CN101792452B - 高纯盐酸安妥沙星的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯盐酸安妥沙星的制备方法，包括安妥沙星的制备和高纯盐酸安妥沙星的制备，其中安妥沙星的制备的反应收率为70-90％，高纯盐酸安妥沙星的制备的反应收率为70-80％。按照本发明提供高纯盐酸安妥沙星的制备方法，具有原料浪费少、生产成本较低的优点，同时制备的高纯盐酸安妥沙星的纯度能达到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

Description

高纯盐酸安妥沙星的制备方法

技术领域

本发明涉及高纯盐酸安妥沙星的制备方法。

背景技术

盐酸安妥沙星是具有以下结构式的抗菌药：

其化学名称为：(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐，这是一种高度有效的抗感染药物。根据CN1055927C专利公开的制备方法，其缩哌反应收率仅为55％，存在原料浪费较多，生产成本较高的缺点，同时其纯度达不到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯盐酸安妥沙星的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种制备高纯盐酸安妥沙星的生产工艺方法，其技术方案为：(1)安妥沙星的制备：①将来源丰富的(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比1∶1.5-2.5∶15-25置于搪瓷夹套反应釜中，特别优选重量比为1∶1.92∶20；②搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度110-120℃反应8-12小时，特别优选加热温度115℃±2℃反应10小时；③减压蒸出吡啶，残余物按氨基左氧羧酸物与乙醇重量比1∶4.21投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品，该反应收率在80％左右。(2)高纯盐酸安妥沙星的制备：①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶25-35的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，并保持30分钟；②用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟；③抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，保持30分钟；④趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分。⑤通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤；⑥滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得盐酸安妥沙星精品，该步反应收率约为75％。

按照本发明提供的制备方法制备高纯盐酸安妥沙星，具有原料浪费少、生产成本较低的优点，同时制备的高纯盐酸安妥沙星的纯度能达到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。

将(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-71H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比2.56kg∶4.9kg∶52kg投料，搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度115℃±2℃反应10小时，减压蒸出吡啶，残余物投入乙醇10.8kg，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品。将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比2.68kg∶80kg的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，并保持30分钟，用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟，抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，保持30分钟，趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分，通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤，滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得高纯盐酸安妥沙星精品。

经上述反应得到的盐酸安妥沙星的质量标准可达到国家食品药品监督管理局YBH0452009质量标准的要求。质量标准如下：

本品为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐。按干燥品计算，含C18H21FN4O4不得少于89.3％。

[性状]本品为亮黄色结晶性粉末；无臭、味苦。

本品在水、冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中几乎不溶。

比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)，比旋度应为-44°至-51°。

[鉴别](1)取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含6μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在227nm，297nm的波长处有最大吸收。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。

[检查]酸度 取本品0.1g，加水20ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为3.5～5.0。

溶液的澄清度 取本品5份，分别加水制成每1ml中含安妥沙星5mg的溶液，溶液应澄清，如显浑浊，与2号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。

有关物质 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定

色谱条件与系统适用性试验 均照含量测定项下的方法试验

测定法 取本品适量，加流动相制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释成每1ml中含0.01mg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的30％；再取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，最大杂质峰面积不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/10(0.1％)，供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/2(0.5％)。

右旋异构体 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含硫酸铜和L-异亮氨酸的水溶液(取1.25g硫酸铜和2.62gL-异亮氨酸溶于1000ml水中)-甲醇(80∶20)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为297nm。同时精密称取盐酸安妥沙星对照品和其右旋异构体用流动相溶解稀释为每1ml含上述两种物质各0.5mg的混合溶液，进样测试，出峰顺序为盐酸安妥沙星，右旋异构体；盐酸安妥沙星峰与其右旋异构体峰的分离度应符合规定。

测定法 取本品盐酸安妥沙星约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释成每1ml中含0.002mg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的30％；再取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如显示右旋异构体峰，峰面积不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/10(0.1％)。

乙醇 照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录VE)，采用顶空进样测定乙醇含量。

色谱条件与系统适用性 采用SPB-1毛细管柱(或与之相当的柱)，柱温：50℃，氢火焰离子化检测器，检测器温度：250℃，进样口温度：200℃，顶空瓶温度：100℃，顶空时间：20min，进样针温度：105℃。

进样条件 压力：13psi，时间：0.2min，载气：氮气，流速：1.5ml/min。出峰顺序为：乙醇、丙酮，两峰间的分离度应符合规定。

内标溶液：取丙酮适量，加水制成每1ml含0.05mg的溶液。

测定法 取乙醇适量，用内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.1mg的溶液，精密量取该溶液5.0ml至顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。另精密称取供试品100mg，置20ml顶空瓶中，精密量取内标溶液5.0ml使其溶解，密封瓶口。分别进样，记录峰面积，按内标法计算，含乙醇不得过0.5％。

吡啶 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.25mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵57.515g，用水溶解并稀释至2000ml)-水(300∶100∶600)用氨溶液调节pH值至7.0为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm。取吡啶对照溶液20μl注入液相色谱仪，理论板数应不低于3000。

吡啶对照溶液的制备 精密称取吡啶约1g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，加水溶解至刻度，于15℃以下贮存。临用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠5.68g、磷酸二氢钾3.63g，加水溶解并稀释至1000ml)稀释至刻度，作为对照溶液。

测定法 精密称取本品约660mg，置100ml量瓶中，加上述pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度(于15℃以下贮存，1小时内进样完毕)，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取吡啶对照溶液同法测定。按外标法计算，含吡啶不得过0.1％。

干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％(中国药典2005年版二部附录VIII L)。

炽灼残渣 取本品1.0g，置铂坩埚中，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIII N)，遗留残渣不得过0.2％。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIII H第二法)，含重金属不得过百万分之二十(供口服用)；含重金属不得过百万分之十(供注射用)。

细菌内毒素 取本品适量，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每1mg中含细菌内毒素的量应小于1.5EU(供注射用)。

[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液(含0.005mol/L己烷磺酸钠和0.007％EDTA二钠，用磷酸调pH2.4±0.1)-乙腈(84∶16)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为297nm。同时精密称取安妥沙星对照品和氧氟沙星对照品用流动相溶解稀释为每1ml含上述两种物质各0.2mg的混合溶液，进样测试，氧氟沙星峰与安妥沙星峰的分离度应不小于2.0。

测定法 取本品盐酸安妥沙星对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液2ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

[类别]喹诺酮类抗菌药

[贮藏]遮光，密封保存。

[有效期]36个月

[制剂]盐酸安妥沙星片

Claims (4)

1.盐酸安妥沙星的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）安妥沙星的制备：①将（S）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de ][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比1:1.5-2.5:15-25置于搪瓷夹套反应釜中；②搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度110-120℃，反应8-12小时；③减压蒸出吡啶，残余物按（S）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de ][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与乙醇重量比1:4.21投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品；

（2）盐酸安妥沙星的制备：①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1：25-35的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，并保持30分钟;②用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟；③抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，保持30分钟；④趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分；⑤通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤；⑥滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得盐酸安妥沙星。

2.根据权利要求1所述的盐酸安妥沙星的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的反应收率为70-90%，所述步骤（2）的反应收率为70-80%。

3.根据权利要求1所述的盐酸安妥沙星的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中（S）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de ][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪和吡啶的重量比为1:1.92:20。

4.根据权利要求1所述的盐酸安妥沙星的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的加热温度为113-117℃，反应时间为10小时。