CN110804028B - 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用 - Google Patents

一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用。所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物以哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物为原料，加入至水和乙腈的混合液中，在室温条件下氧化反应，即可得到哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物制得，得到的化合物可以与梅花提取物产生协同作用，有效促进其抗菌、抗肿瘤的作用。

Description

一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物 和应用。
背景技术
细菌感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药 物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。加之，化疗、放疗在肿瘤住院患者治疗中的 广泛应用，患者免疫功能下降，而内窥镜及各种导管的使用，更是增加了病原微生物入侵机 体的机会，最终导致肿瘤患者院内感染数呈现日益增加的趋势。因此，临床上应用同时具有 抗肿瘤与抗细菌性感染的药物，在改善肿瘤合并细菌性感染患者的治疗结局的同时，还能降 低其治疗成本。
罗小琼等人报道称(现代农药,2008(05):1-7+20.)，亚砜类化合物亚砜类化合物具有广谱 生物活性，它们作为杀菌剂、除草剂和抗肿瘤药物在医药和农药领域中得到了广泛的应用。 多篇文献报道称，二甲基亚砜对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
中国专利申请CN103086935A公开了一种亚砜类化合物，提供了其在药学上可接受的无 毒盐及水合物，这些在药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸或碱形成的盐。药理活性实 验结果表明，该类衍生物具有一定的抑瘤活性。
中国专利申请CN10315740A公开了一种亚砜生物碱类化合物及其制备与应用，该亚砜生 物碱类化合物是将海洋链霉菌接种到胰蛋白胨大豆肉汤液体培养基中，28-30℃，180-200rpm 培养432-456h，发酵液经分离纯化法得到，该化合物对多种细菌具有抑制作用，同时对人乳 腺癌细胞等具有一定抗肿瘤活性，但是其具体的抑菌效等都有待进一步提高。
同时，西药使用过程中对人体具有一定的药物副作用。为了降低药物副作用，一般会采 用中药提取物替代，但是植物提取物通常因为其成分组成的复杂性，而具有多种生理功能。 然而，由于植物提取物中有效成分含量往往偏低，因此需要相对较高的剂量才能产生临床意 义的治疗作用。
医药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此， 寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物， 该化合物及其组合物制成的产品具有较好的抗菌和抗肿瘤作用。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物，其结构式如下Ⅰ所示：
Figure BDA0002272801360000021
其中，R1、R2与R3是相互独立的基团，均选自：氢、甲基、卤素、2-哌嗪基苯基巯基、2,4-二甲基苯基巯基与羧基中的一种；
R4为：氢、2-哌嗪基苯基、2-(2，4-二甲基苄基)苯基、2-(2，4-二甲基苯基巯基)苯基、2-(2，4-二甲基苯基亚磺酰基)苯基、甲醛基、2-巯基苯基与2-卤代苯基中的一种；
本发明的另一目的在于提供所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的制备方法，包括以 下步骤：
取哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物为原料，加入至水和乙腈混合液中，在室温条件下氧 化反应，即可得到哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物。
优选地，所述氧化反应在双氧水下进行；
优选地，所述双氧水的浓度为哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物浓度的35-130倍；
优选地，所述水和乙腈的混合液中水与乙腈的体积比为70-90:10-30；优选为80:20；
本发明的目的还在于，提供所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的组合物；
优选地，所述组合物的组分包括：化合物1-23中哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的任 两种；
优选地，所述组合物还包括青梅花提取物；
优选地，所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物选自：
1-(2-(o-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物1)；
1-(2-(m-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物2)；
1-(2-(p-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物3)；
1-(2-((3,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物4)；
1-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物5)；
1-(2-((2,3-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物6)；
1-(2-((2,5-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物7)；
1-(2-((2,6-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物8)；
1-(2-((5-氯-2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物9)；
1-(2-((3-氯-2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物10)；
1-(3-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物11)；
1-(4-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物12)；
1-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)苯基)哌嗪(化合物13)；
1-(2-((2,4-二甲基-5-((2-(哌嗪-1-基)苯基)亚磺酰基)苯基)巯基)苯基)哌嗪(化合物14)；
1-(2-((2,4-二甲基-5-((2-(哌嗪-1-基)苯基)亚磺酰基)苯基)巯基)苯基)哌嗪(化合物15)；
1,1'-((4,6-二甲基-1,3-苯基亚基亚磺酰基)双(2,1-苯基亚基))二哌嗪(化合物16)；
1-(2-(2,4-二甲基苄基)苯基)-4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物17)；
1,4-双(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物18)；
1-(2-((2-((2,4-二甲基苯基)巯基)苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物19)；
1-(2-((2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物20)；
4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲醛(化合物21)；
3-甲基-4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)亚磺酰基)苯甲酸(化合物22)；与
1-(2-溴苯基)-4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪(化合物23)中的任两种；
优选地，所述组合物中两种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的质量比为0.01-100:1；更 优选为0.1-50:1；
优选地，所述组合物中两种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的质量之和与青梅花提取 物质量的比值为0.1-10:1；
优选地，所述青梅花提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将青梅花干燥，粉碎，加入乙醇回流提取，得提取液；
(2)将提取液减压浓缩后冷冻干燥得到粗品；
(3)将粗品经辐照后得到青梅花提取物。
优选地，步骤(1)中，所述粉碎为将青梅花的粒度粉碎至30-60目；优选40目；
优选地，步骤(1)中，所述乙醇的浓度为20-50％，优选为30％；
优选地，步骤(1)中，所述青梅花与乙醇的料液比为1:10(w/v)；
优选地，步骤(1)中，所述回流提取的温度为60-70℃，提取的时间为1-3h，优选为2h；
优选地，步骤(1)中，所述回流提取的次数为2-4次，优选为2次；
优选地，步骤(2)中，所述辐照的辐照源60Co-γ，辐射剂量为6kGy；
优选地，步骤(3)中，所述得到的青梅花提取物在4℃冰箱中保存。
优选地，所述的组合物可制成口服固体制剂；进一步优选的，本发明所述的口服固体制 剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的任一种；
优选地，所述口服固体制剂中还包括辅料；
优选地，所述辅料为：乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁；
优选地，所述口服固体制剂包括：化合物1-23中哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的任 两种、青梅花提取物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、 硬脂酸镁；
优选地，以单位重量份数的组合物计，所述口服固体制剂中，辅料的用量为：乳糖7-8 份、微晶纤维素3-3.5份、交联聚维酮1.5-1.8份、淀粉1.5-1.8份、羟丙甲纤维素1-1.5份、 微粉硅胶0.4-0.6份、硬脂酸镁0.2-0.25份。
本发明还提供了所述口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将组合物、辅料分别过筛；
(2)取组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀，得混合物料；
(3)取羟丙甲纤维素，配制成浓度为5-15％的溶液，用乳酸调节pH至3.0-4.0，加入至混合物料中制软材，制粒，70-80℃温度干燥3-4h，加入微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀；
(4)经灌装制成胶囊，或分装制得颗粒剂或压片制得片剂。
优选地，步骤(1)中，所述过筛的粒度为80-120目，优选为100目；
优选地，步骤(3)中，所述浓度为10％；
优选地，步骤(3)中，所述温度为80℃。
本发明的目的还在于提供所述组合物在制备治疗细菌感染性疾病或肿瘤药物中的应用。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明提供的哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物具有较好的杀菌、抗肿瘤的作用；
(2)哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的组合物之间具有较好的协同作用，能够促进 杀菌、抗肿瘤的功效；
(3)本发明提供的哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物制备方法简单，纯度高；
(4)本发明提供的哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物与青梅花提取物具有较好的协 同作用，能进一步有效增强其抗菌、抗肿瘤的作用。
具体实施方式
制备例1哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的制备方法与结构表征
取哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物为原料，加入至水和乙腈的混合液(80：20，v/v)中， 在室温条件下加入双氧水进行氧化反应，反应物的浓度与用量如表1所示，24h后，将得到 的产物采用反相制备色谱(填料：MDS-5300，200～300目)与表2所示的梯度洗脱方法，收集 保留时间如表1所示的目标成分，并通过比较原料与洗脱物1H-NMR的差别对结构予以确证， 如表3所示。
表1哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的制备条件
Figure BDA0002272801360000061
Figure BDA0002272801360000071
表2制备色谱的梯度洗脱方法
时间(min) 洗脱剂组成(A：B，v/v)
0 80/20
30 60/40
50 20/80
60 15/85
65 85/15
70 80/20
备注：其中洗脱剂，A是0.05％三氟乙酸；B是乙腈。
表3目标化合物与反应原料的1H-NMR比较
Figure BDA0002272801360000081
Figure BDA0002272801360000091
Figure BDA0002272801360000101
制备例2青梅花提取物的制备
本发明所用青梅花为萧山大青梅中的大叶青品种，采自浙江杭州市萧山区进化镇梅林， 采摘后及时真空干燥(含水量在10％以下)，室温避光保存。
青梅花原料经干燥，用万能中药粉碎机粉碎后过40目筛，取1kg，用30％(v/v)乙醇，料 液比＝1∶10(w/v)，在65℃回流提取2h，按同样的条件提取2次，合并两次的提取液，经减 压浓缩后采用冷冻干燥得到棕色粉末状样品，随后真空密封包装，经辐照灭菌(辐射源为60Co- γ，辐射剂量为6kGy，)后在4℃冰箱中保存，供后续研究所需，青梅花提取物记作PF。
试验例1哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物与青梅花提取物的协同抗菌作用
(1)受试药物：①取表1中所示的哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物X与化合物Y(X、 Y选自1～23，且X≠Y)，以特定的质量比1混合，记为混合物X-Y；②制备例2得到的青梅花提取物(PF)；③①与②的受试物以质量比2形成的混合物，记为混合物X-Y-PF。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法 配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释 法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。琼脂-孔洞扩散法测定 抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入5mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿20mL，静置40min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)， 记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养24h，测量并记录 抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制 率(IR)。
Figure BDA0002272801360000111
对于混合物X-Y与PF而言，采用IR对混合物X-Y的总浓度与PF的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))关系，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PF)。对于混合物X-Y-PF而言，采用IR对其中采用IR对混合物 X-Y(ng/mL)的对数关系，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时混合物X-Y-F中混合物X-Y的浓度，记为ICfa(mixA)，再根据质量比推算出产生特定fa的抑制率时混合物B中的PF浓度，记为ICfa(mixPF)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002272801360000112
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表4.1哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对青梅花提取物抑制草绿色链球菌效果的 影响(fa＝30.69％)
Figure BDA0002272801360000121
Figure BDA0002272801360000131
表4.2哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对青梅花提取物抑制人葡萄球菌效果的影 响(31.78％)
Figure BDA0002272801360000132
Figure BDA0002272801360000141
Figure BDA0002272801360000151
表4.3哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对青梅花提取物抑制流感嗜血杆菌效果的 影响(31.39％)
Figure BDA0002272801360000152
Figure BDA0002272801360000161
Figure BDA0002272801360000171
表4.4哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对青梅花提取物抑制粪肠球菌效果的影响 (31.15％)
Figure BDA0002272801360000172
Figure BDA0002272801360000181
Figure BDA0002272801360000191
试验例2哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对PF抑制肿瘤细胞增殖的效果的 影响
本发明采用MTT法测定了试验例1的受试物对各种肿瘤细胞增殖的抑制作用。具体的， 用含10％胎牛血清的RMPI-1640培养基培养肿瘤细胞，将呈对数生长期的肿瘤细胞消化并制 成细胞悬液，以每孔(3～4)×103个细胞接种于96孔板中，每孔中溶液体积100μL，将培养板 放入37℃、5％二氧化碳(CO2)、饱和湿度恒温孵育箱孵育24h后，换液培养，并将配有不同 浓度的受试物分别加入每个实验孔中，每个浓度设5个复孔；未加药物的为对照孔，空白孔 设为调零孔，每孔中溶液终体积100μL。再将加药后的培养板放入37℃、5％CO2、饱和湿度 恒温孵育箱孵育24、48h后，在每孔中加入MTT反应溶液15μL，再在37℃、5％CO2、饱和 湿度恒温孵育箱中孵育4h，终止培养，小心吸出每个培养孔中的上清液，再在每孔中加入二 甲基亚砜150μL，室温下摇床避光震荡20min，使培养孔中的甲臜充分溶解。将96孔板放入 酶标仪中，选择490nm波长，检测各孔的吸光度[A，旧称光密度(OD)]值(A490nm)。重复3 次实验并取平均值进行分析，计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝(对照孔A值－实验孔 A值)/对照孔A值×100％。
对于混合物X-Y与PF而言，采用IR对混合物X-Y的总浓度与PF的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))关系，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PF)。对于混合物X-Y-PF而言，采用IR对其中采用IR对混合物 X-Y(ng/mL)的对数关系，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时混合物X-Y-F中混合物X-Y的浓度，记为ICfa(mixA)，再根据质量比推算出产生特定fa的抑制率时混合物B中的PF浓度，记为ICfa(mixPF)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002272801360000192
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表5.1哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对PF抑制肺癌A549细胞增殖的效果的影 响(fa＝30.02％)
Figure BDA0002272801360000201
Figure BDA0002272801360000211
表5.2哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对PF抑制MGC803胃癌细胞细胞增殖的 效果的影响(fa＝30.78％)
Figure BDA0002272801360000212
Figure BDA0002272801360000221
Figure BDA0002272801360000231
表5.3哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对PF抑制OVCAR3卵巢癌细胞细胞增殖 的效果的影响(fa＝30.96％)
Figure BDA0002272801360000232
Figure BDA0002272801360000241
Figure BDA0002272801360000251
表5.4哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的混合物对PF抑制HCT116结直肠癌细胞细胞增殖 的效果的影响(fa＝31.93％)
Figure BDA0002272801360000252
Figure BDA0002272801360000261
Figure BDA0002272801360000271
实施例含有哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的口服固体制剂及其制备方法。实施例中X、Y均是选自化合物1-23的含有哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物。
表6口服固体制剂处方
Figure BDA0002272801360000272
胶囊的制备方法，包括以下制备过程：
(1)将组合物、辅料分别过100目筛；
(2)取组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀，得混合物料；
(3)取羟丙甲纤维素，配制成浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.5，加入至混合物料中制软材，以16目筛制粒，70℃温度干燥4h，用16目筛整粒，加入微粉硅胶与硬脂酸 镁混合混匀；
(4)经灌装制成胶囊。
片剂的制备方法，包括以下制备过程：
(1)将组合物、辅料分别过80目筛；
(2)取组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀，得混合物料；
(3)取羟丙甲纤维素，配制成浓度为15％的溶液，用乳酸调节pH至3.0，加入至混合物料中制软材，以16目筛制粒，70℃温度干燥3h，用16目筛整粒，加入微粉硅胶与硬脂酸 镁混合混匀；
(4)压片制得片剂。
颗粒剂的制备方法，包括以下制备过程：
(1)将组合物、辅料分别过120目筛；
(2)取组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀，得混合物料；
(3)取羟丙甲纤维素，配制成浓度为5％的溶液，用乳酸调节pH至4.0，加入至混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃温度干燥4h，用16目筛整粒，加入微粉硅胶与硬脂酸 镁混合混匀；
(4)分装制得颗粒剂。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本 发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范 围内。

Claims (12)

1.一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物，其结构式如下Ⅰ所示：
Figure 215481DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中，R1、R2与R3是相互独立的基团，均选自：甲基、卤素、2-哌嗪基苯基巯基、2,4-二甲基苯基巯基与羧基中的一种；
R4为：2-哌嗪基苯基、2-（2，4-二甲基苄基）苯基、2-（2，4-二甲基苯基巯基）苯基、2-（2，4-二甲基苯基亚磺酰基）苯基、甲醛基、2-巯基苯基与2-卤代苯基中的一种。
2.如权利要求1所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物为原料，加入至水和乙腈混合液中，在室温条件下氧化反应，即可得到哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物；
其中，所述氧化反应在双氧水下进行；
所述双氧水的浓度为哌嗪基取代的二芳基硫醚化合物浓度的35-130倍；
所述水和乙腈的混合液中水与乙腈的体积比为70-90:10-30。
3.如权利要求2所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，所述水和乙腈的混合液中水与乙腈的体积比为80:20。
4.一种如权利要求1所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物或权利要求2所述制备方法制备的哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的组合物；其特征在于，包括：所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物中的任两种。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含青梅花提取物。
6.一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的组合物，其特征在于，所述组合物还包含青梅花提取物；所述哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物选自：
1-(2-(o-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-(m-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-(p-甲基苯基亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((3,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,3-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,5-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,6-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((5-氯-2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((3-氯-2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(3-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(4-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2,4-二甲基-5-((2-(哌嗪-1-基)苯基)亚磺酰基)苯基)巯基)苯基)哌嗪；
1-(2-(2,4-二甲基苄基)苯基)-4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1,4-双(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2-((2,4-二甲基苯基)巯基)苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
1-(2-((2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪；
4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲醛；
3-甲基-4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)亚磺酰基)苯甲酸；与
1-(2-溴苯基)-4-(2-((2,4-二甲基苯基)亚磺酰基)苯基)哌嗪中的任两种；
所述青梅花提取物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将青梅花干燥，粉碎，加入乙醇回流提取，得提取液；
（2）将提取液减压浓缩后冷冻干燥得到粗品；
（3）将粗品经辐照后得到青梅花提取物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中两种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的质量比为0.01-100:1；所述组合物中两种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的质量之和与青梅花提取物质量的比值为0.1-10:1。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物中两种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物的质量比为0.1-50:1。
9.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述青梅花提取物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将青梅花干燥，粉碎，加入乙醇回流提取，得提取液；
（2）将提取液减压浓缩后冷冻干燥得到粗品；
（3）将粗品经辐照后得到青梅花提取物。
10.一种如权利要求4-9任一所述的组合物制成的口服固体制剂，其特征在于，所述的口服固体制剂为胶囊剂、片剂与颗粒剂中的任一种。
11.如权利要求10所述口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂中还包括辅料；
所述辅料为：乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁。
12.如权利要求11所述口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将组合物、辅料分别过筛；
（2）取组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀，得混合物料；
（3）取羟丙甲纤维素，配制成浓度为5-15%的溶液，用乳酸调节pH至3.0-4.0，加入至混合物料中制软材，制粒，70-80℃温度干燥3-4h，加入微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀；
（4）经灌装制成胶囊，或分装制得颗粒剂或压片制得片剂。
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