CN111184717A - 含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有互不相同的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物，所述吡咯基二羟基庚酸衍生物的具体定义见说明书。本发明所述的混合物能协同地增追骨风等植物的提取物对头状葡萄球菌等细菌的抑制作用。

Description

含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。
Masadeh M等人的研究报道称(Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012May 7；11:13.)，结构如式Ⅰ所示的吡咯基二羟基庚酸衍生物具有一定的抗菌作用。
Figure BDA0002372212130000011
植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，比如杨若颖等人报道称(热带生物学报,2019,10(03):226-230.)，破骨风、白钻、山八角、来角风、六耳铃、藤三七、贯众、金线草、独脚风、八百厘、穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对烟草青枯菌具有一定的抗菌活性，但本发明人发现上述植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一步提高。
众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此，寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物，所述的混合物能与破骨风、穿破石、白钻、六耳铃、天星草、藤三七等植物的提取物产生协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1～86的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物：
2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(化合物1)，
叔丁基2-((4R,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物2)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物3)，
叔丁基(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物4)，
甲基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物5)，
叔丁基(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯(化合物6)，
叔丁基(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯(化合物7)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物8)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物9)，
叔丁基(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物10)，
叔丁基(S,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物11)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-((3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物12)，
叔丁基(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚酸酯(化合物13)，
叔丁基(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物14)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物15)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物16)，
叔丁基(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物17)，
叔丁基(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物18)，
(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物19)，
(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物20)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物21)，
(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物22)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物23)，
(3R,5R)-7-((3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)-3,5-二羟基庚酸(化合物24)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物25)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-甲氧基庚酸(化合物26)，
(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物27)，
(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物28)，
乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物29)，
(S)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物30)，
(S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸(化合物31)，
7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物32)，
(3R,5R)-7-(9-氟-3-异丙基-2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-二苯并[e,g]吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物33)，
(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物34)，
叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物35)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物36)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物37)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物38)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙(化合物39)，
叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸酯(化合物40)，
(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物41)，
甲基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物42)，
(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物43)，
(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化合物44)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物45)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化合物46)，
叔丁基2-((4S,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物47)，
乙基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物48)，
(3R,5R)-3-乙氧基-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚酸(化合物49)，
异丙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物50)，
(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸(化合物51)，
(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸钠(化合物52)，
2-((3R,5R)-9-(4-氟苯基)-1b-异丙基-9a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)八氢-3H-5,9-环氧环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]氧氮辛因-3-基)乙酸(化合物53)，
(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物54)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物55)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物56)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物57)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐(化合物58)，
(3R,5R,10R,12R)-14-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5,10,12-四羟基-8-氧代十四碳酸(化合物59)，
叔丁基2-((4S,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物60)，
1-((3R,5R)-6-羧基-3,5-二羟基己基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物61)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯-3-羧酸(化合物62)，
(3S,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物63)，
(3R,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物64)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物65)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-异丙基-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物66)，
(3R,5R)-7-(9-氟-2-异丙基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-二苯并[e,g]吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物67)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物68)，
(R)-4-((R)-7-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-8-苯基-9-(苯基氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂环庚烷-3-基)-3-羟基丁酸(化合物69)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物70)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氯苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物71)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物72)，
(R,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-3-烯酸(化合物73)，
(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物74)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物75)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐(化合物76)，
(2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚-2,4-二烯酸(化合物77)，
(2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚-2,4-二烯酸半钙盐(化合物78)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(2-羟基苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物79)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷-5-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物80)，
(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物81)，
4-(4-氟苯基)-5-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-6-异丙基-N,2-二苯基-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷e-1-羧酰胺(化合物82)，
(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚酸(化合物83)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物84)，
甲基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物85)，
(3R,5R)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷-5-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物86)。
一方面优选的，本发明所述组合物中所述的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自破骨风、穿破石、白钻、六耳铃、天星草、藤三七中的一种植物的提取物。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自头状葡萄球菌、黏质沙雷氏菌、摩氏摩根菌、琢鼠气单胞菌、嗜根考克氏菌、草绿色气球菌、无乳链球菌、成团泛菌、沃氏葡萄球菌、产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌、产气荚膜梭菌、麦氏棒状杆菌、卡他莫拉菌、洛非不动杆菌、草绿色链球菌、山羊葡萄球菌、副血链球菌、克氏库克菌中的一种细菌感染所致的疾病。
体外试验结果显示，本发明所述的吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物能与破骨风、穿破石、白钻、六耳铃、天星草、藤三七等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
制备例1植物提取物的制备
采用超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入不同的有机溶剂进行超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，保存于4℃冰箱内待用。
表1不同植物提取物超声波提取的有机溶剂
植物材料 提取物编号 有机溶剂
破骨风 PE1 正庚烷
穿破石 PE2 丙酮
白钻 PE3 二氯甲烷
六耳铃 PE4 丙酮
天星草 PE5 乙酸乙酯
藤三七 PE6 甲醇
试验例1吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
(1)受试药物：①：取吡咯基二羟基庚酸衍生物化合物X与Y(X、Y选自1～86，且X≠Y)，以特定的质量比(R1)混合，记为MIX(X-Y)；②：制备例1得到的植物提取物(PEZ，Z选自1～6)；③：①与②的受试物以质量比(R2)形成的混合物，记为MIX(X-Y-PEZ)。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15mL，静置45min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
Figure BDA0002372212130000061
对于MIX(X-Y)与PEZ而言，采用IR对MIX(X-Y)的总浓度与PEZ的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PEZ)。对于MIX(X-Y-PEZ)而言，采用IR对其中采用IR对MIX(X-Y)浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时MIX(X-Y-PEZ)中MIX(X-Y)的浓度，记为ICfa(mixA)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002372212130000062
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表2.1受试物对头状葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000063
Figure BDA0002372212130000071
表2.2受试物对黏质沙雷氏菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000072
Figure BDA0002372212130000081
表2.3受试物对摩氏摩根菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000082
Figure BDA0002372212130000091
Figure BDA0002372212130000101
表2.4受试物对琢鼠气单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000102
Figure BDA0002372212130000111
表2.5受试物对嗜根考克氏菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000112
Figure BDA0002372212130000121
表2.6受试物对草绿色气球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000122
Figure BDA0002372212130000131
表2.7受试物对无乳链球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000132
Figure BDA0002372212130000141
Figure BDA0002372212130000151
表2.8受试物对成团泛菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000152
Figure BDA0002372212130000161
表2.9受试物对沃氏葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000162
Figure BDA0002372212130000171
表2.10受试物对产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000172
Figure BDA0002372212130000181
表2.11受试物对产气荚膜梭菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000182
Figure BDA0002372212130000191
表2.12受试物对麦氏棒状杆菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000192
Figure BDA0002372212130000201
Figure BDA0002372212130000211
表2.13受试物对卡他莫拉菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000212
Figure BDA0002372212130000221
表2.14受试物对洛非不动杆菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000222
Figure BDA0002372212130000231
表2.15受试物对草绿色链球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000232
Figure BDA0002372212130000241
表2.16受试物对山羊葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000242
Figure BDA0002372212130000251
表2.17受试物对副血链球菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000261
Figure BDA0002372212130000271
表2.18受试物对克氏库克菌的抑制作用
Figure BDA0002372212130000272
Figure BDA0002372212130000281
实施例1含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物的固体制剂的制备
处方
Figure BDA0002372212130000282
Figure BDA0002372212130000291
Figure BDA0002372212130000301
制备方法
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。

Claims (8)

1.含有互不相同且选自如下所示化合物1～86的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物：
2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(化合物1)，
叔丁基2-((4R,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物2)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物3)，
叔丁基(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物4)，
甲基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物5)，
叔丁基(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯(化合物6)，
叔丁基(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯(化合物7)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物8)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物9)，
叔丁基(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物10)，
叔丁基(S,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物11)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-((3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物12)，
叔丁基(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚酸酯(化合物13)，
叔丁基(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物14)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物15)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物16)，
叔丁基(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物17)，
叔丁基(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物18)，
(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物19)，
(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物20)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物21)，
(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物22)，(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物23)，
(3R,5R)-7-((3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)-3,5-二羟基庚酸(化合物24)，
叔丁基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物25)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-甲氧基庚酸(化合物26)，
(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物27)，
(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物28)，
乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物29)，
(S)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物30)，
(S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸(化合物31)，
7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物32)，
(3R,5R)-7-(9-氟-3-异丙基-2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-二苯并[e,g]吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物33)，
(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物34)，
叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物35)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物36)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物37)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物38)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙(化合物39)，
叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸酯(化合物40)，
(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物41)，
甲基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物42)，
(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物43)，
(3R)-4-((1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化合物44)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物45)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化合物46)，
叔丁基2-((4S,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物47)，
乙基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物48)，
(3R,5R)-3-乙氧基-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚酸(化合物49)，
异丙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物50)，
(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸(化合物51)，
(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸钠(化合物52)，
2-((3R,5R)-9-(4-氟苯基)-1b-异丙基-9a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)八氢-3H-5,9-环氧环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]氧氮辛因-3-基)乙酸(化合物53)，
(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物54)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物55)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物56)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物57)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐(化合物58)，
(3R,5R,10R,12R)-14-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5,10,12-四羟基-8-氧代十四碳酸(化合物59)，
叔丁基2-((4S,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物60)，
1-((3R,5R)-6-羧基-3,5-二羟基己基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物61)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯-3-羧酸(化合物62)，
(3S,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物63)，
(3R,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物64)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物65)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-异丙基-N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物66)，
(3R,5R)-7-(9-氟-2-异丙基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-二苯并[e,g]吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物67)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物68)，
(R)-4-((R)-7-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-8-苯基-9-(苯基氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂环庚烷-3-基)-3-羟基丁酸(化合物69)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物70)，
(3R)-4-((1bS,3S)-1b-(4-氯苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合物71)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物72)，
(R,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚-3-烯酸(化合物73)，
(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物74)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物75)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐(化合物76)，
(2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚-2,4-二烯酸(化合物77)，
(2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚-2,4-二烯酸半钙盐(化合物78)，
5-(4-氟苯基)-1-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(2-羟基苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物79)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷-5-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物80)，
(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物81)，
4-(4-氟苯基)-5-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-6-异丙基-N,2-二苯基-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷e-1-羧酰胺(化合物82)，
(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)庚酸(化合物83)，
叔丁基2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物84)，
甲基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物85)，
(3R,5R)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3,7-氧杂-5-氮杂三环并[4.1.0.02,4]庚烷-5-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物86)。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自破骨风、穿破石、白钻、六耳铃、天星草、藤三七中的一种植物的提取物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于，所述细菌感染性疾病是由选自头状葡萄球菌、黏质沙雷氏菌、摩氏摩根菌、琢鼠气单胞菌、嗜根考克氏菌、草绿色气球菌、无乳链球菌、成团泛菌、沃氏葡萄球菌、产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌、产气荚膜梭菌、麦氏棒状杆菌、卡他莫拉菌、洛非不动杆菌、草绿色链球菌、山羊葡萄球菌、副血链球菌、克氏库克菌中的一种细菌感染所致的疾病。
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