CN110840871A - 含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，具体化合物的定义见说明书。本发明所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环衍生物的组合物能通过协同作用而提高毛老虎、天星草、定心荣等植物的提取物对产气荚膜梭菌、厌氧消化链球菌、黏质沙雷氏菌等多种细菌的抑制作用。

Description

含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物 及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物及其用途。
背景技术
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。
王志凌等人(华西口腔医学杂志,2003(04):277-280.)、李继遥等人(四川大学学报(医学版),2003(03):491-493.)、郭斌等人(华西口腔医学杂志,2002(04):296-297.)、周学东等人(中华口腔医学杂志,2002(04):38-40+89.)、郭斌等人(华西医科大学学报,2002(02):210-211+219.)与肖晓蓉等人(中国微生态学杂志,2001(06):25-26.)分别在各自的研究中考察了对氨基苯甲酸对粘性放线菌或牙龈卟啉单胞菌生长的影响。
Quosdorf S等人指出(Molecules.2017Nov 17；22(11).)，神经氨酸苷酶(neuraminidase)是流感病毒生命周期中的关键酶，也存在于部分细菌性病原体内，并且发现，结构如下式所示的脂肪六元环羧酸衍生物对霍乱弧菌神经氨酸苷酶(VCNA)有中度的抑制作用(IC50为114μM)。
Figure BDA0002316598520000011
植物提取物中富含有多种结构多样且具有抗菌活性的化学成分，Iqbal Ahmad等人的研究结果显示(Microbiological Research,162(2007):264～275)，四环素与环丙沙星能与Acorus calamus等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用。李武等人报道称(天然产物研究与开发,2017,29(12):2087-2091.)，大蓟提取物能与多种抗生素对分枝杆菌产生协同的抑制作用。
杨若颖等人报道称(热带生物学报,2019,10(03):226-230.)，破骨风、白钻、山八角、来角风、六耳铃、藤三七、贯众、金线草、独脚风、八百厘、穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对烟草青枯菌具有一定的抗菌活性，但本发明人发现上述植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一步提高
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物及其用途，所述组合物能与毛老虎等多种植物产生协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，其特征在于，所述对氨基苯甲酸衍生物是选自如下所示化合物A1～A15中的一种：
Figure BDA0002316598520000012
Figure BDA0002316598520000021
所述脂肪六元环羧酸衍生物是选自如下所示化合物H1～化合物H29中的一种：
Figure BDA0002316598520000022
Figure BDA0002316598520000031
一方面优选的，本发明所述组合物中所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自毛老虎、天星草、定心荣、贯众、藤三七、苏铁树叶、破骨风中的一种植物的提取物。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自产气荚膜梭菌、厌氧消化链球菌、黏质沙雷氏菌、藤黄微球菌、嗜水气单胞菌、山羊葡萄球菌、嗜肺性军团菌、普氏消化链球菌、非脱羧勒克菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、琢鼠气单胞菌、科氏葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、海鱼分枝杆菌、树枝状微杆菌与沃氏葡萄球菌的一种细菌感染所致的疾病。
体外试验结果显示，本发明所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物能与毛老虎、天星草、定心荣、贯众、藤三七、苏铁树叶、破骨风等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
制备例1植物提取物的制备
采用超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入不同的有机溶剂进行超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，保存于4℃冰箱内待用。
表1不同植物提取物超声波提取的有机溶液
植物材料 提取用溶剂 提取物编号
毛老虎 甲醇 PE1
天星草 甲醇 PE2
定心荣 异丙醇 PE3
贯众 乙醇 PE4
藤三七 异丙醇 PE5
苏铁树叶 丙酮 PE6
破骨风 氯仿 PE7
试验例1对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
(1)受试物
受试物①：对氨基苯甲酸衍生物(化合物AX，X选自1～15)与脂肪六元环羧酸衍生物(化合物HY，Y选自1～29)以特定的质量比(R1)形成的混合物，记为“AX-HY”。
受试物②：制备例1得到的植物提取物(PEZ，Z选自1～7)。
受试物③：受试物①与受试物②以质量比(R2)形成的混合物，记为AX-HY-PEZ。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15mL，静置45min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
Figure BDA0002316598520000051
对于受试物①与受试物②而言，采用IR对AX-HY的总浓度与PEZ的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PEZ)。对于受试物③而言，采用IR对其中AX-HY浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时受试物③中AX-HY的浓度，记为ICfa(mixA)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002316598520000052
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表2.1受试物对产气荚膜梭菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000053
Figure BDA0002316598520000061
表2.2受试物对厌氧消化链球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000062
Figure BDA0002316598520000071
Figure BDA0002316598520000081
表2.3受试物对黏质沙雷氏菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000082
表2.4受试物对藤黄微球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000092
Figure BDA0002316598520000101
表2.5受试物对嗜水气单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000111
Figure BDA0002316598520000121
表2.6受试物对山羊葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000122
Figure BDA0002316598520000131
表2.7受试物对嗜肺性军团菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000132
Figure BDA0002316598520000141
Figure BDA0002316598520000151
表2.8受试物对普氏消化链球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000152
Figure BDA0002316598520000161
表2.9受试物对非脱羧勒克菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000171
表2.10受试物对单核细胞增生性李斯特氏菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000182
Figure BDA0002316598520000191
表2.11受试物对琢鼠气单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000192
Figure BDA0002316598520000201
表2.12受试物对科氏葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000202
Figure BDA0002316598520000211
Figure BDA0002316598520000221
表2.13受试物对嗜麦芽窄食单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000222
Figure BDA0002316598520000231
表2.14受试物对弗氏柠檬酸杆菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000232
Figure BDA0002316598520000241
表2.15受试物对海鱼分枝杆菌的抑制作用
表2.16受试物对树枝状微杆菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000262
Figure BDA0002316598520000271
表2.17受试物对沃氏葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002316598520000272
Figure BDA0002316598520000281
Figure BDA0002316598520000291
实施例1含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物的口服固体制剂的制备
处方
Figure BDA0002316598520000292
Figure BDA0002316598520000301
制备方法
取处方量的AX-HY或AX-HY-PEZ与辅料，均过100目筛。取AX-HY或AX-HY-PEZ、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每重约500mg的胶囊；
取处方量的AX-HY或AX-HY-PEZ与辅料，均过100目筛。取AX-HY或AX-HY-PEZ、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的AX-HY或AX-HY-PEZ与辅料，均过100目筛。取AX-HY或AX-HY-PEZ、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。

Claims (8)

1.一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，其特征在于，所述对氨基苯甲酸衍生物是选自如下所示化合物A1～A15中的一种：
Figure FDA0002316598510000011
所述脂肪六元环羧酸衍生物是选自如下所示化合物H1～化合物H29中的一种：
Figure FDA0002316598510000012
Figure FDA0002316598510000021
Figure FDA0002316598510000031
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自毛老虎、天星草、定心荣、贯众、藤三七、苏铁树叶、破骨风中的一种植物的提取物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于，所述细菌感染性疾病是由选自产气荚膜梭菌、厌氧消化链球菌、黏质沙雷氏菌、藤黄微球菌、嗜水气单胞菌、山羊葡萄球菌、嗜肺性军团菌、普氏消化链球菌、非脱羧勒克菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、琢鼠气单胞菌、科氏葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、海鱼分枝杆菌、树枝状微杆菌与沃氏葡萄球菌的一种细菌感染所致的疾病。
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