CN102443016B - 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。该方法以7-ACA为原料，经过硅烷化反应后，与式IVa化合物反应，经后处理得到式I所示的盐酸头孢唑兰中间体。本发明首次在盐酸头孢唑兰式I中间体的合成方法中引入式IVa化合物，使反应条件温和，操作简单，容易控制，产生副产物少，更加经济实用，容易工业化生产。

Description

一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素的制备方法，具体涉及一种结构式如式I所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰的化学名称为1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐，结构式如式II所示：
它是日本武田公司研究开发的第四代注射头孢菌素，对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。
式I化合物的化学名为：1-[[(6R，7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐，是合成盐酸头孢唑兰的一重要中间体。
目前文献报道的合成式I化合物的主要方法是以7-ACA(式III化合物)为原料，经硅烷化反应后，再与三甲基碘硅烷发生碘代反应、与咪唑并[1，2-b]哒嗪发生缩合反应，得到式I化合物，如CN200810094043.5报道的式I化合物的合成路线如流程1所示：
流程1
实验证实，第二步碘代反应条件要求苛刻，如果在低温条件下进行，产生副产物相对较少，但反应速度进行很慢，原料剩余较多；如果反应的时间过长或者反应的温度升高，反应中产生的副产物增多，并且反应的收率较低，中间体I的分离和纯化比较困难。
发明内容
为了弥补现有合成技术不足，本发明特提供了一种改进的式I所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种式I所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在卤代烃溶剂中，7-ACA(式III)与硅烷化试剂进行硅烷化反应，制备得到含式IIIa中间体的反应液，
(2)在卤代烃溶剂中，咪唑并[1，2-b]哒嗪(式Ⅳ)与硅烷化试剂反应，制备得到含式IVa中间体的反应液，
(3)将步骤(2)所得反应液加入到步骤(1)反应液中，于20～50℃温度下进行搅拌反应，再经后处理得到式I化合物。
其中：
步骤(1)～(3)中R1、R2可以相同，也可以不同，分别代表C1～C3的烷基，优选为甲基。
步骤(1)和(2)中所述卤代烃试剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氟利昂等中的一种，优选为二氯甲烷。
步骤(1)所述硅烷化试剂优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)、N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)和三甲基碘硅烷(TMSI)；反应温度为回流反应温度；反应时间优选为1～3小时。
步骤(2)中所述硅烷化试剂优选为三甲基碘硅烷(TMSI)；反应温度为20～50℃，优选为30～40℃；反应时间优选为3～5小时。
步骤(3)所述温度范围为20～50℃，优选为30～40℃；反应时间优选为3小时；所述后处理过程是将反应液冷却至0℃左右，加入适量甲醇，析晶，得到式I所示盐酸头孢唑兰中间体。
本发明首次在盐酸头孢唑兰式I中间体的合成方法中引入式IVa化合物，使反应条件温和，操作简单，容易控制，产生副产物少，更加经济实用，容易工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：1-[[(6R，7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式I化合物)的制备
(1)氮气保护下，在20L反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1kg，25℃搅拌下，加入六甲基二硅胺烷0.89kg，滴加甲磺酸25g，然后加热至55℃反应3小时，反应液备用；
(2)氮气保护下，在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1，2-b]哒嗪0.88kg，在20℃搅拌下，加入三甲基碘硅烷1.47kg，升温至30℃反应5小时，反应液备用；
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液，保持在30℃左右反应3小时。反应完毕，反应液冷却至0℃左右，滴加1.5L甲醇，然后搅拌反应1小时，过滤，滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次，抽干，经真空干燥，得到标题化合物1.52kg，收率90％。以TLC鉴别纯度(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)，判定标准为若显杂质斑点与主成分的5％对照比较不得更浓。
实施例2：1-[[(6R，7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式I化合物)的制备
(1)氮气保护下，在20L的反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1kg，25℃搅拌下，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)1.12kg，25℃反应1小时，反应液备用；
(2)氮气保护下，在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1，2-b]哒嗪1.05kg，室温搅拌下，加入三甲基碘硅烷1.47kg，升温至35℃反应4小时，反应液备用；
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液，保持在35℃左右反应3小时。反应完毕，反应液冷却至0℃左右，滴加1.5L甲醇后，搅拌反应1小时，过滤，滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次，抽干，经真空干燥，得到标题化合物1.61kg，收率95％。以TLC鉴别纯度(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)，判定标准为若显杂质斑点与主成分的5％对照比较不得更浓。
实施例3：1-[[(6R，7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式I化合物)的制备
(1)氮气保护下在20L的反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1kg，25℃搅拌下，加入三甲基碘硅烷1.47kg，然后在25℃反应2小时，反应液备用；
(2)氮气保护下在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1，2-b]哒嗪1.31kg，室温搅拌下，加入三甲基碘硅烷1.47kg，升温至40℃反应3小时，反应液备用；
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液，保持在40℃左右反应3小时。反应完毕，反应液冷却至0℃左右，滴加1.5L甲醇后，搅拌反应1小时，过滤，滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次，抽干，经真空干燥，得到标题化合物1.64kg，收率97％。以TLC鉴别纯度(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)，判定标准为若显杂质斑点与主成分的5％对照比较不得更浓。

Claims (1)

1.一种式Ⅰ所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，
包括以下步骤：
（1）在二氯甲烷溶剂中，式III所示的7-ACA与硅烷化试剂进行硅烷化反应，制备得到含式IIIa中间体的反应液，其中，所述硅烷化试剂选自六甲基二硅胺烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基碘硅烷，反应时间为1~3小时，
（2）在二氯甲烷溶剂中，式Ⅳ所示的咪唑并[1,2-b]哒嗪与硅烷化试剂反应，制备得到含式Ⅳa中间体的反应液，所述硅烷化试剂为三甲基碘硅烷，反应温度为20~50℃，反应时间为3~5小时，
（3）将步骤（2）所得反应液加入到步骤（1）反应液中，于20~50℃温度下进行搅拌反应，反应时间为3小时，再经后处理得到式I化合物，
其中，步骤（1）~（3）中R1、R2可以相同，也可以不同，分别代表C1~C3的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）~（3）中R1、R2分别代表甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）反应温度为30~40℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）所述温度范围为30~40℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）所述后处理过程是将反应液冷却至0℃左右，加入适量甲醇，析晶，得到式I所示的盐酸头孢唑兰中间体。
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