CN101735251A - 一种盐酸头孢吡肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和N-甲基吡咯烷为原料，先用六甲基二硅胺烷对7-ACA进行羧基和氨基的保护，再将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一种季铵盐中间体，最后将此中间体加入保护好的7-ACA溶液中反应制得7-MPCA；7-MPCA和AE-活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应，成盐反应得到盐酸头孢吡肟。本发明的主要特点是步骤(1)制成了季铵盐中间体，克服了N甲基吡咯的N原子电子云密度高，反应活性强，副反应多的弊端，使收率提高了7％，提高了产品纯度。步骤(2)有机相中N-酰化反应时加入相转移催化剂使反应转化率提高5％，使产品收率提高。
Description
技术领域
本发明是关于一种抗生素盐酸头孢吡肟的合成方法。
背景技术
头孢吡肟是第四代头孢菌素，相比第三代抗生素药物具有更广泛的抗菌谱，且增强了对革兰氏阳性菌的活性，对β-内酰胺酶更稳定。其药物具有高度的水溶性，能快速穿透细菌外膜及带负电子的微孔蛋白通道，从而具备了迅速扩散到细菌点位的性能，并维持了药物的高度活性，可直接影响细菌细胞壁的合成代谢，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和部分抗生素耐药菌株均有较好的抑制作用。在治疗敏感菌所致的下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系、妇科和腹腔感染的临床中发挥了良好的作用。
头孢吡肟由Bristol-Myers Squibb公司研制成功，1993年首次在瑞典上市，之后陆续在法国、意人利、日本、加拿大等多国上市。1996年1月，Dura和Elan两家制药公司的头孢吡肟获得美国FDA批准后上市，随后以最快的步伐进入了如日中天的中国市场。2004年头孢吡肟是48个已上市抗感染药物中的惟一一个第四代头孢菌素。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品被载入2004年9月版的《国家基本药物目录》。
根据已报道的文献，目前关于头孢吡肟的合成按起始原料(母核)分，主要有以下两种：第一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料通过硅烷化保护后，与N-甲基吡咯烷反应，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE-活性酯，AEME)反应，得到头孢吡肟；另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢吡肟。
对于已报道的合成方法，有原料成本高，且反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产的缺点。因此研究和开发工艺简单、成本低、质量高且适合于规模化大生产的合成技术显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种改进的盐酸头孢吡肟的合成方法，制成季铵盐中间体，并采取相转移催化合成盐酸头孢吡肟，减少副反应的发生，提高收率和产品纯度。
本发明一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸和N-甲基吡咯烷为原料，先用六甲基二硅胺烷对7-ACA进行羧基和氨基的保护，再将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一种季铵盐中间体(C5H11NI)溶液，最后将此季铵盐中间体溶液加入保护好的7-ACA溶液中进行亲电取代反应制得(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，简称7-MPCA；
(2)7-MPCA和AE-活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应，然后用盐酸成盐得到盐酸头孢吡肟，其中相转移催化剂选择四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁氟化铵、吡啶或三丁胺等季铵盐或叔胺类。
具体的反应步骤为：
(1)在有机溶剂中，以1∶1～2.5∶0.001～0.02的比例(摩尔比，下同)加入7-ACA、六甲基二硅胺烷和三甲基碘硅烷，回流反应4～8h后冷却至室温。同时将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷以1∶(1～2)的比例(摩尔比)在溶剂中反应2～3h后冷却至室温。将反应后的两种溶液以1∶0.5～1的比例(摩尔比)混合，加入N，N-二乙基苯胺反应1～2h，反应结束后，加入甲醇脱保护，加入盐酸酸解，析晶得到(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)。
(2)将步骤(1)得到的产品7-MPCA和AE-活性酯以1∶(1～2)摩尔比加入水和有机溶剂混合液中，滴加三乙胺后反应1～2h，加入季铵盐或叔胺类相转移催化剂(如四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁氟化铵、吡啶，三丁胺等)，将反应物由水相转入有机相继续反应2～3h，相转移催化剂的加入比例为反应物的1％～10％(质量百分数)，反应完全后用水萃取，加入盐酸，最后析晶得到盐酸头孢吡肟。
反应步骤中所述的有机溶剂为二氯甲烷、环己烷、环戊烷、四氢呋喃等常见有机溶剂的一种或几种。
本发明步骤(1)7-氨基头孢烷酸的羧基和氨基的保护完全后，将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成季铵盐中间体并对硅烷化7-ACA进行亲电取代制得7-MPCA；此反应方法克服了N-甲基吡咯烷的氮原子电子云密度高。反应活性强，副反应多的缺点，可提高收率，同时提高产品纯度。
步骤(2)将步骤(1)所得7-MPCA和AE-活性酯溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，溶解并加入相转移催化剂，在有机相中发生酰化反应；后用盐酸溶液调节控制成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
合成路线如下：
本发明的优点：
提高了产品收率，第一步制成季铵盐中间体，节约了N，N-二乙基苯胺，且减少了副反应的发生，使第一步反应的收率提高了7％，从而提高了最终产品的纯度，与此同时使得第二步的产品纯度一步就能达到99％以上。第二步有机相中N-酰化反应时加入相转移催化剂使反应转化率提高5％，产品收率提高。
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
1、7-MPCA的制备
将200ml二氯甲烷，40ml六甲基二硅胺烷，0.2ml三甲基碘硅烷，40g 7-ACA加入三口烧瓶中，搅拌混匀，氮气保护下加热回流反应8h。检测无氨气放出后，使溶液冷却到0-5℃，得溶液①。同时在干燥的三口瓶中加入100ml二氯甲烷，20.4gN-甲基吡咯烷，26ml三甲基碘硅烷，保持温度在20-25℃下反应2h。得溶液②。
在0-5℃下将溶液②和溶液①混合，加入11ml N，N-二乙基苯胺，反应2h，反应结束后，加入20ml甲醇，160ml盐酸，200ml水，搅拌10分钟，静置，分离水相，有机相用水萃取，合并水相。搅拌下在水相中加入丙酮400ml，用三乙胺调节pH至2，养晶3h，过滤，滤饼用丙酮冲洗，干燥后得(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)晶体40.5g，产率82.9％。
2、盐酸头孢吡肟的合成
在三口瓶中加入去离子水500ml，四氢呋喃300ml，7-MPCA 40g，AE活性酯80g，冷却至-5℃，滴加三乙胺41ml，滴加过程中控制温度不超过0℃，反应1h后加入相转移催化剂四甲基氯化铵，升温至20℃继续反应2.5h。反应完全后用500ml水萃取有机相，活性炭脱色后加入6mol/L盐酸60ml，室温下搅拌1h，然后加入丙酮2000ml，搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到盐酸头孢吡肟59.2g，产率86.2％，纯度为99.3％。
实施例2
1、7-MPCA的合成
在500ml圆底烧瓶中，依次加入40g 7-ACA、27.4g六甲基二硅胺烷、200ml环己烷，85℃回流6h后冷却备用。在无水的250ml圆底烧瓶中加入50ml环己烷、35mlN-甲基吡咯烷、26ml三甲基碘硅烷在70℃回流反应3h，冷却备用。以上两者共同加到1000ml圆底烧瓶中，冷却至0℃快速加入N，N-二乙基苯胺10ml，0℃反应半小时后，用50ml异丙醇、350ml水和150ml浓盐酸的滴加至固体溶解。分液后，有机相用200ml水再萃取，合并水相，滴加丙酮结晶，抽滤干燥得到产品40.2g，产率为82.3％。
2、盐酸头孢吡肟的合成
在1500ml的烧瓶中加入200ml蒸馏水、250ml四氢呋喃、40g 7-MPCA，AE-活性酯50g，冷却至-5℃，滴加三乙胺40ml，滴加完毕后继续反应一小时，向体系中加入相转移催化剂三丁胺，然后升温至18℃左右反应3h，水萃取后用活性炭脱色，抽滤得到滤液中加入6mol/L盐酸45ml并滴加丙酮析晶，经抽滤洗涤干燥得到产品58.5g，收率85.2％，纯度为99.1％。
Claims (4)
1.一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸和N-甲基吡咯烷为原料，先用六甲基二硅胺烷对7-ACA进行羧基和氨基的保护，再将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一种季铵盐中间体溶液，最后将此季铵盐中间体溶液加入保护好的7-ACA溶液中进行亲电取代反应制得(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，简称7-MPCA；
(2)7-MPCA和AE-活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应，然后用盐酸成盐得到盐酸头孢吡肟，其中相转移催化剂选择四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁氟化铵、吡啶或三丁胺。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于步骤(1)N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷以1∶(1～2)的摩尔比在有机溶剂中反应2～3h后冷却至室温得到季铵盐中间体溶液。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于步骤(1)保护好的7-ACA溶液和季铵盐中间体溶液以1∶0.5～1的摩尔比混合，加入N，N-二乙基苯胺反应1～2h，反应结束后，加入甲醇脱保护，盐酸酸解，析晶得到7-MPCA。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于步骤(2)7-MPCA和AE-活性酯以1∶(1～2)摩尔比加入水和有机溶剂混合液中，滴加三乙胺后反应1～2h，加入相转移催化剂，将反应物由水相转入有机相继续反应2～3h，相转移催化剂的加入比例为反应物质量的1％～10％。
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