CN110859844A - 含有喹唑啉衍生物混合物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有互不相同的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物混合物的组合物，所述喹唑啉衍生物的具体定义见说明书。本发明所述的混合物能协同地增强草苁蓉等植物的提取物对草绿色气球菌等细菌的抑制作用。

Description

含有喹唑啉衍生物混合物的组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有喹唑啉衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。
CN110283052A披露了结构如式Ⅰ与式Ⅱ所示的两种喹唑啉类化合物对多种细菌均具有一定的抗菌活性。
Figure BDA0002295883420000011
植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，比如杨若颖等人报道称(热带生物学报,2019,10(03):226-230.)，破骨风、白钻、山八角、来角风、六耳铃、藤三七、贯众、金线草、独脚风、八百厘、穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对烟草青枯菌具有一定的抗菌活性，但本发明人发现上述植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一步提高。
众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此，寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物的混合物的组合物，所述的混合物能与草苁蓉、破骨风、红药子、定心荣、八百厘、贯众、山八角等植物的提取物产生协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1～37的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物的混合物的组合物：
Figure BDA0002295883420000012
Figure BDA0002295883420000021
Figure BDA0002295883420000031
一方面优选的，本发明所述组合物中所述的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自草苁蓉、破骨风、红药子、定心荣、八百厘、贯众、山八角中的一种植物的提取物。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自草绿色气球菌、大消化链球菌、堪萨斯分枝杆菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、米勒链球菌、皮氏罗尔斯顿菌、普通变形杆菌、嗜根考克氏菌、麦氏棒状杆菌、微小消化链球菌、产酸克雷伯菌、无枝菌酸棒杆菌、琢鼠气单胞菌、草绿色链球菌、柯氏柠檬酸杆菌、溶血性葡萄球菌、栖稻假单胞菌、产气荚膜梭菌、嗜肺性军团菌的一种细菌感染所致的疾病。
体外试验结果显示，本发明所述的喹唑啉衍生物的混合物能与草苁蓉、破骨风、红药子、定心荣、八百厘、贯众、山八角等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
制备例1植物提取物的制备
采用超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入不同的有机溶剂进行超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，保存于4℃冰箱内待用。
表1不同植物提取物超声波提取的有机溶剂
植物材料 提取物编号 有机溶剂
草苁蓉 PE1 甲醇
破骨风 PE2 正庚烷
红药子 PE3 氯仿
定心荣 PE4 正庚烷
八百厘 PE5 乙酸乙酯
贯众 PE6 异丙醇
山八角 PE7 二氯甲烷
试验例1喹唑啉衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
(1)受试药物：①：取喹唑啉衍生物化合物X与Y(X、Y选自1～37，且X≠Y)，以特定的质量比(R1)混合，记为MIX(X-Y)；②：制备例1得到的植物提取物(PEZ，Z选自1～7)；③：①与②的受试物以质量比(R2)形成的混合物，记为MIX(X-Y-PEZ)。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15mL，静置46min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
Figure BDA0002295883420000041
对于MIX(X-Y)与PEZ而言，采用IR对MIX(X-Y)的总浓度与PEZ的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PEZ)。对于MIX(X-Y-PEZ)而言，采用IR对其中采用IR对MIX(X-Y)浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时MIX(X-Y-PEZ)中MIX(X-Y)的浓度，记为ICfa(mixA)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002295883420000051
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表2.1受试物对草绿色气球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000052
Figure BDA0002295883420000061
表2.2受试物对大消化链球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000062
Figure BDA0002295883420000071
表2.3受试物对堪萨斯分枝杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000072
Figure BDA0002295883420000081
表2.4受试物对卡他莫拉菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000082
Figure BDA0002295883420000091
Figure BDA0002295883420000101
表2.5受试物对奇异变形杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000102
Figure BDA0002295883420000111
表2.6受试物对米勒链球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000112
Figure BDA0002295883420000121
表2.7受试物对皮氏罗尔斯顿菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000122
Figure BDA0002295883420000131
表2.8受试物对普通变形杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000132
Figure BDA0002295883420000141
Figure BDA0002295883420000151
表2.9受试物对嗜根考克氏菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000152
Figure BDA0002295883420000161
表2.10受试物对麦氏棒状杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000162
Figure BDA0002295883420000171
表2.11受试物对微小消化链球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000172
Figure BDA0002295883420000181
表2.12受试物对产酸克雷伯菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000182
Figure BDA0002295883420000191
Figure BDA0002295883420000201
表2.13受试物对无枝菌酸棒杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000202
Figure BDA0002295883420000211
表2.14受试物对琢鼠气单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000212
Figure BDA0002295883420000221
表2.15受试物对草绿色链球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000222
Figure BDA0002295883420000231
表2.16受试物对柯氏柠檬酸杆菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000232
Figure BDA0002295883420000241
Figure BDA0002295883420000251
表2.17受试物对溶血性葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000252
Figure BDA0002295883420000261
表2.18受试物对栖稻假单胞菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000262
Figure BDA0002295883420000271
表2.19受试物对产气荚膜梭菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000272
Figure BDA0002295883420000281
表2.20受试物对嗜肺性军团菌的抑制作用
Figure BDA0002295883420000282
Figure BDA0002295883420000291
Figure BDA0002295883420000301
实施例1含有喹唑啉衍生物混合物的组合物的固体制剂的制备
处方
Figure BDA0002295883420000302
Figure BDA0002295883420000311
制备方法
取处方量的MIX(X-Y-PEZ)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y-PEZ)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
取处方量的MIX(X-Y-PEZ)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y-PEZ)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的MIX(X-Y-PEZ)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y-PEZ)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。

Claims (8)

1.含有互不相同且选自如下所示化合物1～37的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物的混合物的组合物：
Figure FDA0002295883410000011
Figure FDA0002295883410000021
Figure FDA0002295883410000031
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物中所述的第一喹唑啉衍生物与第二喹唑啉衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自草苁蓉、破骨风、红药子、定心荣、八百厘、贯众、山八角中的一种植物的提取物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
8.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述细菌感染性疾病是由选自草绿色气球菌、大消化链球菌、堪萨斯分枝杆菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、米勒链球菌、皮氏罗尔斯顿菌、普通变形杆菌、嗜根考克氏菌、麦氏棒状杆菌、微小消化链球菌、产酸克雷伯菌、无枝菌酸棒杆菌、琢鼠气单胞菌、草绿色链球菌、柯氏柠檬酸杆菌、溶血性葡萄球菌、栖稻假单胞菌、产气荚膜梭菌、嗜肺性军团菌的一种细菌感染所致的疾病。
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