CN102443017B - 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。该方法是以7-ACA为原料,经过硅烷化反应后,与式IIIa化合物反应,得到式IV中间体;式IV中间体再与活性酯发生缩合反应,然后成盐酸盐,得到式I所示的盐酸头孢唑兰。本发明首次在盐酸头孢唑兰及其中间体的合成方法中引入式IIIa化合物,使制备式IV中间体的反应条件温和,容易工业化生产;终产品纯度、溶剂残留和水分含量符合药典标准,可直接用于药物制剂。其中,R2如权利要求1所定义。
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素的制备方法,具体涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰是日本武田公司研究开发的第四代注射头孢菌素,对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性,1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。
盐酸头孢唑兰的化学名称为1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐,结构式如式I所示:
EP0203271公开了一种头孢唑兰3位四级铵甲基结构的制备方法,是以3位为羟甲基的头孢中间体,在磷酸邻亚苯乙基醋存在下与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应。该方法起始原料不易得,头孢唑兰产品需经过树脂柱层析提纯,不能经济地制备头孢唑兰。
J.Antibio.,1992,45(5),709-720报道了一种盐酸头孢唑兰的合成方法,是以7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AACA)为原料,在双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)作用下,与2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)甲氧亚胺基乙酰氯缩合得到7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)甲氧亚胺乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸,再与咪唑并[1,2-b]哒嗪发生取代反应,得到盐酸头孢唑兰。该方法所用的起始原料也不易得,头孢唑兰产品需要经色谱分离,不适合工业化生产,该方法的总收率也很低,只有11.6%(以7-AACA计)。
CN200510064421.1公开了一种“一锅法”制备头孢唑兰及其中间体的方法,该方法是以7-ACA或其衍生物为原料,在三甲基碘硅烷(TMSI)存在下,与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应,以“一锅法”制备头孢唑兰中间体,然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯缩合反应,得到盐酸头孢唑兰粗品。该方法中盐酸头孢唑兰粗品的收率约60%。
CN200610099319.X公开了一种非溶剂化的头孢唑兰钠晶性结晶及其制备方法。该非溶剂化的头孢唑兰钠结晶是用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠盐结晶,该头孢唑兰钠结晶为不溶剂化结晶,40℃以下真空干燥即可使其溶剂残留达到0.5%以下。由于日本上市的产品为原料盐酸头孢唑兰和制剂注射用盐酸头孢唑兰,原料为非无菌制剂,制备注射用制剂时需加入碳酸钠和氯化钠溶解后冻干,所以该发明的头孢唑兰钠与日本上市产品有所区别。
CN200810094043.5公开了一种盐酸头孢唑兰的制备方法。该方法是以7-ACA为原料,在三甲基碘硅烷(TMSI)存在下,与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应,制备头孢唑兰中间体(式IV化合物),然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯(式V化合物,下文简称活性酯)缩合反应,再用树脂柱层析进行提纯,得到盐酸头孢唑兰粗品,收率约70%。盐酸头孢唑兰粗品加水及碳酸钠溶解后,0.22μm纳膜抽滤,调酸析晶,得到盐酸头孢唑兰纯品。实验证实,式IV中间体的制备的反应条件要求苛刻,如果在低温条件下进行,反应速度进行很慢,产生副产物相对较少,但原料剩余较多,如果反应的时间过长或者反应的温度升高,反应中产生的副产物较多,反应的收率较低,中间体的分离和纯化比较困难。并且该发明用树脂柱来纯化盐酸头孢唑兰粗品,需要大量的溶液洗脱,洗脱液还需要浓缩,增加了操作步骤和生产成本。
WO2009138847公开了一种盐酸头孢唑兰的改进制备方法。该方法是以7-ACA为原料,在三甲基碘硅烷(TMSI)存在下,与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应,制备头孢唑兰中间体,然后与活性酯缩合进行反应,得到头孢唑兰粗品,然后再经头孢唑兰异丙醇溶剂物、盐酸头孢唑兰异丙醇溶剂物才能转化为盐酸头孢唑兰,操作步骤繁琐,并且得到的终产品盐酸头孢唑兰,含水量约4~8%,高于日本JP15药典盐酸头孢唑兰原料药含水量低于2.5%的要求。
日本上市的产品为原料盐酸头孢唑兰及制剂注射用盐酸头孢唑兰,原料是非无菌制剂,制备注射剂时加入碳酸钠成钠盐后冻干,上市头孢唑兰由于制备的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂容易产生溶剂化,如要除去这些溶剂十分困难,文献报道是采用超临界萃取除去溶剂,这样会使过程复杂,而且超临界萃取设备比较昂贵,属非常用设备。如采用加热方法除溶剂,对于丙酮试验证明需80℃真空干燥方可去除,由于盐酸头孢唑兰非常不稳定,实验证实盐酸头孢唑兰高于40℃真空干燥,会发生分解反应,颜色逐渐加深,纯度也大大降低。实验证实也无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮,若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高。实验证实通过普通真空干燥方法,很难将水分含量降低至2.5%以下(日本药典JP15标准)。
综所上述,盐酸头孢唑兰的合成制备存在着起始原料不易得到、收率低、纯度低、纯化困难、降低溶剂残留和降低水分含量困难等问题。因此,很有必要研发一条经济有效、能够制备出合格的盐酸头孢唑兰原料药且易于工业化的的制备方法。
发明内容
为了弥补现有合成技术不足,本发明特提供了一种盐酸头孢唑兰的制备方法,该方法操作简单、所得产品符合药典标准,可直接用于盐酸头孢唑兰药物制剂。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种盐酸头孢唑兰制备方法,包括以下步骤:
(1)在卤代烃溶剂中,7-ACA(式II)与硅烷化试剂进行硅烷化反应,制备得到含式IIa中间体的反应液;
(2)在卤代烃溶剂中,咪唑并[1,2-b]哒嗪(式III)与硅烷化试剂反应,制备得到含式IIIa中间体的反应液;
(3)将步骤(2)所得反应液加入到步骤(1)反应液中,于20~50℃温度下进行搅拌反应,再经后处理得到式IV中间体;
(4)在四氢呋喃和水混合溶剂中,20~40℃温度下,在三乙胺存在下,式IV中间体与式V化合物发生缩合反应,经后处理得到式VI所示的头孢唑兰;
(5)式VI所示的头孢唑兰在盐酸作用下,得到式I所示的盐酸头孢唑兰。
其中:
步骤(1)~(3)中R1、R2可以相同,也可以不同,分别代表C1~C3的烷基,优选为甲基。
步骤(1)和(2)中所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氟利昂等中的一种,优选为二氯甲烷。
步骤(1)中所述硅烷化试剂优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)和三甲基碘硅烷(TMSI);反应时间优选为1~3小时。
步骤(2)中所述硅烷化试剂优选为三甲基碘硅烷(TMSI);反应时间优选为3~5小时。
步骤(3)所述温度优选为30~40℃;反应时间优选为3小时;所述后处理过程是将反应液冷却至0℃左右,加入适量甲醇,析晶,得到式IV中间体。
步骤(4)所述四氢呋喃与水体积比为4~0.5∶1,优选为2∶1;所述式IV中间体与式V化合物的摩尔比为1∶1~1∶1.5,优选为1∶1~1∶1.2;所述温度优选为25~35℃;所述后处理是将反应液冷却至0℃左右,搅拌析晶,固体用冷的体积比为1∶1的四氢呋喃/水洗涤,干燥,得式VI所示的头孢唑兰,HPLC纯度可达99.0%以上。
步骤(5)所述反应是,头孢唑兰在盐酸和水作用下,使用甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或几种混合溶剂,得到盐酸头孢唑兰溶液,然后用选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或几种混合溶剂析晶,过滤,洗涤,产品在40℃以下真空干燥,可以得到盐酸头孢唑兰,纯度可达99.3%以上,溶剂残留低于0.5%,水分含量低于2.5%,达到日本药典JP15盐酸头孢唑兰原料药标准。该步反应不仅适用于由本发明得到的头孢唑兰来制备盐酸头孢唑兰,还适用于由其它方法得到的头孢唑兰来制备盐酸头孢唑兰,所的产品均符合日本药典JP15标准。
本发明提供的盐酸头孢唑兰制备方法可产生以下有益效果:
(1)首次在盐酸头孢唑兰及其中间体的合成方法中引入式IIIa化合物,使制备式IV中间体的反应条件温和,操作简单,容易控制,产生副产物少,更加经济实用,容易工业化生产。
(2)头孢唑兰的制备过程,主要原料头孢唑兰中间体(式IV化合物)反应完全,提高了原料使用率,降低了生产成本;头孢唑兰纯度可达99.0%,降低了后续反应提纯难度。
(3)头孢唑兰转晶成为盐酸头孢唑兰的反应,得到的盐酸头孢唑兰纯度可达99.3%以上,溶剂残留和水分含量也均达到日本药典JP15盐酸头孢唑兰原料药标准,可直接用于盐酸头孢唑兰药物制剂。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明,而不是限制本发明。
实施例1:盐酸头孢唑兰的制备
(1)氮气保护下,在20L反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1kg,25℃搅拌下,加入六甲基二硅胺烷0.89kg,滴加甲磺酸25g,然后加热至55℃反应3小时,反应液备用;
(2)氮气保护下,在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1,2-b]哒嗪0.88kg,在20℃搅拌下,加入三甲基碘硅烷1.47kg,升温至30℃反应5小时,反应液备用;
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液,保持在30℃左右反应3小时。反应完毕,反应液冷却至0℃左右,滴加入1.5L甲醇,然后搅拌反应1小时,过滤,滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次,抽干,经真空干燥,得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式IV中间体)1.52kg,收率90%。以TLC鉴别纯度(展开剂:乙腈∶水=4∶1),判定标准为若显杂质斑点与主成分的5%对照比较不得更浓;
(4)在50L的反应釜中加入四氢呋喃16L,水8L,式IV中间体1.0kg和活性酯(式V化合物)0.99kg,在25℃搅拌下,滴加三乙胺0.29kg,然后在25℃反应8小时。反应完毕,反应液冷却到0℃,搅拌1小时。过滤,滤饼用冷的1LTHF-H2O(体积比1∶1)混合液洗涤2次,真空干燥,得到头孢唑兰0.81kg,收率72%,HPLC检测纯度99.0%;
(5)在20L的反应釜中加入头孢唑兰500g,在25℃搅拌下,加甲醇2.5L、丙酮2.5L和6N HCl 0.5L,搅拌溶解,活性炭脱色。滤液转移到300L的反应釜中,加丙酮250L,在25℃搅拌2小时。抽滤,滤饼用丙酮洗涤,真空干燥,得到盐酸头孢唑兰380g,收率71%,HPLC检测纯度99.4%,甲醇溶剂残留0.2%,丙酮溶剂残留0.4%,水分含量2.1%。
实施例2:盐酸头孢唑兰的制备
(1)氮气保护下,在20L的反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1Kg,25℃搅拌下,加入N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)1.12kg,25℃反应1小时,反应液备用;
(2)氮气保护下,在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1,2-b]哒嗪1.05kg,室温搅拌下,加入三甲基碘硅烷1.47Kg,升温至35℃反应4小时,反应液备用;
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液,保持在35℃左右反应3小时。反应完毕,反应液冷却至0℃左右,滴加入1.5L甲醇后,搅拌反应1小时,过滤,滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次,抽干,经真空干燥,得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式IV中间体)1.61kg,收率95%。以TLC鉴别纯度(展开剂:乙腈∶水=4∶1),判定标准为若显杂质斑点与主成分的5%对照比较不得更浓;
(4)在50L的反应釜中加入四氢呋喃16L,水8L,式IV中间体1.0Kg和活性酯(式V化合物)1.07kg,在30℃搅拌下,滴加三乙胺(0.29kg),然后在30℃反应6小时。反应完毕,反应液冷却到0℃,搅拌1小时。过滤,滤饼用冷的1LTHF-H2O(1∶1)混合液洗涤2次,真空干燥,得到头孢唑兰0.84kg,收率75%,HPLC检测纯度99.1%;
(5)在20L的反应釜中加入头孢唑兰500g,在25℃搅拌下,加甲醇3L、乙醇2L和6N HCl 0.5L,搅拌溶解,活性炭脱色。滤液转移到300L的反应釜中,加丙酮250L,在10℃搅拌2小时。抽滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,真空干燥,得到盐酸头孢唑兰401g,收率75%,HPLC检测纯度99.3%,甲醇溶剂残留0.3%,乙醇溶剂残留0.2%,丙酮溶剂残留0.3%,甲基叔丁基醚溶剂残留0.3%,水分含量1.8%。
实施例3:盐酸头孢唑兰的制备
(1)氮气保护下在20L的反应釜中加入二氯甲烷10L和7-ACA 1kg,25℃搅拌下,加入三甲基碘硅烷1.47kg,然后在25℃反应2小时,反应液备用;
(2)氮气保护下在30L的反应釜中加入二氯甲烷8L、咪唑并[1,2-b]哒嗪1.31kg,室温搅拌下,加入三甲基碘硅烷1.47kg,升温至40℃反应3小时,反应液备用;
(3)向第(2)步的反应液中加入第(1)步的反应溶液,保持在40℃左右反应3小时。反应完毕,反应液浴冷却至0℃左右,滴加入1.5L甲醇后,搅拌反应1小时,过滤,滤饼用预冷的1L甲醇洗涤2次,抽干,经真空干燥,得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪内盐氢碘酸盐(式IV中间体)1.64kg,收率97%。以TLC鉴别纯度(展开剂:乙腈∶水=4∶1),判定标准为若显杂质斑点与主成分的5%对照比较不得更浓。
(4)在50L的反应釜中加入四氢呋喃16L,水8L,式IV中间体1.0kg和活性酯(式V化合物)0.99kg,在25℃搅拌下,滴加三乙胺(0.29kg),然后在35℃反应4小时。反应完毕,反应液冷却到0℃,搅拌1小时。过滤,滤饼用冷的1LTHF-H2O(1∶1)混合液洗涤2次,真空干燥,得到头孢唑兰0.88kg,收率78%,HPLC检测纯度99.0%。
(5)在20L的反应釜中加入头孢唑兰500g,在25℃搅拌下,加乙醇4L、丙酮4L和6N HCl 2L,搅拌溶解,活性炭脱色。滤液转移到300L的反应釜中,加丙酮250L,在0℃搅拌2小时。抽滤,滤饼用乙醚洗涤,真空干燥,得到盐酸头孢唑兰428g,收率80%,HPLC检测纯度99.3%,乙醇溶剂残留0.1%,丙酮溶剂残留0.2%,乙醚溶剂残留0.05%,水分含量1.5%。
实施例4:盐酸头孢唑兰的制备
(1)制备头孢唑兰(参照WO2009138847实施例1方法A进行制备)
在反应瓶中加入THF(125mL)、丙酮(62.5mL)和纯水(62.5mL),再加入式IV中间体中间体(25g)和活性酯(式V化合物)(27.6g)。用N-乙基二异丙基胺调节溶液pH为7.0~8.0,维持反应温度为30℃。反应完毕,加入丙酮。所得沉淀进行过滤,然后先用丙酮与THF和水的混合液洗涤,再用THF和丙酮混合液进行洗涤。氮气保护下进行干燥,得到头孢唑兰21.0g,HPLC纯度为97.5%。
(2)盐酸头孢唑兰的制备
在1L的反应瓶中加入头孢唑兰20g,在25℃搅拌下,加乙醇160mL、丙酮160mL和6N HCl 80mL,搅拌溶解,活性炭脱色。滤液转移到5L的反应瓶中,加丙酮3L,在0℃搅拌2小时。抽滤,滤饼用乙醚洗涤,真空干燥,得到盐酸头孢唑兰17.5g,收率81.8%,HPLC检测纯度99.2%,乙醇溶剂残留0.2%,丙酮溶剂残留0.15%,乙醚溶剂残留0.03%,水分含量18%。
Claims (8)
1.一种盐酸头孢唑兰的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)在二氯甲烷溶剂中,式II 所示的7-ACA与硅烷化试剂进行硅烷化反应,制备得到含式IIa中间体的反应液,其中,反应时间为1~3小时,所述硅烷化试剂选自六甲基二硅胺烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基碘硅烷;
(2)在二氯甲烷溶剂中,式III所示的咪唑并[1,2-b]哒嗪与硅烷化试剂反应,制备得到含式IIIa中间体的反应液,所述硅烷化试剂为三甲基碘硅烷,反应温度为20~50℃,反应时间为3~5小时;
(3)将步骤(2)所得反应液加入到步骤(1)反应液中,于20~50℃温度下进行搅拌反应,反应时间为3小时,再经后处理得到式Ⅳ化合物,
其中,步骤(1)~(3)中R1、R2可以相同,也可以不同,分别代表C1~C3的烷基;
(4)在四氢呋喃和水混合溶剂中,20~40℃温度下,在三乙胺存在下,式IV中间体与式V化合物发生缩合反应,经后处理得到式VI所示的头孢唑兰,所述四氢呋喃与水体积比为4~0.5 : 1,所述式IV中间体与式V化合物的摩尔比为1:1~1.5,所述后处理是将反应液冷却至0℃左右,搅拌析晶,固体用体积比为1:1的四氢呋喃/水洗涤,干燥,得头孢唑兰;
(5)式VI所示的头孢唑兰在盐酸作用下,使用甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或几种混合溶剂,得到盐酸头孢唑兰溶液,然后用选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或几种混合溶剂析晶,得到式I所示的盐酸头孢唑兰,
。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)~(3)中R1、R2分别代表甲基。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)反应温度为30~40℃。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)所述后处理过程是将反应液冷却至0℃左右,加入适量甲醇,析晶,得到式Ⅳ所示的盐酸头孢唑兰中间体。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(3)所述温度范围为30~40℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)所述温度为25~35℃。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)所述四氢呋喃与水体积比为2:1。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)所述式IV中间体与式V化合物的摩尔比为1:1~1.2。
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Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105153201B (zh) * | 2015-08-29 | 2017-08-22 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
CN108588164A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-09-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 盐酸头孢唑兰的制备方法 |
CN113461716B (zh) * | 2021-07-29 | 2022-08-12 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的纯化方法 |
CN114315872A (zh) * | 2021-12-25 | 2022-04-12 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3636663B2 (ja) * | 1998-11-27 | 2005-04-06 | 塩野義製薬株式会社 | イミダゾ[4,5−b]ピリジニウムメチル基を有する広域セフェム |
CN1847247A (zh) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | “一锅法”制备头孢唑兰及其中间体的方法 |
CN101265267A (zh) * | 2008-02-04 | 2008-09-17 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法 |
WO2009138847A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of cefozopran |
CN101735245A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 杨石 | 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法 |
-
2010
- 2010-10-13 CN CN201010505408.6A patent/CN102443017B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3636663B2 (ja) * | 1998-11-27 | 2005-04-06 | 塩野義製薬株式会社 | イミダゾ[4,5−b]ピリジニウムメチル基を有する広域セフェム |
CN1847247A (zh) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | “一锅法”制备头孢唑兰及其中间体的方法 |
CN101265267A (zh) * | 2008-02-04 | 2008-09-17 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法 |
WO2009138847A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of cefozopran |
CN101735245A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 杨石 | 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法 |
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