CN103570749A - 一种头孢唑兰制备工艺 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体是一种头孢唑兰制备工艺，包括以下步骤：3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(III)的制备；2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(II)的制备；3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，即头孢唑兰(I)的制备。本发明原料易得且便宜，适合工业化生产。

Description

一种头孢唑兰制备工艺
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体是一种头孢唑兰制备工艺。
背景技术
头孢唑兰又称盐酸头孢唑兰，是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。除了MRSA外，它具有广谱活性，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢毗肟和氟氧头孢，而与头孢匹罗相当，对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性。它对β-内酰胺酶有高度的稳定性，体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，大部分以原药形式从尿中排泄.24h尿排泄率80％～90％，无体内蓄积倾向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢唑兰制备工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种头孢唑兰制备工艺，包括以下步骤：
(1)、制备3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐：
Figure BSA0000097827160000011
将0.3-0.32mol3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、650-700ml1，2-二氯乙烷、0.8-0.9mol六甲基二硅胺、0.6-0.65mol三甲基碘硅烷为原料，加入干燥的0.5-0.55mol咪唑并(1，2-b)哒嗪反应，抽滤分液，搅拌析晶，真空干燥得到(III)；
(2)、制备2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐：
Figure BSA0000097827160000021
将0.3-0.4mol2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、650-750ml二氯甲烷搅拌，加入0.35-0.4mol五氯化磷，控制反应温度-20℃至-5℃之间反应2h，反应完全后，滴加950-1050ml异丙醚，搅拌反应30min，抽滤，洗涤，真空干燥得(II)；
(3)制备3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，即头孢唑兰(I)：
Figure BSA0000097827160000022
将0.2-0.25mol化合物III、400-450ml丙酮、400-420ml蒸馏水混合，滴加三丁胺调节pH至8，加入0.2-0.25mol步骤(2)所得化合物(II)，搅拌反应，洗涤抽滤，除去不溶物，用孔径为0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，滤液冷冻干燥得式(I)化合物。
本发明的有益效果：本发明原料易得且便宜，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种头孢唑兰制备工艺，包括以下步骤：
1、3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(III)的制备：将0.31mol3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、700ml1，2-二氯乙烷、0.85mol六甲基二硅胺、0.63mol三甲基碘硅烷为原料，加入干燥的0.52mol咪唑并(1，2-b)哒嗪反应，抽滤分液，搅拌析晶，真空干燥得3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(III)；
2、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(II)的制备：将0.35mol2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、700ml二氯甲烷搅拌，加入0.36mol五氯化磷，控制反应温度-20℃至-5℃之间反应2h，反应完全后，滴加1000ml异丙醚，搅拌反应30min，抽滤，洗涤，真空干燥所得化合物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(II)；
3、3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，即头孢唑兰(I)的制备：将0.22mol式(III)化合物、420ml丙酮、420ml蒸馏水混合，滴加三丁胺调节pH至8，加入0.22mol式(II)化合物，搅拌反应，洗涤抽滤，除去不溶物，用孔径为0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，滤液冷冻干燥得式(I)化合物。
实施例2
一种头孢唑兰制备工艺，包括以下步骤：
1、3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(III)的制备：将0.32mol3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、670ml1，2-二氯乙烷、0.9mol六甲基二硅胺、0.65mol三甲基碘硅烷为原料，加入干燥的0.55mol咪唑并(1，2-b)哒嗪反应，抽滤分液，搅拌析晶，真空干燥得3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(III)；
2、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(II)的制备：将0.4mol2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、750ml二氯甲烷搅拌，加入0.4mol五氯化磷，控制反应温度-20℃至-5℃之间反应2h，反应完全后，滴加1050ml异丙醚，搅拌反应30min，抽滤，洗涤，真空干燥所得化合物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(II)；
3、3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，即头孢唑兰(I)的制备：将0.25mol化合物(III)、450ml丙酮、400ml蒸馏水混合，滴加三丁胺调节pH=8，加入0.25mol式(II)化合物，搅拌反应，洗涤抽滤，除去不溶物，用孔径为0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，滤液冷冻干燥得式(I)化合物。

Claims (1)

1.一种头孢唑兰制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、制备3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐：
将0.3-0.32mol3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、650-700ml1，2-二氯乙烷、0.8-0.9mol六甲基二硅胺、0.6-0.65mol三甲基碘硅烷为原料，加入干燥的0.5-0.55mol咪唑并(1，2-b)哒嗪反应，抽滤分液，搅拌析晶，真空干燥得到(III)；
(2)、制备2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐：
将0.3-0.4mol2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、650-750ml二氯甲烷搅拌，加入0.35-0.4mol五氯化磷，控制反应温度-20℃至-5℃之间反应2h，反应完全后，滴加950-1050ml异丙醚，搅拌反应30min，抽滤，洗涤，真空干燥得(II)；
(3)制备3-{[1-咪唑并(1，2-b)哒嗪]甲基}-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，即头孢唑兰(I)：
Figure FSA0000097827150000021
将0.2-0.25mol化合物III、400-450ml丙酮、400-420ml蒸馏水混合，滴加三丁胺调节pH至8，加入0.2-0.25mol步骤(2)所得化合物(II)，搅拌反应，洗涤抽滤，除去不溶物，用孔径为0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，滤液冷冻干燥得式(I)化合物。
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