子或次甲基，B选自：低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式为-C(CH3)2COOR的基团，其中R为氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是：A和B或者为几何异构体(E)或者为(Z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式中的任一种：
Figure C9711700600081
在本发明中，R1中定义为B的低级烷氧基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，优选甲氧基和异丙氧基。
卤代低级烷氧基是指被一个或多个卤原子取代的上述低级烷氧基。其具体实例包括氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基，优选氟甲氧基和2-氟乙氧基。
低级烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选甲基和乙基。
低级酰氧基是指含1-6个碳原子的直链或支链脂族酰氧基。其具体实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基，优选乙酰氧基。
R3中定义的低级烷基定义如前。
卤原子的具体实例可包括氯、溴、碘和氟原子，优选氯原子。
低级酰氧基烷基是指由上述任一种低级酰氧基取代的上述低级烷基。其具体实例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基和丙酰氧基乙基，优选乙酰氧基甲基。
由上述通式(III)表示的头孢烯化合物中有许多公知的化合物。更具体地说，例如，下述化合物是公知的具有优良药物作用的化合物。(1)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基-甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名：Cefluprenam(2)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基(quinuclidinio))甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名：Cefclidine(3)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪翁-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名：Cefozopran(4)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸俗名：头孢氯(5)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸俗名：头孢氨苄(6)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸俗名：头孢甘酸(7)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(8)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(E)-2-(2，2-二甲基-5-异恶唑烷基(isooxazolidinio)乙烯基)]-3-头孢烯-4-羧酸通用名：YM-40220(第34届抗微生物剂和化学治疗术交叉科学会议，论文号：F103)(9)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(苯并噻唑-2-基)硫基-3-头孢烯-4-羧酸代码名：CP0467
Figure C9711700600102
(10)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧酸钠-1-甲氧基乙氧基)亚氨基乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(日本专利申请公开号101,960/1995，实施例2)(11)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(日本专利申请公开号101,958/1995，实施例1)(12)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-异丙氧基亚氨基)乙酰胺]-3-(3-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪翁-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(日本专利申请公开号133,280/1995，实施例2)
本发明涉及的头孢烯化合物(III)并不限于上述化合物。但是，本发明特别是在下述化合物的生产方法方面显示出优良的作用。(1)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名：Cefluprenam(2)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基(quinuclidinio))甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名：Cefclidine
顺便提及，本发明涉及的头孢烯化合物(III)在其分子中可以具有非对称碳原子。但是，头孢烯化合物并不限于这些特定的化合物，可以是旋光异构体或外消旋改性物，另外，在某些情况下，也可以是水合物。本发明所涉及的头孢烯化合物并没有特别的限制，这些化合物可以是酸酐或n-水合物[n代表实数(整数或分数)]。
其次，本发明所涉及的3-头孢烯-4-羧酸盐是由下述通式(I)表示的：
                    其中R2和R3定义如前。
更具体地说，3-头孢烯-4-羧酸盐(I)的实例可包括下列化合物，但本发明并不限于此。化合物可以是盐的形式。(1)7β-氨基-[(E)-3-氨基甲酰基甲基乙基铵基-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(2)7β-氨基-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(3)7β-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(4)7-氨基-3-氯头孢烯羧酸(5)7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸(6)7-氨基头孢烯羧酸(7)7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸
本发明涉及的头孢烯-4-羧酸盐(I)为公知的化合物，通常其可以工业批量原料或试剂等的形式得到。
第三，本发明涉及的酰氯由下述通式(II)表示：
                        R1COC1                   (II)其中，R1定义如前。
更具体地说，酰氯(II)的实例可包括下述化合物，但本发明并不限于此。这些化合物可以是盐的形式。(1)2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰氯(2)(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯(3)苯基甘氨酰氯
本发明涉及的酰氯(II)为公知的化合物，通常其可以工业批量原料或试剂的形式得到。
本发明的特征在于，3-头孢烯-4-羧酸盐(I)或其盐与酰氯(II)在水中进行反应。
该反应的反应条件没有特别限定。但由于能给出更为优选的效果，该反应通常是在下述条件下进行。
(1)反应是在pH为3-7的条件下进行，通过滴加碱来调节pH值。
(2)反应是在碱存在下进行，其量是预先计算出的。
对于条件(1)的碱并无特别限定，只要其可溶于水中，是除伯胺或仲胺之外的碱，它可以是无机碱或有机碱。更具体地说，所说碱的实例包括氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐和叔胺。其中，优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水和三乙胺。顺便提及，这些碱可以单独使用，或组合使用。
对于条件(1)中的pH值并无特别限定，只要它在3-7范围之内。但是，pH值通常优选为3.5-6.5，更优选4-6。
对于反应温度并无特别限定，只要在该温度下液体反应混合物不冷冻，或高于该温度。但是，反应通常是在室温下进行的。此时，反应时间根据所用的溶剂量等进行改变。通常反应在约30分钟至6小时内完成。
对于条件(2)中的碱并无特别限定，只要其可溶于水中，是除伯胺或仲胺之外的碱，它可以是无机碱或有机碱。更具体地说，所说碱的实例包括乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、碳酸铵和氨基甲酸铵。
对于条件(2)中的碱用量并无特别限定。但是，以3-头孢烯-4-羧酸盐(I)计，碱的用量通常为1-20当量，优选1.5-10当量，更优选2-5当量。
对于反应温度并无特别限定，只要在该温度下液体反应混合物不冷冻，或高于该温度。但是，反应通常是在室温下进行的。此时，反应时间根据所用的溶剂量等进行改变。通常反应在约30分钟至6小时内完成。
对于上述反应(1)和(2)中作为溶剂的水的用量并无特别限定。但是，考虑到反应的可运行性、反应时间等因素，以每克3-头孢烯-4-羧酸盐(I)计，水的用量优选为1-100ml，更优选为2-50ml，最优选3-20ml。
在本发明中，在完成反应后，液体反应混合物本身可直接通过反相色谱进行纯化，而无须用另外的其它溶剂来替换水。
更具体地说，一旦证实反应已完成，就可将液体反应混合物直接加入反相色谱中，随之进行洗脱和分离操作。因此，可操作性增强，使得无须再采用为替换溶剂而进行的溶剂浓缩步骤；从而即使对于对温度不稳定的头孢烯化合物，也可防止热分解产物生成使产率下降或者在纯化过程中出现困难(降低纯度)。
通过下述实施例和比较例具体说明本发明。但是，并不能认为本发明仅限于这些实施例。实施例1：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam；E-1077)
Figure C9711700600141
将12.08g(30.9mmol)的7β-氨基-[(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐[以下称之为化合物(1)]溶解于97ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加5N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5。向该溶液中加入8.33g(30.3mmol)的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氯·盐酸盐[以下称之为化合物(2)]，搅拌形成的混合物2小时，同时用5N氢氧化钠水溶液调节混合物使其pH值保持在4.5-5.5。证实反应已完成后，直接将液体反应混合物通过反相色谱(ODS)进行纯化。将乙醇加至主要级分中，该混合物被冷却至-20℃。将沉淀出的结晶分离出来，用乙醇洗涤，干燥，得到12.6g的标题化合物。(产率：73％，HPLC纯度：99.2％)。(HPLC分析条件)固定相：ODS(5μm，4.6×150mm)流动相：0.5％的乙酸铵/7％的甲醇水溶液，流速：1.0ml/min探测器：UV 254nm。(E-1077的物理性质)IR(cm-1，液体石蜡)：1768，1689，1681，1630，1602。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7Hz)，
3.08 & 3.09(3H，s×2)，3.47(1H，d，J＝17Hz)，3.48(2H，m)，
3.64(1H，d，J＝17Hz)，4.02(2H，s)，4.13(2H，m)，
5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.63-5.7 3(1H，m)，
5.64(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，5.78(2H，d，J＝55Hz)，
7.18(1H，d，J＝15Hz)，7.65(1H，s)，8.23(2H，s)，8.37(1H，s)，
9.70(1H，d，J＝8Hz).实施例2：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于97ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5。向该溶液中加入8.25g(30.0mmol)的化合物(2)，用2N氢氧化钠水溶液调节形成的混合物使其pH值保持在4.5-5.5。2小时后，证实反应已完成，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到12.0g的标题化合物。(产率：70％)。实施例3：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于97ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加5N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至6。向该溶液中加入8.33g(30.3mmol)的化合物(2)，用5N氢氧化钠水溶液调节形成的混合物使其pH值保持在5.5-6.5。2小时后，证实反应已完成，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到12.8g的标题化合物。(产率：74％)。实施例4：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于97ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至6。向该溶液中加入8.33g(30.3mmol)的化合物(2)，用2N氢氧化钠水溶液调节形成的混合物使其pH值保持在5.5-6.5。2小时后，证实反应已完成，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到11.9g的标题化合物。(产率：69％)。实施例5：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于97ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至3。向该溶液中加入9.55g(34.7mmol)的化合物(2)，用2N氢氧化钠水溶液调节形成的混合物使其pH值保持在2.5-3.5。5小时后，证实反应已完成，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到8.2g的标题化合物。(产率：48％)。实施例6：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于120ml已冷却至10℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加6.25％的氨水溶液，调节溶液的pH值至5。向该溶液中加入8.07g(29.3mmol)的化合物(2)，搅拌形成的反应混合物2小时，同时用6.25％的氨水溶液调节混合物使其pH值保持在4.5-5.5。证实反应已完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到12.4g的标题化合物。(产率：72％)。实施例7：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氧基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将12.08g(30.9mmol)的化合物(1)溶解于120ml已冷却至9℃的水中后，通过设置的pH计，经滴加6.25％的氨水溶液，调节溶液的pH值至6。向该溶液中加入8.07g(29.3mmol)的化合物(2)，搅拌形成的反应混合物2小时，同时用6.25％的氨水溶液调节混合物使其pH值保持在5.5-6.5。证实反应已完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到12.2g的标题化合物。(产率：71％)。实施例8：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将8.0g(16.6mmol)的7β-氨基-[(E)-3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸盐·氢碘酸盐溶解于215ml的水中后，在冰水冷却下，通过设置的pH计，经滴加5N氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5。在冰水冷却下保持溶液的pH值为4.5-5.5，向该溶液中加入4.0g(16.8mmol)的(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氯，搅拌形成的反应混合物2小时。证实反应已完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到6.6g的标题化合物。(产率：71％，HPLC纯度：98.5％)。实施例9：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
将0.78g(2.0mmol)的化合物(1)溶解于10ml的水中后，加入0.56g(6.6mmol)的碳酸氢钠。在冰水冷却下，加入0.55g(2.0mmol)的化合物(2)。反应完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到0.75g的标题化合物。(产率：68％)。实施例10：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
在室温下，将18.22g(50.9mmol)磷酸氢二钠·十二水合物溶解于72ml水中，将5.67g(14.5mmol)的化合物(1)溶解于该溶液中，加入4.24g(15.4mmol)的化合物(2)。反应完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到5.5g的标题化合物。(产率：68％)。实施例11：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
在室温下，将4.17g(50.9mmol)乙酸钠溶解于72ml水中，将5.67g(14.5mmol)的化合物(1)溶解于该溶液中，加入4.24g(15.4mmol)的化合物(2)。反应完成后，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到5.4g的标题化合物。(产率：67％)。实施例12：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefluprenam)
在室温下，将6.33g(77.2mmol)乙酸钠溶解于72ml水中，将6.01g(15.4mmol)的化合物(1)溶解于该溶液中，加入4.25g(15.4mmol)的化合物(2)。2小时后，证实反应完成，采用与实施例1相同的方式处理液体反应混合物，得到5.2g的标题化合物。(产率：61％)。实施例13：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefclidine；E-1040)
Figure C9711700600191
在冰水冷却下，将7.4g(20.2mmol)的7β-氨基-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐[以下称之为化合物(3)]溶解于180ml水中，通过设置的pH计，经滴加5N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5.5。在冰水冷却下，用5N氢氧化钠水溶液调节所得混合物使其pH值保持在5.0-6.0，向该溶液中加入5.2g的(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧基-亚氨基乙酰氯[以下称之为化合物(4)]，搅拌形成的混合物1小时。反应完成后，直接将液体反应混合物通过反相色谱(ODS)进行纯化。将乙醇加至主要级分中，将混合物放置在冰箱中过夜。将沉淀出的结晶分离出来，用乙醇洗涤，干燥，得到7.5g的标题化合物。(产率：67％，HPLC纯度：98.7％)。(HPLC分析条件)固定相：ODS(5μm，6.0×150mm)流动相：0.1％的乙酸铵/10％的甲醇水溶液，流速：1.5ml/min探测器：UV 254nm。(E-1040的物理性质)红外吸收光谱(cm-1，液体石蜡)：
3408，1776，1672，1613，1529，1392。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.98(6H，3)，
3.27(1H，d，J＝16.5Hz)，3.31(3H，m)，3.44(3H，m)，
3.75(1H，d，J＝16.5Hz)，3.78(1H，d，J＝12.8Hz)，3.91(3H，s)，
4.91(1H，d，J＝12.8Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，
5.67(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，7.12(1H，s)，7.29(1H，s)，
8.11(2H，s)，9.50(1H，d，J＝8.4Hz).实施例14：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefclidine)
在冰水冷却下，将9.35g(25.5mmol)的化合物(3)溶解于250ml水中，通过设置的pH计，经滴加1N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5.5。在冰水冷却下，用1N氢氧化钠水溶液调节所得混合物使其pH值保持在5.0-6.0，同时向该溶液中加入5.9g的化合物(4)，搅拌形成的混合物1小时。反应完成后，采用与实施例13相同的方式对液体反应混合物进行处理，得到8.6g的标题化合物。(产率：61％)。参考例1：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(常规方法)(Cefclidine)
将5.2g的乙酸钠溶解于42ml的水与126ml的甲醇的液体混合物中，在冰水冷却下，将10.5g的化合物(3)溶解于该溶液中。此后，加入126ml的甲醇，再加入7.4g的化合物(4)，继续搅拌2小时。反应完成后，通过过滤将不溶性物质分离出去。向滤液中滴加甲醇，在冰水冷却下，将混合物放置过夜。将沉淀出的结晶分离出来，用甲醇洗涤，溶解于水中，再由乙醇重结晶，干燥，得到10.0g的标题化合物。(产率：63％，HPLC纯度：99.5％)。实施例15：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefozopran；SCE-2787)
Figure C9711700600211
在冰水冷却下，将14.7g(40.0mmol)的7β-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐[以下称之为化合物(5)]溶解于220ml水中，向其中加入16.4g(200.0mmol)的乙酸钠。再向混合物中加入11.3g(44.1mmol)的化合物(4)。反应完成后，通过过滤将不溶物分离出去，直接将滤液通过反相色谱(ODS)进行纯化。将主要级分冷冻干燥，得到11.5g的标题化合物。(产率：56％，HPLC纯度：97.5％)。(HPLC分析条件)固定相：ODS(5μm，4.6×150mm)流动相：0.1％的乙酸铵/5％的甲醇水溶液，流速：1.5ml/min探测器：UV 254nm。(SCE-2787的物理性质)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)
3.03&3.41(2H，ABq，J＝17.4Hz)，3.84(3H，s)，
4.98(1H，d，J＝5.2Hz)，5.25&5.47(2H，ABq，J＝14.4Hz)，
5.62(1H，dd，J＝4.8Hz&8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝4.6Hz&9.4Hz)，
8.13(2H，br-s)，8.77(2H，s)，9.05(1H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，
9.34(1H，dd，J＝1.2Hz，9.6Hz)，9.50(1H，d，J＝8.4Hz).实施例16：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成(Cefozopran；SCE-2787)
在冰水冷却下，将14.7g(40.0mmol)的化合物(5)溶解于220ml水中，通过设置的pH计，经滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值至5。向该溶液中加入11.3g(44.1mmol)的化合物(4)。反应完成后，采用与实施例15相同的方式对液体反应混合物进行处理，得到12.5g的标题化合物。(产率：61％)。实施例17：7β-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的合成(头孢氯)
Figure C9711700600221
在冰水冷却下，将2.35g的7-氨基-3-氯头孢烯羧酸溶解于80ml水中，通过设置的pH计，经三乙胺调节溶液的pH值至8。在冰水冷却下，在调节溶液pH值为4.5-5.5的同时，向该溶液中加入2.65g的(R)-(-)-2-苯基甘氨酰氯·盐酸盐，交替地加入三乙胺，搅拌形成的混合物2小时。反应完成后，直接将液体反应混合物通过反相色谱(ODS)进行纯化。减压浓缩主要级分。将浓缩后的残余物溶解于15ml1N盐酸中后，用三乙胺将pH值调节至4.5，结晶反应产物。将沉淀出的结晶分离出来，用乙醇洗涤，干燥，得到2.58g一水合物形式的标题化合物。(产率：66.8％，HPLC纯度：98.0％)。(HPLC分析条件)固定相：Inertsil ODS-2(4.6×150mm)流动相：6％的CH3CN/50mM的KH2PO4水溶液(pH：3.4)，流速：1.0ml/min探测器：UV 254nm。内标试剂：对氨基乙酰苯。(头孢氯的物理性质)
1H-NMR(400MHz，D2O/DCl)：δ(ppm)3.1-3.7(ABq，2H)，
5.00(d，1H)，5.57(d，1H)，7.37(s，5H).实施例18：7β-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的合成(头孢氯)
在冰水冷却下，将14.1g的7-氨基-3-氯头孢烯羧酸溶解于960ml水中，通过设置的pH计，经氨水调节溶液的pH值至8。在冰水冷却下，在调节溶液pH值为4.5-5.5的同时，向该溶液中加入17.61g的(R)-(-)-2-苯基甘氨酰氯·盐酸盐，交替地加入氨水，搅拌形成的混合物2小时，同时调节之。反应完成后，直接将液体反应混合物通过反相色谱(ODS)进行纯化。减压浓缩主要级分。将浓缩后的残余物溶解于150ml1N盐酸中后，用氨水将pH值调节至4.5，结晶反应产物。将沉淀出的结晶分离出来，用乙醇洗涤，干燥，得到16.7g一水合物形式的标题化合物。(产率：72.0％，HPLC纯度：98.3％)。实施例19：7β-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的合成(头孢氯)
在冰水冷却下，将14.1g的7-氨基-3-氯头孢烯羧酸溶解于960ml水中，通过设置的pH计，经8N的氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值至8。在冰水冷却下，在调节溶液pH值为4.5-5.5的同时，向该溶液中加入21.83g的(R)-(-)-2-苯基甘氨酰氯·盐酸盐，交替地加入8N的氢氧化钠水溶液，搅拌形成的混合物2小时。反应完成后，直接将液体反应混合物通过反相色谱(ODS)进行纯化。减压浓缩主要级分。将浓缩后的残余物溶解于150ml1N盐酸中后，用氨水将pH值调节至4.5，结晶反应产物。将沉淀出的结晶分离出来，用乙醇洗涤，干燥，得到13.5g一水合物形式的标题化合物。(产率：58.2％，HPLC纯度：97.8％)。实施例20：7β-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成(头孢氨苄)
在冰水冷却下，将3.6g的7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸溶解于150ml水中，通过设置的pH计，经氨水调节溶液的pH值至8。在冰水冷却及搅拌下，在调节保持混合物pH值为8的同时，加入10.3g的(R)-(-)-2-苯基甘氨酰氯，搅拌形成的混合物2小时。反应完成后，加入1000ml的丙酮，使稀释后的液体反应混合物在冰箱中放置过夜。将沉淀出的结晶分离出来，用丙酮洗涤，干燥，得到3.8g标题化合物。(产率：65％，HPLC纯度：81％)。实施例21：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成
在冰水冷却下，将3.5g的7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸溶解于146ml水中，通过设置的pH计，经氨水调节溶液的pH值至8。在冰水冷却及搅拌下，在调节保持混合物pH值为7.5-8.5的同时，加入4.7g的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氯，搅拌形成的混合物2小时。反应完成后，用1N盐酸调节pH值至1-2，用150ml的乙酸乙酯对反应混合物进行萃取。萃取后，用水洗涤萃取液，干燥，使其在冰箱中放置过夜。将沉淀出的结晶分离出来，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到5.1g的标题化合物。(产率：75％，HPLC纯度：98.3％)。

Claims (5)

1、一种由下面通式(III)表示的头孢烯化合物的生产方法：其中，R1为由下述通式表示的任意基团：
Figure C9711700600022
其中，A代表氮原子或次甲基，B选自：低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式-C(CH3)2COOR表示的基团，其中R代表氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是：A和B或者为几何异构体(E)或者为(Z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式代表的基团中的任一种：
Figure C9711700600023
该方法包括：在水中，使下面通式(I)表示的3-头孢烯-4-羧酸盐或其盐与通式(II)表示的酰氯反应，其中反应是在一种碱存在下进行的，
Figure C9711700600031
其中，R2和R3定义如前；
                 R1COC1    (II)其中，R1定义如前。
2、根据权利要求1的方法，其中反应是使用一种碱在pH3-7的条件下进行的。
3、根据权利要求1的方法，其中所述的碱是选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水或三乙胺中的一种或多种。
4、根据权利要求1的方法，其中所述的碱是选自乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、碳酸铵和氨基甲酸铵中的一种或多种。
5、根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述的头孢烯化合物(III)是7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐或7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040002600A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system
WO2010089729A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof
CN101805357B (zh) * 2010-04-28 2012-01-11 陶灵刚 一种头孢克洛化合物及其制法
CN103570749A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种头孢唑兰制备工艺
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0333154A2 (en) * 1988-03-16 1989-09-20 Eisai Co., Ltd. Process for the preparation of cephem derivatives and intermediates therefor
EP0628561A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-14 Lucky Ltd. Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
JPS57131795A (en) * 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound and salt thereof, preparation of the same and preventing agent and remedy for microbism
JPS60208986A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Toyama Chem Co Ltd 新規セファロスポリン類およびその製造法
IT1180207B (it) * 1984-07-30 1987-09-23 Istituto Biochimico Italiano Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici
KR870001332B1 (ko) * 1984-09-27 1987-07-18 한미약품공업 주식회사 세펨 유도체의 간단한 제조방법
JPH0625063B2 (ja) * 1986-07-08 1994-04-06 エーザイ株式会社 抗菌剤
JP3218363B2 (ja) * 1994-03-17 2001-10-15 大塚化学株式会社 セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む抗菌剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0333154A2 (en) * 1988-03-16 1989-09-20 Eisai Co., Ltd. Process for the preparation of cephem derivatives and intermediates therefor
EP0628561A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-14 Lucky Ltd. Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives

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