CN107434794A - 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 - Google Patents

一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107434794A
CN107434794A CN201610363167.3A CN201610363167A CN107434794A CN 107434794 A CN107434794 A CN 107434794A CN 201610363167 A CN201610363167 A CN 201610363167A CN 107434794 A CN107434794 A CN 107434794A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hydrobromic acid
vortioxetine
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610363167.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107434794B (zh
Inventor
方思萌
康江鹏
苏慕君
潘毅
陈蔚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201610363167.3A priority Critical patent/CN107434794B/zh
Publication of CN107434794A publication Critical patent/CN107434794A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107434794B publication Critical patent/CN107434794B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，以及该化合物在检测氢溴酸沃替西汀中有关物质含量中应用。所述的制备方法为将式Ⅱ化合物溶解于有机酸中，加入双氧水，反应2～20小时，处理得到式Ⅰ化合物。通过对该化合物的研究，可以为氢溴酸沃替西汀杂质的定性及定量分析提供对照品，从而能够有效改善氢溴酸沃替西汀的质量控制标准，保障安全用药。

Description

一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备方法及其应用，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法，和该化合物在氢溴酸沃替西汀有关物质定量测定中的应用。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。
氢溴酸沃替西汀被认为是双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀可抑制5-HT再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂、5-HT转运蛋白抑制剂的功能。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质—血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱的水平。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
氢溴酸沃替西汀在强氧化降解条件下较容易降解为式I化合物，
分子式为：C18H22N2OS
分子量为：314
其结构式如下：
专利WO2014/191548报道了式I化合物的合成方法，其合成路线如下：
该路线的缺点是：(1)反应步骤长，并且多次用到柱层析进行分离，操作繁琐；(2)所得式Ⅰ化合物纯度仅为96％左右，不能满足质量研究的需要。
同时，现有关于氢溴酸沃替西汀的公开文件中并没有涉及氢溴酸沃替西汀有关物质(如降解产物)的制备方法及其检测定量手段，而氢溴酸沃替西汀中的有关物质很可能导致严重不良反应的发生。因此，目前还需要对氢溴酸沃替西汀的降解产物作进一步研究，用于在氢溴酸沃替西汀的质量标准中对有关物质的含量进行有效控制，从而保障用药安全。
由于国内外文献均没有对式I化合物的相关毒性研究报道，在缺乏毒性研究数据支持其对人体无害的情况下，为保障用药安全，发明人寻找到一种该式I化合物的合成方法，以及在氢溴酸沃替西汀杂质定量检测中使用式I化合物的方法。
发明内容
因此，本发明的目的是克服现有技术中对氢溴酸沃替西汀杂质相关研究的空白，提供了一种式I化合物的制备方法。
本发明的还一个目的提供式I化合物在用于氢溴酸沃替西汀杂有关物质定量检测中的应用，从而有利于明确和改善氢溴酸沃替西汀的质量标准，进一步保障安全用药。
在研究氢溴酸沃替西汀原料及其相关制剂的过程中，发明人发现氢溴酸沃替西汀可降解为“1-[2-(2，4-二甲基-苯亚砜基)-苯基]-哌嗪”，结构式如式I。发明人意外地发现，氢溴酸沃替西汀在强氧化降解条件下较容易降解为式I化合物，其降解情况见下表1：
表1 不同条件下生成的式I化合物比较
条件 杂质E％
0天 0.00
氧化降解试验(30％过氧化氢) 22.6
*：杂质E为“1-[2-(2，4-二甲基-苯亚砜基)-苯基]-哌嗪”
例如，发明人取氢溴酸沃替西汀约20mg，置于50ml量瓶中，加30％过氧化氢约5ml，60℃加热15分钟，放至室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液，注入Waters 2695_2998液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1。
图1中，保留时间为22.484min的色谱峰为氢溴酸沃替西汀的色谱峰，11.705min的色谱峰为式I化合物的色谱峰。
因此，本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式Ⅱ化合物溶解于有机酸中，加入双氧水，反应2～20小时，经常规处理得到式Ⅰ化合物，反应式如下：
所选的有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物；优选甲酸和乙酸；
双氧水与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.5～8:1，优选2～6:1；
反应时间优选为2～16小时，更优选4～8小时；
反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
本发明的重点在于，意外地发现使用甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物作为溶剂，在一定的温度和反应时间范围内，定向地氧化为式I化合物，有效地避免二氧化物和三氧化物的产生，精制后纯度达到99.5％以上，总收率达80％以上，满足氢溴酸沃替西汀质量研究的需要，而我们利用常规手段，如双氧水/乙醇或间氯过氧苯甲酸(mCPBA)/二氯甲烷体系，对沃替西汀的游离碱(式Ⅱ化合物)进行氧化，均未得到可分离的式I化合物。
本发明还提供了本发明的式I化合物或按照本发明的方法制得的式I化合物在用于氢溴酸沃替西汀样品测定中的应用。
所提供的一种用于测定氢溴酸沃替西汀样品有关物质含量的方法为HPLC法。其中，该方法包括使用本发明的式I化合物或按照本发明的方法制得的式I化合物以制备对照品的步骤。氢溴酸沃替西汀样品可以为氢溴酸沃替西汀或含有氢溴酸沃替西汀的药物组合物。
根据本发明的测定方法，其中，该方法采用HPLC法进行测定。作为优选，所述HPLC以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，以有机相和水相进行梯度洗脱。作为更优选，所述有机相选自乙腈和甲醇，所述水相选自三氟乙酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液和醋酸盐缓冲液。
作为更详细地描述，本发明提供了式I化合物是氢溴酸沃替西汀的降级产物。作为一种优选方案，式I化合物是氢溴酸沃替西汀氧化降解的降级产物。更进一步地，将氢溴酸沃替西汀经氧化加热降解后，样品用液相色谱检测，氢溴酸沃替西汀、式I化合物保留时间分别为22.484min、11.705min。
另外，本发明提供的式I化合物的用途是用于氢溴酸沃替西汀和含有氢溴酸沃替西汀的药物组合物的质量研究。
所述药物组合物包括氢溴酸沃替西汀单方或复方制剂。所述药物组合物的剂型包括口服制剂或注射剂，可优选为口服制剂。作为更优选，所述口服制剂包括但不限于：片剂、胶囊剂、滴丸、口服液、颗粒剂、干混悬剂、分散片、舌下片或口崩片等；所述注射剂包括但不限于：注射液或冻干粉针等。
本发明提供的式I化合物还可优选用于氢溴酸沃替西汀有关物质检查。作为优选，可以将式I化合物作为已知杂质订入氢溴酸沃替西汀有关物质检查项。更进一步地，已知杂质(即式I化合物)定量限度可以参照长期稳定性试验数据制订，可以限定为0.1～0.5％。其中，原料药限度优选0.1～0.5％，更为优选0.1～0.2％。制剂品种限度优选0.1～0.5％，更为优选0.2～0.5％。以上含量均为重量百分比。
本发明提供的高效液相色谱法(HPLC)测定氢溴酸沃替西汀样品中有关物质(即杂质含量)的方法，可按以下方法实现：
1)取适量式I化合物作为对照品，用乙腈溶解，配制为每1ml含4μg的式I化合物对照品溶液；
2)取适量氢溴酸沃替西汀样品，用乙腈溶解，配制成每1ml含0.4mg氢溴酸沃替西汀的样品溶液(供试品溶液)；
3)设置流动相流速为0.8～1.0ml/min，可优选为1.0ml/min；检测波长为220～290nm，可优选为254nm；色谱柱柱温30～40℃，可优选为40℃；
4)分别取步骤1)中的对照品溶液和步骤2)中的样品溶液5～20μl，可优选10μl，注入液相色谱仪，采用HPLC检测氢溴酸沃替西汀有关物质。作为优选，可根据对照品溶液和样品溶液色谱图的保留时间和峰面积，计算样品中式I化合物的含量。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了氢溴酸沃替西汀在氧化降解后的高效液相色谱图；
图2示出了式I化合物的氢谱；
图3示出了式I化合物的碳谱；
图4示出了式I化合物的高分辨质谱；
图5示出了式I化合物的紫外可见吸收光谱；
图6示出了式I化合物的单晶衍射图谱；
图7示出了实施例7中供试品溶液的高效液相色谱图；
图8示出了实施例8中供试品溶液的高效液相色谱图；
图9示出了实施例8中对照品溶液的高效液相色谱图；
图10示出了实施例9中供试品溶液的高效液相色谱图；
图11示出了实施例10中供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
如无特别说明，以下实施例中涉及的试验材料、实验仪器及条件如下：
实验材料：
氢溴酸沃替西汀粗品，按照专利WO2014/191548中的方法制备。
实验仪器和条件：
高效液相色谱(HPLC)：
Waters 2695_2998液相色谱仪(waters公司)，Empower2色谱数据工作站(waters公司)，色谱柱：WatersC18 250×4.6mm(waters公司)，5um，检测波长：254nm，流动相：乙腈-水-三氟乙酸，其中乙腈和水相(水：三氟乙酸＝1000:0.5)的体积比在60分钟内由10:90变化到95:5。流动相流速为1.2ml/min，色谱柱柱温40℃，进样体积10μl。
核磁共振(NMR)：BRUKER AV400NMR核磁共振仪(BRUKER公司)
质谱(MS)：Thermo fishier LCQ离子肼质谱仪(Thermo fishier公司)
实施例1
本实施例用于说明本发明式I化合物的制备。
将式Ⅱ化合物(15g，0.05mol)和180ml甲酸加入至500ml四口反应瓶中，搅拌溶解，加入双氧水(17.1g，0.15mol)，20～30℃反应6小时，滴加300ml氨水，搅拌1小时，过滤得粗品，粗品用100ml乙酸乙酯精制得白色固体13.3g，收率84.2％，HPLC含量99.5％。
实施例2
本实施例用于说明本发明式I化合物的制备。
将式Ⅱ化合物(15g，0.05mol)和180ml乙酸加入至500ml四口反应瓶中，搅拌溶解，加入双氧水(11.4g，0.1mol)，20～30℃反应9小时，滴加300ml氨水，搅拌1小时，过滤得粗品，粗品用100ml乙酸乙酯精制得白色固体12.8g，收率81％，HPLC含量99.8％。
实施例3
本实施例用于说明本发明式I化合物的制备。
将式Ⅱ化合物(15g，0.05mol)和180ml三氟乙酸加入至500ml四口反应瓶中，搅拌溶解，加入双氧水(34g，0.3mol)，20～30℃反应4小时，滴加300ml氨水，搅拌1小时，过滤得粗品，粗品用100ml乙酸乙酯精制得白色固体13g，收率82.3％，HPLC含量99.7％。
实施例4
本实施例用于说明本发明式I化合物的制备。
将式Ⅱ化合物(15g，0.05mol)和180ml甲酸加入至500ml四口反应瓶中，搅拌溶解，加入双氧水(17.1g，0.15mol)，0～5℃反应8小时，滴加300ml氨水，搅拌1小时，过滤得粗品，粗品用100ml乙酸乙酯精制得白色固体12.9g，收率81.6％，HPLC含量99.7％。
实施例5
本实施例用于说明本发明式I化合物的制备。
将式Ⅱ化合物(15g，0.05mol)和180ml甲酸加入至500ml四口反应瓶中，搅拌溶解，加入双氧水(17.1g，0.15mol)，40～50℃反应2小时，滴加300ml氨水，搅拌1小时，过滤得粗品，粗品用100ml乙酸乙酯精制得白色固体12.6g，收率80％，HPLC含量99.5％。
实施例6
本实施例用于测定式I化合物的紫外可见吸收光谱，用于鉴别试验。
仪器：Lambda 25紫外-可见分光光度计(PE公司)
实验步骤
取式I化合物对照品适量，加甲醇制成每1ml含式I化合物10μg的溶液，于400～200nm扫描，所得紫外可见吸收光谱见图4。
实施例7
本实施例用于说明氢溴酸沃替西汀样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件
Waters 2695_2998液相色谱仪，Empower2色谱数据工作站，色谱柱：WatersC18 250×4.6mm，5um，检测波长：254nm，流动相：乙腈-水-三氟乙酸，其中乙腈和水相(水：三氟乙酸＝1000:0.5)的体积比在60分钟内由10:90变化到95:5。流动相流速为1.2ml/min，色谱柱柱温40℃，进样体积10μl。
实验步骤：
实施例1中精制的适量式I化合物作为对照品，用流动相溶解，配制为每1ml含4μg的式I化合物对照品溶液。取适量氢溴酸沃替西汀样品，用流动相溶解，配制成每1ml含0.4mg氢溴酸沃替西汀的样品溶液，摇匀，作为供试品溶液。按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。其中供试品溶液的色谱见图7。
图7中保留时间为17.090min的色谱峰为氢溴酸沃替西汀的色谱峰，4.556min的色谱峰为杂质E的色谱峰，两色谱峰的分离度符合中国药典的要求。
实施例8
本实施例用于说明氢溴酸沃替西汀样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件
Waters 2695_2998液相色谱仪，Empower2色谱数据工作站，色谱柱：WatersC18 250×4.6mm，5um，检测波长：254nm，流动相：甲醇-水相(水：甲酸＝100:1)，在30分钟内由35:65变化到85:15。流动相流速为1.0ml/min，色谱柱柱温40℃，进样体积10μl。
实验步骤：
取氢溴酸沃替西汀制剂研细粉适量，用流动相配制成每ml含氢溴酸沃替西汀0.4mg的溶液，摇匀、过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取实施例4中精制的式I化合物适量，用流动相配制成每ml含式I化合物0.4mg的溶液，作为杂质E对照品贮备溶液。准确移取氢溴酸沃替西汀供试品溶液1ml、杂质E对照品贮备液1ml置同一100ml量瓶中，加溶媒稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液、混合对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。其中混合对照品溶液的色谱见图8，供试品溶液的色谱见图9。
按外标法计算，式I化合物的含量为0.01％，杂质总量小于1.0％，符合氢溴酸沃替西汀制剂有关物质的规定。
实施例9
本实施例用于说明氢溴酸沃替西汀样品中有关物质含量的测定。
仪器与条件
Waters 2695_2998液相色谱仪，Empower2色谱数据工作站，色谱柱：WatersC18 250×4.6mm，5um，检测波长：240nm，流动相：甲醇-乙腈-水相(水：三氟乙酸＝1000:1)，在40分钟内由38:62变化到85:15。流动相流速为0.8ml/min，色谱柱柱温40℃，进样体积20μl。
实验步骤：
取氢溴酸沃替西汀样品约20mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取实施例3中精制的式I化合物，用流动相溶解配制为每ml含4μg式I化合物的溶液，作为对照品溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。其中供试品溶液的色谱见图10。
图10中保留时间为19.446min的色谱峰为氢溴酸沃替西汀的色谱峰，6.449min的色谱峰为式I化合物的色谱峰。按外标法计算，式I化合物的含量为0.01％，杂质总量小于1.0％，符合氢溴酸沃替西汀原料药有关物质的规定。
实施例10
本实施例用于说明氢溴酸沃替西汀样品中有关物质含量的测定。
Waters 2695_2998液相色谱仪，Empower2色谱数据工作站，色谱柱：WatersC18 250×4.6mm，5um，检测波长：254nm，流动相：乙腈-水-醋酸铵缓冲液，其中有机相乙腈和水相(0.02M醋酸铵缓冲液pH＝3.0)的体积比在40分钟内由30:70变化到90:10。流动相流速为1.0ml/min，色谱柱柱温30℃，进样体积10μl。
实验步骤：
取氢溴酸沃替西汀约20mg，置于50ml量瓶中，加流动相适量溶解，精确加入0.2mg/ml的式I化合物(根据实施例4制得)的流动相溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
再取上述1ml 0.2mg/ml式I化合物的流动相溶液，也稀释至50ml，作为对照品溶液。
按照上述色谱条件将供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图，其中供试品溶液的色谱见图11。
图11中保留时间为16.250min的色谱峰为氢溴酸沃替西汀的色谱峰，4.816min的色谱峰为式I化合物的色谱峰。经计算，式I化合物的回收率为99.98％，因而可用于定量检测氢溴酸沃替西汀中式I化合物。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (9)

1.一种氢溴酸沃替西汀衍生物式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅱ化合物溶解于有机酸中，加入双氧水，反应2～20小时，处理得到式Ⅰ化合物，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物；优选为甲酸或乙酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双氧水与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.5～8:1；优选为2～6:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2～16小时；优选为4～8小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为0～50℃；优选为20～30℃。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的制备方法得到的氢溴酸沃替西汀衍生物式Ⅰ化合物的用途，用于氢溴酸沃替西汀或含有氢溴酸沃替西汀的药物组合物的质量研究。
7.如权利要求6所述的用途，用于氢溴酸沃替西汀有关物质含量测定，其特征在于，测定方法采用HPLC法进行测定。
8.如权利要求7所述的用途，所述的HPLC测定方法以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，以有机相和水相进行梯度洗脱；更优选地，所述有机相选自乙腈和甲醇，所述水相选自酸性水溶液和冰醋酸盐缓冲液。
9.根据权利要求8所述的用途，所述测定方法中水相中添加的酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸；优选三氟乙酸；可添加的盐为醋酸铵；pH为3.0～6.0，优选pH3.0；所述梯度洗脱中，有机相与水相的体积比在40分钟内，由10:90～95:5变化为38:62～85:15。
CN201610363167.3A 2016-05-26 2016-05-26 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 Active CN107434794B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610363167.3A CN107434794B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610363167.3A CN107434794B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107434794A true CN107434794A (zh) 2017-12-05
CN107434794B CN107434794B (zh) 2020-09-11

Family

ID=60454483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610363167.3A Active CN107434794B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107434794B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047162A (zh) * 2017-12-11 2018-05-18 中山万远新药研发有限公司 一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用
CN110804028A (zh) * 2019-11-14 2020-02-18 中山万远新药研发有限公司 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用
CN111595964A (zh) * 2020-05-08 2020-08-28 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种盐酸氟西汀原料及其制剂中有关物质的分析方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEI LIU等: "Stability-indicating reversed-phase HPLC method development and characterization of impurities in vortioxetine utilizing LC-MS, IR and NMR", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047162A (zh) * 2017-12-11 2018-05-18 中山万远新药研发有限公司 一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用
CN108047162B (zh) * 2017-12-11 2018-11-27 中山万远新药研发有限公司 一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用
CN110804028A (zh) * 2019-11-14 2020-02-18 中山万远新药研发有限公司 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用
CN110804028B (zh) * 2019-11-14 2020-07-31 中山万远新药研发有限公司 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用
CN111646956A (zh) * 2019-11-14 2020-09-11 中山万远新药研发有限公司 一种哌嗪基取代的二苯基亚砜类化合物及其组合物和应用
CN111646956B (zh) * 2019-11-14 2022-06-03 中山万远新药研发有限公司 一种哌嗪基取代的二苯基亚砜类化合物及其组合物和应用
CN111595964A (zh) * 2020-05-08 2020-08-28 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种盐酸氟西汀原料及其制剂中有关物质的分析方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107434794B (zh) 2020-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107305202A (zh) 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN101671314B (zh) 一种非布索坦的晶型体及制备方法
CN107434794A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用
EP3730935A1 (en) Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-derived analogs
CN106841415B (zh) 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法
CN105606717B (zh) 二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的检测方法
CN108061767A (zh) Hplc法分离测定利伐沙班中间体及其相关杂质的方法
CN109975435A (zh) 一种沙芬酰胺中甲磺酸异丙酯含量的测定方法
De Giovanni et al. Analysis of benzodiazepines: II. High-performance liquid chromatography-fluorescence detection after molecular rearrangement to acridanones
CN110455974B (zh) 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法
CN109251161B (zh) 2-亚硫酸氢色氨酸的制备方法
CN111505154B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法
CN104072491A (zh) 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用
CN108845065A (zh) 测定磺胺嘧啶混悬液中有关物质的hplc法
Evgen’ev et al. Reversed-phase liquid chromatographic determination of isoniazide in human urine as a test of the genetically predetermined type of biotransformation by acetylation
CN107121509A (zh) 一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法
CN110412164B (zh) 一种盐酸美西律的有关物质的检测方法
CN109251162B (zh) 色氨酸衍生物及其用途
CN106018575B (zh) 一种PET显像剂前体TsOP-(+)-DTBZ及其光学异构体的分离测定方法
CN106153772B (zh) 一种运用高效液相色谱检测恩杂鲁胺有关物质的方法
CN112986469B (zh) 一种呋塞米原料药及其注射液有关物质的高效液相色谱分析方法
CN111751470B (zh) 一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法
CN106442793A (zh) 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
US11981638B2 (en) Phenyl amino sodium propionate derivative, preparation method therefor and application thereof
CN108254454B (zh) 一种喷他佐辛有关物质测定方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Fang Simeng

Inventor after: Kang Jiangpeng

Inventor after: Su Mujun

Inventor after: Pan Yi

Inventor after: Chen Wei

Inventor before: Fang Simeng

Inventor before: Kang Jiangpeng

Inventor before: Su Mujun

Inventor before: Pan Yi

Inventor before: Chen Wei

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant