CN101265267A - 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法。该制备方法为以7－ACA为原料，在溶剂二氯甲烷、HMDS及TMSI存在的条件下与式(II)化合物发生反应，再经后处理得到式(III)化合物；式(III)化合物与式(IV)化合物发生缩合反应，经过后处理得到头孢唑兰，再与盐酸成盐，然后将所得到的产物离心、水洗、干燥得到盐酸头孢唑兰粗品；粗品精制得到盐酸头孢唑兰精品。本发明所提供的盐酸头孢唑兰的制备方法原料易得，收率高，适合工业化生产。将本发明所制备的盐酸头孢唑兰与无水碳酸钠和氯化钠混合分装得到粉针剂，所得到的粉针剂稳定性好，可与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液配伍应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成及其制剂领域，具体地说涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰(cafozopran hydrochloride)由日本武田药品工业公司开发研制，于1995年在日本上市，商品名为Firstcin。盐酸头孢唑兰对包括葡萄球菌在内的革兰阳性菌以及包括绿脓杆菌的革兰阴性菌均具有抗菌作用，为第四代注射用头孢菌素。
盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride)分子式：C19H17N9O5S2·HCl，分子量：551.99，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐，化学结构式为式(I)。
式(I)
EP0203271公开了一种头孢唑兰3位四级铵甲基结构的制备方法，是以3位为羟甲基的头孢中间体，在磷酸邻亚苯基酯存在下与咪唑并[1，2-b]哒嗪对接。该方法起始原料不易得，不能较经济地制备产品。
J.Antibio.，1992，45(5)，709-720报道了一种盐酸头孢唑兰的合成方法，是以7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AACA)为原料，在双(三甲基硅基)乙酰胺作用下，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)甲氧亚胺基乙酰氯缩合得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺乙酰胺基]-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，再与咪唑并[1，2-b]哒嗪发生取代反应，得到盐酸头孢唑兰。该方法所用的起始原料也不易得，并且产物需要经色谱分离，不适合工业化生产，另外该方法的总收率只有11.6％(以7-AACA计)。
“盐酸头孢唑兰的合成”(宫平，赵燕芳，等.盐酸头孢唑兰的合成[J]，中国药物化学杂志，2006，16(2)：91-92)报道了一种盐酸头孢唑兰的合成方法，是以7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACA)为原料，经与甲乙酸酐反应保护7位氨基后，3位与咪唑并[1，2-b]哒嗪发生取代反应，再经稀盐酸脱去保护基即得7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-基)3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-基)3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯进行缩合得盐酸头孢唑兰。此方法所用原料在国内市场上易于得到，取代反应和脱保护反应采用“一勺烩”工艺，中间体不需分离，各步反应条件吻合，后处理简便，所得产品的纯度高，避免了柱色谱分离，但总收率太低，只有12.9％。
CN200510064421.1公开了一种“一锅法”制备头孢唑兰及其中间体的方法，该方法是以工业生产上易得的7-ACA或其衍生物为原料，在三甲基碘硅烷存在下，与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，以“一锅法”制备头孢唑兰中间体或直接制备头孢唑兰的。该方法中头孢唑兰的收率提高到了60％。
200610099319.X公开了一种非溶剂化的头孢唑兰钠晶性结晶及其制备方法。该非溶剂化的头孢唑兰钠结晶是用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠盐结晶，该头孢唑兰钠结晶为不溶剂化结晶，40℃以下真空干燥即可使其溶剂残留达到0.5％以下。
此外，日本上市的产品为原料盐酸头孢唑兰及制剂注射用盐酸头孢唑兰，原料是非无菌制剂，制备注射剂时加入碳酸钠成钠盐后冻干，上市头孢唑兰由于制备的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂均产生溶剂化，如要除去这些溶剂十分困难，文献报道是采用超临界萃取除去溶剂，这样会使过程复杂，同时也无法制备无菌原料，如采用加热方法除溶剂，对于丙酮试验证明需80℃真空干燥方可去除，试验也证实无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高，另外如采用盐酸头孢制成无菌原料，工艺复杂，制备的制剂在混入碳酸钠后溶解困难，需强烈振摇，且通常产品的澄明度不合格。
日本专利公开公报62-149682号公开了头孢唑兰及其方法，其制备的头孢唑兰为非晶形且溶剂化的化合物，稳定性也较差；中国专利CN88108305.4公开了一种盐酸头孢唑兰的制备方法。该方法为制备溶剂化结晶的盐酸头孢唑兰，同时也公开了利用超临界技术除去残留溶剂，在该专利中，研究者制备出了结晶的头孢唑兰，但是由于溶解性方面不好，从而制备了结晶的盐酸头孢唑兰。但是由于其制备的头孢唑兰及盐酸头孢唑兰为溶剂化物且通过普通真空干燥无法将溶剂除到满意程度，因而采用了超临界萃取除溶剂，由于超临界萃取在制头孢菌素时属非常见设备，且无法控制无菌条件等，使其应用仍无法满足需求。另外在制备盐酸头孢唑兰后，如采用冻干方法制备水中溶解的头孢唑兰钠，以用于临床注射，该产品仍然存在稳定性差等问题。
综上所述，盐酸头孢唑兰即式(I)化合物的合成都存在着起始原料不易得到、收率太低等问题。因此，有必要寻找一种更加经济、收率更高的能够制备出不含有溶剂的、可直接用做无菌原料、其冻干制品的稳定性较好的盐酸头孢唑兰的制备方法。
有鉴于此，特提出此发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢唑兰的制备方法，该方法起始原料易得、收率高、纯度高、更适合工业化生产，可以很好地除去所制备的产品盐酸头孢唑兰中的溶剂，不需要经过特殊的处理就能直接作为无菌原料，且冻干制品的稳定性较好。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种盐酸头孢唑兰的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)以7-ACA为原料，在溶剂二氯甲烷、HMDS及TMSI存在的条件下与式(II)化合物发生反应，再经过后处理即得到式(III)化合物，见图1；
式(III)
2)将上步所得到的式(III)化合物与式(IV)化合物发生缩合反应，然后经过后处理得到头孢唑兰，将所得到的头孢唑兰与盐酸发生成盐反应，再将所得到的产物离心、水洗、干燥得到盐酸头孢唑兰粗品即式(I)化合物粗品，见图2；
式(I)
(3)将步骤2)得到的盐酸头孢唑兰粗品进行精制得到盐酸头孢唑兰精品。
“盐酸头孢吡肟的合成”(宫平，赵燕芳，等.盐酸头孢吡肟的合成[J]，中国药物化学杂志，2002，12(6)：350-351)提到了一种以7-ACA为原料，经六甲基二硅胺烷(HMDS)保护氨基和羧基后，与三甲基碘硅烷(TMSI)反应得到碘代链，继而与N-甲基吡咯烷发生取代反应，脱去保护基得到一种中间体，然后再继续反应得到盐酸头孢吡肟。本发明人也参照该文献报道的方法来合成盐酸头孢唑兰，但其收率不高，所制备的盐酸头孢唑兰的纯度也不高，本发明人试图为此找到一种合理的解释，但至今也无法对此进行合理的解释，可能是反应溶剂对反应的收率和纯度产生了影响。因为本发明人在进一步研究中对反应溶剂进行了筛选，发现当选择二氯甲烷为反应溶剂时，所得的产物收率高，纯度高。
本发明上述的制备方法中，步骤(1)所述的反应是先加热回流6-10小时，然后降温到0-8℃搅拌6-10小时，最后再室温搅拌6-10小时。本发明中，对反应工艺条件进行了严格的控制，所制备的产品的质量良好。
上述方法中，所述的TMSI是分两次加入的。现有技术中采用“一勺烩”工艺，TMSI是一次性加入的，反应不彻底。而本发明中TMSI是分两次加入的，从而反应更完全，所得产物收率高。
所述的两次加入是在加热回流前和降温到0-8℃后搅拌之前加入。本发明中，分别在加热回流前和降温到0-8℃后搅拌之前加入TMSI，这样反应更完全，所得产物收率更高。
上述步骤(1)中的后处理是滴加甲醇，抽滤，滤饼先用二氯甲烷洗涤，再用甲醇洗涤，然后真空干燥；其中滴加甲醇的速度为40-60滴/分钟。在后处理过程中，甲醇的滴加速度对产品质量的影响起着关键的作用，本发明人发现当甲醇的滴加速度为40-60滴/分钟时，所制备的产品质量良好。
步骤(2)中的缩和反应为在三乙胺、丙酮和水存在的条件下室温搅拌6-10小时。
步骤(2)中的后处理为控制温度不超过40℃蒸出丙酮，然后加水过树脂柱，用乙醇洗脱，洗脱液在小于40℃的条件下浓缩。由于制备的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂均产生溶剂化，文献报道是采用超临界萃取出去溶剂，这样会使过程复杂，同时也无法制备无菌原料，如采用加热方法除溶剂，对于丙酮试验证明需80℃真空干燥方法方可去除，试验也正式无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水分含量偏高。本发明中，采用控制温度不超过40℃蒸出丙酮，然后加水过树脂柱，用乙醇洗脱，洗脱液在小于40℃的条件下浓缩的方法可以很好地除去溶剂。
本发明中，所述的精制为将上述所得到的盐酸头孢唑兰粗品和适量的注射用水投入反应釜中，用5％碳酸钠水溶液调pH至7-9，加入活性碳，搅拌10-20分钟，0.22um滤膜抽滤，控制温度3-7℃，用5％盐酸调pH至1-2，抽滤，注射用水洗涤，真空25-35℃干燥20-28小时得盐酸头孢唑兰精品。采用本发明的精制方法处理的盐酸头孢唑兰的纯度很高。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸头孢唑兰粉针剂，所述的粉针剂的组成如下：采用本发明上述方法所制得的盐酸头孢唑兰纯品500-1000重量份，无水碳酸钠103-206重量份、氯化钠60-120重量份，其中盐酸头孢唑兰的量是以盐酸头孢唑兰计。
本发明的又一目的在于提供所述的盐酸头孢唑兰粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法为将式盐酸头孢唑兰纯品、无水碳酸钠和氯化钠在百级洁净区、环境相对湿度75％以下的条件下直接混合分装。
无水碳酸钠和氯化钠的吸湿性都很强，因此要选择合适的混合分装环境，控制环境的湿度。本发明进行了吸湿度试验，将盐酸头孢唑兰、无水碳酸钠和氯化钠混合后，测定其临界相对湿度，为分装时的环境控制提供了依据。试验表明其临界相对湿度约在75％，因此本发明确定混合分装的环境相对湿度控制在75％以下。这样可以避免无水碳酸钠和氯化钠的吸湿。
优选的，本发明所述的盐酸头孢唑兰粉针剂的制备方法包括如下步骤：
(1)包装材料处理：
抗生素瓶经纯化水清洗，注射用水冲洗，然后于350±5℃灭菌3小时，降温备用。胶塞经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于125±5℃灭菌3小时，烘干备用。铝盖经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于120±5℃灭菌2小时，烘干备用。
(2)无菌无水碳酸钠的制备
取无水碳酸钠，加适量的注射用水，加热至80℃搅拌使溶解，加入0.5％活性炭保温15分钟，用0.45um滤膜趁热过滤，滤液再用0.22um滤膜趁热过滤，滤液放冷至0～4℃析晶，过滤，结晶于80℃真空干燥5小时，150℃干燥3小时，200℃干燥1小时，250℃干燥1小时得无菌无水碳酸钠。
(3)注射用盐酸头孢唑兰制备：
将处理好的包装材料及盐酸头孢唑兰、无水碳酸钠、氯化钠无菌原料传入百级洁净区，控制室内相对湿度在75％以下，按处方比例称取原料，并过80目筛，混合均匀，取样检测pH值、含量、澄明度，合格后自动分装机分装，规格(1)采用15ml瓶，0.5g/瓶(以头孢唑兰计)；规格(2)采用30ml瓶，1.0g/瓶(以头孢唑兰计)，加塞，扎盖，包装，全检，得成品。
本发明所提供的盐酸头孢唑兰即式(I)化合物的方法起始原料容易得到，反应收率高，纯度高；将采用该方法制备的盐酸头孢唑兰与药学上可接受的药用载体无水碳酸钠和氯化钠在百级洁净区、相对湿度75％以下直接混合分装制备注射用盐酸头孢唑兰粉针剂，所制得的粉针剂碱度、水分、澄明度等均符合规定，且该粉针剂的流动性好，稳定性好。
附图说明
图1为合成盐酸头孢唑兰中间体7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物的反应示意图；
图2为以7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物为中间体合成盐酸头孢唑兰即式(I)化合物的反应示意图；
图3为1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物的反应示意图；
图4为2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物的反应示意图；
图5为等温吸湿曲线。
具体实施方式
下面的实施例、参考实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[实施例1]制备盐酸头孢唑兰
(1)将7-ACA1.93Kg(7.6mol)、HMDS180ml、二氯甲烷12L和三甲基碘硅烷0.1L投入100L反应釜中，加热回流8小时，降温到0℃，加入三甲基碘硅烷1.16L(14.5mol)搅拌8小时，加入1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物2.9kg(27.1mol)，室温搅拌8小时，滴加甲醇，滤饼二氯甲烷洗涤，甲醇洗涤，真空干燥得7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物(图1)3.1kg(收率＝85.6％)，TLC检验杂质斑不超过5％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(2)取上步得到的7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐3.0Kg(6.51mol)，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物3.1kg(9.09mol)、三乙胺1.6L、丙酮24L和水6L投入100L反应釜中室温搅拌8小时，控温不超过40℃蒸出丙酮，加水20L过100L816树脂柱，用50％乙醇洗脱，洗脱液不超过40℃浓缩到24L，4N盐酸调pH＝1.5，5℃搅拌3小时，离心机离心，水洗，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰粗品(图2)2.5kg(收率69.6％)，TLC检验杂质斑不超过3％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(3)于50L反应釜中，加入步骤(2)得到的盐酸头孢唑兰粗品2.5Kg、注射用水10L，用5％碳酸钠水溶液(用注射用水配制)调pH＝8，加入活性碳50克，搅拌15分钟，0.22um滤膜抽滤，控温5℃，用5％盐酸(经0.22um滤膜过滤)调pH＝1.5，抽滤，注射用水洗涤，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰精品2.0Kg(收率80％)。
[实施例2]制备盐酸头孢唑兰
(1)将7-ACA1.93Kg(7.6mol)、HMDS180ml、二氯甲烷12L和三甲基碘硅烷0.1L投入100L反应釜中，加热回流6小时，降温到5℃，加入三甲基碘硅烷1.16L(14.5mol)搅拌6小时，加入1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物2.9kg(27.1mol)，室温搅拌6小时，滴加甲醇，滤饼二氯甲烷洗涤，甲醇洗涤，真空干燥得7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物(图1)3.1kg(收率＝85.6％)，TLC检验杂质斑不超过5％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(2)取上步得到的7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐3.0Kg(6.51mol)，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物3.1kg(9.09mol)、三乙胺1.6L、丙酮24L和水6L投入100L反应釜中室温搅拌6小时，控温不超过40℃蒸出丙酮，加水20L过100L816树脂柱，用50％乙醇洗脱，洗脱液不超过40℃浓缩到24L，4N盐酸调pH＝1.5，5℃搅拌3小时，离心机离心，水洗，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰粗品(图2)2.5kg(收率69.6％)，TLC检验杂质斑不超过3％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(3)于50L反应釜中，加入步骤(2)得到的盐酸头孢唑兰粗品2.5Kg、注射用水10L，用5％碳酸钠水溶液(用注射用水配制)调pH＝7，加入活性碳50克，搅拌10分钟，0.22um滤膜抽滤，控温3℃，用5％盐酸(经0.22um滤膜过滤)调pH＝1，抽滤，注射用水洗涤，真空25℃干燥20小时得盐酸头孢唑兰精品2.0Kg(收率80％)。
[实施例3]制备盐酸头孢唑兰
(1)将7-ACA1.93Kg(7.6mol)、HMDS180ml、二氯甲烷12L和三甲基碘硅烷0.1L投入100L反应釜中，加热回流10小时，降温到8℃，加入三甲基碘硅烷1.16L(14.5mol)搅拌10小时，加入1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物2.9kg(27.1mol)，室温搅拌10小时，滴加甲醇，滤饼二氯甲烷洗涤，甲醇洗涤，真空干燥得7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物(图1)3.1kg(收率＝85.6％)，TLC检验杂质斑不超过5％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(2)取上步得到的7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐3.0Kg(6.51mol)，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物3.1kg(9.09mol)、三乙胺1.6L、丙酮24L和水6L投入100L反应釜中室温搅拌10小时，控温不超过40℃蒸出丙酮，加水20L过100L816树脂柱，用50％乙醇洗脱，洗脱液不超过40℃浓缩到24L，4N盐酸调pH＝1.5，5℃搅拌3小时，离心机离心，水洗，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰粗品(图2)2.5kg(收率69.6％)，TLC检验杂质斑不超过3％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(3)于50L反应釜中，加入步骤(2)得到的盐酸头孢唑兰粗品2.5Kg、注射用水10L，用5％碳酸钠水溶液(用注射用水配制)调pH＝9，加入活性碳50克，搅拌20分钟，0.22um滤膜抽滤，控温7℃，用5％盐酸(经0.22um滤膜过滤)调pH＝2，抽滤，注射用水洗涤，真空35℃干燥28小时得盐酸头孢唑兰精品2.0Kg(收率80％)。
[实施例4]制备盐酸头孢唑兰
(1)将7-ACA1.93Kg(7.6mol)、HMDS180ml、二氯甲烷12L和三甲基碘硅烷0.1L投入100L反应釜中，加热回流7小时，降温到4℃，加入三甲基碘硅烷1.16L(14.5mol)搅拌7小时，加入1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物2.9kg(27.1mol)，室温搅拌7小时，滴加甲醇，滤饼二氯甲烷洗涤，甲醇洗涤，真空干燥得7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐即式(III)化合物(图1)3.1kg(收率＝85.6％)，TLC检验杂质斑不超过5％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(2)取上步得到的7-氨基--3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.氢碘酸盐3.0Kg(6.51mol)，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物3.1kg(9.09mol)、三乙胺1.6L、丙酮24L和水6L投入100L反应釜中室温搅拌8小时，控温不超过40℃蒸出丙酮，加水20L过100L816树脂柱，用50％乙醇洗脱，洗脱液不超过40℃浓缩到24L，4N盐酸调pH＝1.5，5℃搅拌3小时，离心机离心，水洗，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰粗品(图2)2.5kg(收率69.6％)，TLC检验杂质斑不超过3％(展开剂：乙腈∶水＝4∶1)；
(3)于50L反应釜中，加入步骤(2)得到的盐酸头孢唑兰粗品2.5Kg、注射用水10L，用5％碳酸钠水溶液(用注射用水配制)调pH＝8，加入活性碳50克，搅拌15分钟，0.22um滤膜抽滤，控温5℃，用5％盐酸(经0.22um滤膜过滤)调pH＝1.5，抽滤，注射用水洗涤，真空30℃干燥24小时得盐酸头孢唑兰精品2.0Kg(收率80％)。
[参考实施例1]制备1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物
本发明中的1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物可直接购得，也可采用如下方法制备(见图3)：
(1)于100L反应釜中加入3，6-二氯哒嗪5.5kg，16％氨水24L，氯化铵24kg投入高压釜中，升温到100-105℃反应8小时，降温，离心机离心，水洗真空干燥得6-氨基-3-氯哒嗪4.23kg；
(2)于100L反应釜中加入步骤(1)得到的6-氨基-3-氯哒嗪4.23kg(32.4mol)，氯乙醛7.8kg(50mol)，水6.46L升温到80℃搅拌反应5小时，降温减压蒸出水8L后，加水10L投入50L高压釜中加入钯碳100克，氮气置换三次，氢气置换三次，氢压为4个大气压，加氢到不吸氢为止。抽去氢气，反应液用4N氢氧化钠调pH＝11，用二氯甲烷萃取2次，水洗一次。二氯甲烷用硫酸镁干燥，抽滤，滤饼二氯甲烷洗涤，蒸除二氯甲烷，加入石油醚6L，冷冻，离心机离心，石油醚洗涤，真空干燥得1H-咪唑[1，2-b]哒嗪即式(II)化合物2.9kg(收率＝83％)。
TLC检验杂质斑不超过2％(展开剂：乙酸乙酯)
[参考实施例2]制备2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物
本发明中的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物可直接购得，也可采用以下方法制备(见图4)：
(1)制备2-氰基-2-甲氧基亚胺基乙酰胺
于100L反应釜中投氰基乙酰胺5kg(72.4mol)，亚硝酸钠4.95Kg(71.7mol)，水20L，冷冻到5℃滴加冰醋酸7.15Kg，滴加完毕10℃保温反应5小时。滴加4NaOH水溶液19L调pH＝8.5，加入硫酸二甲酯11Kg(87.5mol)，升温到45℃，反应3小时，(反应过程中用NaOH水溶液调pH＝8.5)，降温到室温，离心机离心，水洗真空干燥得棕红色产品2-氰基-2-甲氧基亚胺基乙酰胺5.5Kg。
经检测和计算，所得产品的mp为124℃-126℃，收率为72.6％。
(2)制备2-甲氧基亚氨基丙二腈
于100L反应釜中加入步骤(1)所得到的2-氰基-2-甲氧基亚胺基乙酰胺5.5Kg(56mol)，三氯氧磷12Kg，1，2-二氯乙烷24L加热回流10小时，降温，滴加水50L，分液，有机层水洗两次，硫酸镁干燥，蒸除有机溶剂后，减压收集真空度-0.98，沸程70-80℃无色液体4.0Kg。
收率＝65.5％
(3)制备2-氰基-2甲氧基乙脒
将氯化铵1.96Kg，氨水(28％)24L，乙醇11L投入100L反应釜中，降温到-5℃滴加步骤(2)所得到的2-甲氧基亚氨基丙二腈4kg(36.7mol)的7.4L乙醇溶液，滴加完毕后，0-5℃反应2小时，加水20L，用二氯甲烷10×3L萃取，有机层水洗，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯30L，溶解后滴加冰醋酸9.6Kg，搅拌1小时后，抽滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥得2-氰基-2甲氧基乙脒2.4kg。
收率＝30.7％，TLC检验杂质斑不超过2％(展开剂＝乙酸乙酯)mp＝152-154℃
(4)制备2-甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙腈
将步骤(3)所得到的2-氰基-2甲氧基乙脒2.4kg，三乙胺4.1kg，无水甲醇10.5L投到100L反应釜中，降温至-10℃，滴加溴0.84L，滴加完毕后-10℃搅拌反应30分钟，滴加硫氰酸钾1.6Kg的7L无水甲醇溶液，滴加完毕后-5-10℃搅拌反应3小时，离心机离心，甲醇洗涤，真空干燥得2-甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙腈2.2Kg(收率＝91.6％)。
mp＝212-224℃，TLC检验杂质斑不超过2％(展开剂＝乙酸乙酯)
(5)制备2-甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸
将步骤(4)所得到的2-甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸2.2kg(18.6mol)，氢氧化钠1.5kg(37.5mol)，水15L加入100L反应釜中，加热到45-50℃搅拌反应6小时，降到室温，滴加36％浓盐酸调到pH＝l，冷到0℃-5℃，搅拌2小时，抽滤，冷水洗涤，真空干燥得产品2.0Kg(收率＝90.9％)。
TLC检验杂质斑不超过2％(展开剂；乙酸乙酯)mp＝182-186℃
(6)制备2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯即式(IV)化合物
于100L反应釜中加入步骤(5)得到的2-甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸2.0kg(10.8mol)，DM3Kg，三苯基磷2.4kg，二氯甲烷15L，30℃搅拌反应5小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤饼，滴加石油醚14L搅拌2小时，离心机离心滤饼石油醚洗涤，真空干燥得产品3.1Kg(收率＝84.1％)。
TLC检验杂质斑不超过3％(展开剂＝乙醚)
[制剂实施例1]
1、处方：
盐酸头孢唑兰 500g(以头孢唑兰计)
无水碳酸钠 103g
氯化钠 60g
分装成 1000支
2、制备工艺：
(1)包装材料处理：
抗生素瓶经纯化水清洗，注射用水冲洗，然后于350℃灭菌3小时，降温备用。胶塞经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于125℃灭菌3小时，烘干备用。铝盖经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于120℃灭菌2小时，烘干备用。
(2)无菌无水碳酸钠的制备
取无水碳酸钠1000g，加注射用水3200ml，加热至80℃搅拌使溶解，加入0.5％活性炭保温15分钟，用0.45um滤膜趁热过滤，滤液再用0.22um滤膜趁热过滤，滤液放冷至0～4℃析晶，过滤，结晶于80℃真空干燥5小时，150℃干燥3小时，200℃干燥1小时，250℃干燥1小时后，得固体620g，收率为62％。
(3)注射用盐酸头孢唑兰制备：
将处理好的包装材料及处方量的实施例1所制备的盐酸头孢唑兰、处方量的上述步骤(2)所制备的无水碳酸钠、氯化钠无菌原料传入百级洁净区，控制室内相对湿度在75％以下，按处方比例称取原料，并过80目筛，混合均匀，取样检测pH值、含量、澄明度，合格后自动分装机分装，规格采用15ml瓶，0.5g/瓶(以头孢唑兰计)，加塞，扎盖，包装，全检，得成品。
[制剂实施例2]
1、处方：
盐酸头孢唑兰 1000g(以头孢唑兰计)
无水碳酸钠 206g
氯化钠 120g
分装成 1000支
2、制备工艺：
(1)包装材料处理：
抗生素瓶经纯化水清洗，注射用水冲洗，然后于355℃灭菌3小时，降温备用。胶塞经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于130℃灭菌3小时，烘干备用。铝盖经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于125℃灭菌2小时，烘干备用。
(2)无菌无水碳酸钠的制备
取无水碳酸钠1000g，加注射用水3200ml，加热至80℃搅拌使溶解，加入0.5％活性炭保温15分钟，用0.45um滤膜趁热过滤，滤液再用0.22um滤膜趁热过滤，滤液放冷至0～4℃析晶，过滤，结晶于80℃真空干燥5小时，150℃干燥3小时，200℃干燥1小时，250℃干燥1小时后，得固体620g，收率为62％。
(3)注射用盐酸头孢唑兰制备：
将处理好的包装材料及处方量的实施例2所制备的盐酸头孢唑兰、处方量的上述步骤(2)所制备的无水碳酸钠、氯化钠无菌原料传入百级洁净区，控制室内相对湿度在75％以下，按处方比例称取原料，并过80目筛，混合均匀，取样检测pH值、含量、澄明度，合格后自动分装机分装，规格采用30ml瓶，1.0g/瓶(以头孢唑兰计)，加塞，扎盖，包装，全检，得成品。
[制剂实施例3]
1、处方：
盐酸头孢唑兰 600g(以头孢唑兰计)
无水碳酸钠 120g
氯化钠 80g
分装成 1000支
2、制备工艺：
(1)包装材料处理：
抗生素瓶经纯化水清洗，注射用水冲洗，然后于352℃灭菌3小时，降温备用。胶塞经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于128℃灭菌3小时，烘干备用。铝盖经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于123℃灭菌2小时，烘干备用。
(2)无菌无水碳酸钠的制备
取无水碳酸钠1000g，加注射用水3200ml，加热至80℃搅拌使溶解，加0.5％活性炭保温15分钟，用0.45um滤膜趁热过滤，滤液再用0.22um滤膜趁热过滤，滤液放冷至0～4℃析晶，过滤，结晶于80℃真空干燥5小时，150℃干燥3小时，200℃干燥1小时，250℃干燥1小时后，得固体620g，收率为62％。
(3)注射用盐酸头孢唑兰制备：
将处理好的包装材料及处方量的实施例3所制备的盐酸头孢唑兰、处方量的上述步骤(2)所制备的无水碳酸钠、氯化钠无菌原料传入百级洁净区，控制室内相对湿度在75％以下，按处方比例称取原料，并过80目筛，混合均匀，取样检测pH值、含量、澄明度，合格后自动分装机分装，规格采用15ml瓶，0.5g/瓶(以头孢唑兰计)，加塞，扎盖，包装，全检，得成品。
[制剂实施例4]
1、处方：
盐酸头孢唑兰 800g(以头孢唑兰计)
无水碳酸钠 150g
氯化钠 100g
分装成 1000支
2、制备工艺：
(1)包装材料处理：
抗生素瓶经纯化水清洗，注射用水冲洗，然后于352℃灭菌3小时，降温备用。胶塞经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于126℃灭菌3小时，烘干备用。铝盖经纯化水粗洗，注射用水精洗，然后于122℃灭菌2小时，烘干备用。
(2)无菌无水碳酸钠的制备
取无水碳酸钠1000g，加注射用水3200ml，加热至80℃搅拌使溶解，加入0.5％活性炭保温15分钟，用0.45um滤膜趁热过滤，滤液再用0.22um滤膜趁热过滤，滤液放冷至0～4℃析晶，过滤，结晶于80℃真空干燥5小时，150℃干燥3小时，200℃干燥1小时，250℃干燥1小时后，得固体620g，收率为62％。
(3)注射用盐酸头孢唑兰制备：
将处理好的包装材料及实施例2所制备的盐酸头孢唑兰、处方量的上述步骤(2)所制备的无水碳酸钠、氯化钠无菌原料传入百级洁净区，控制室内相对湿度在75％以下，按处方比例称取原料，并过80目筛，混合均匀，取样检测pH值、含量、澄明度，合格后自动分装机分装，规格采用30ml瓶，1.0g/瓶(以头孢唑兰计)，加塞，扎盖，包装，全检，得成品。
[试验例1]注射用盐酸头孢唑兰的鉴别试验
以本发明所制备的盐酸头孢唑兰为原料，采用本发明所提供的处方和制备方法连续制备6批样品，对其进行性状等相关检测。
(一)性状
试验方法：以目测法观察本品六批药品的色泽与外表感观，结果均为淡黄色粉末。
(二)鉴别试验
(1)化学鉴别取本品适量(约相当于头孢唑兰20mg)，加水10ml使溶解，加1ml盐酸羟胺(1→10)与2ml氢氧化钠试液，静置5分钟，再加3ml1mol/L的盐酸溶液与3滴三氯化铁试液，振摇，即显紫红色。取处方量辅料，同法操作，结果呈负反应。
(2)氯化物鉴别反应 参照中国药典2000版二部附录III第一法测定，其操作如下：取供试品溶液，加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复生成。
[试验例2]注射用盐酸头孢唑兰的碱度、水分等检查试验
(1)碱度六批样品均为7.5～9.0。
(2)水分六批样品水分均为2.5以内。
(3)溶液的澄清度取本品，按标示量加水制成每1ml中约含50mg的溶液，观察溶液的澄清度，结果均澄清。
(4)无菌试验方法：取本品，分别加入100ml 0.9％无菌氯化钠溶液中使溶解，用薄膜过滤器处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H第二法)，应符合规定。实测样品六批，结果均符合规定。
(5)装量差异 试验方法：参照中国药典2000年版二部附录IB测定，本品六批装量差异符合规定。
[试验例3]注射用盐酸头孢唑兰的含量测定
方法的选择 参照日本药典14版，本品选择高效液相色谱法作为含量测定方法。
色谱条件 参照日本药典14版，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-二乙胺水溶液(取二乙胺0.366g，加水溶解并稀释至1000ml)-醋酸(60∶1000∶5)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为254nm；理论板数按头孢唑兰峰计算应不小于2000。
进样重复性试验表明，进样重复性能满足含量测定要求。
含量测定线性关系试验表明本品浓度与峰面积线性关系良好。
溶液稳定性试验结果表明，在4小时内，室温条件下供试品溶液稳定。
回收率试验表明，本品在0.08、0.10、0.12mg/ml三个浓度上，回收率良好。
测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，称取适量(约相当于头孢唑兰50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5.0ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取以五氧化二磷为干燥剂在35℃减压干燥8小时的盐酸头孢唑兰对照品适量，精密称定，同法制成每1ml中约含头孢唑兰0.1mg的对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中头孢唑兰(C19H17N9O5S2)的含量。
取本品六批，按上述确定的方法对本品含量进行检测，本品六批含量测定均符合拟定的含量限度标准(90.0％-110.0％)。
[试验例4]注射用盐酸头孢唑兰的吸湿度试验
将盐酸头孢唑兰、无水碳酸钠、氯化钠混合后，测定其临界相对湿度，为分装时环境控制提供依据。
取称量瓶，置不同相对湿度的干燥器中，置恒温箱(25℃)中平衡24小时，取称量瓶，迅速精密称定重量；精密称取本品适量(约1.0g)，置称量瓶中，放回干燥器中，平衡48小时，取出，精密称定重量，计算吸湿率(A)。结果见表1。根据表1做等温吸湿曲线，见图5。
表1.平衡吸湿量测定数据
| 相对湿度(％) | 92.5 | 84.3 | 75.3 | 59.7 | 42.8 | 33 |
| 吸湿率(％) | 18.38 | 8.22 | 0.86 | 0.51 | 0.32 | 0.14 |
结果表明本品临界相对湿度(CRH)约在75％，故分装间相对湿度应该控制在75％以下。
[试验例5]流动性考察
本品为无菌分装制剂，需考察原料药粉末的流动性，以确定合适的分装条件，从而保证分装制剂的装量差异合格。在本试验中，发明人通过测定本品休止角以考察其流动性。
方法：取下口为平口的漏斗，固定于水平放置绘图纸的上方一定距离，使漏斗下口距绘图纸的高度(h)为5cm，小心地将过80目的药粉倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触到漏斗的下口为止，经测量圆锥体底的直径(2r)为11cm。
公式：tgα＝h/r
其休止角α为42.3°。
由此可知本品过80目筛后流动性较好，适于直接分装。经放大试验，分装样品装量差异均合格。
[试验例6]稳定性考察
(一)影响因素试验
为考察直接无菌分装制剂的稳定性，本发明人进行影响因素试验。
将原辅料在百级洁净区混合，分装于抗生素瓶，压塞，轧盖，将其置于高温(60℃)、强光(4500lx)条件下考察5天、10天，结果见表2。
表2.影响因素试验
由以上结果知，在高温条件下放置10天，有关物质稍微增加，含量稍微降低，其他指标无明显变化；在强光条件下放置10天，颜色由淡黄色变为黄色，有关物质有所增加，含量稍微降低。
(二)配伍稳定性考察
取规格(2)样品2瓶，加入注射用水溶解，分别加入5％葡萄糖注射液100ml、0.9％氯化钠注射液100ml中，进行考察，结果见表3、表4。
表3.与5％葡萄糖注射液配伍试验
表4.与0.9％氯化钠注射液配伍试验
由以上结果知，本品与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液配伍后4小时内稳定，可以与其配伍应用。
Claims (10)
1、一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)以7-ACA为原料，在溶剂二氯甲烷、HMDS及TMSI存在的条件下与式(II)化合物发生反应，再经过后处理即得到式(III)化合物；
2)将上步所得到的式(III)化合物与式(IV)化合物发生缩合反应，然后经过后处理得到头孢唑兰，将所得到的头孢唑兰与盐酸发生成盐反应，再将所得到的产物离心、水洗、干燥得到盐酸头孢唑兰即式(I)化合物粗品；
3)将步骤2)所得到的盐酸头孢唑兰粗品进行精制得到盐酸头孢唑兰精品。
2、根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应是先加热回流6-10小时，然后降温到0-8℃搅拌6-10小时，最后再室温搅拌6-10小时。
3、根据权利要求2所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述的TMSI是分两次加入的。
4、根据权利要求3所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述的两次加入是在加热回流前和降温到0-8℃后搅拌之前加入。
5、根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，步骤1)中的后处理是滴加甲醇，抽滤，滤饼先用二氯甲烷洗涤，再用甲醇洗涤，然后真空干燥；其中滴加甲醇的速度为20-40滴/分钟。
6、根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，步骤2)中的缩和反应为在三乙胺、丙酮和水存在的条件下室温搅拌6-10小时。
7、根据权利要求6所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，步骤2)中的后处理为控制温度不超过40℃蒸出丙酮，然后加水过树脂柱，用乙醇洗脱，洗脱液在小于40℃的条件下浓缩。
8、根据权利要求1-7任意一项所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述的精制为将上述所得到的盐酸头孢唑兰粗品和适量的注射用水投入反应釜中，用5％碳酸钠水溶液调pH至7-9，加入活性碳，搅拌10-20分钟，0.22um滤膜抽滤，控制温度3-7℃，用5％盐酸调pH至1-2，抽滤，注射用水洗涤，真空25-35℃干燥20-28小时得盐酸头孢唑兰纯品。
9、一种盐酸头孢唑兰粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂的组成如下：权利要求8所制得的盐酸头孢唑兰纯品500-1000重量份，无水碳酸钠103-206重量份、氯化钠60-120重量份，其中盐酸头孢唑兰的量是以盐酸头孢唑兰计。
10、一种权利要求9所述的盐酸头孢唑兰粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法为将所述的盐酸头孢唑兰纯品、无水碳酸钠和氯化钠在百级洁净区、环境相对湿度75％以下的条件下直接混合分装。
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