CN110746381A - 由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途 - Google Patents

由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所述的共晶能同时产生协同的抗菌与抗肿瘤作用。

Description

由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途。
背景技术
肿瘤合并继发性细菌感染是肿瘤科患者治疗所面临的一大难题，同时具有抗菌与抗肿瘤活性的药物则有望在提高肿瘤合并继发性细菌感染患者的临床治疗效果的同时降低其治疗成本。
奥利司他是目前国内常用的一种减重药物，CN110357812A与CN110314232A披露了奥利司他对多种细菌均具有一定的抗菌作用；CN108578390A则披露了奥利司他对多种肿瘤细胞的增殖具有一定的抑制作用。
以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(PPIs)是临床上常用的抗胃溃疡药物，CN110279865A与CN110327335A分别披露了PPIs的抗菌与抗肿瘤作用。
药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。
目前现有技术中暂无奥利司他与PPIs构成的共晶同时产生协同抗菌与抗肿瘤作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶，所述共晶能同时产生协同抗菌与抗肿瘤作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。
一方面优选的，本发明所述共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比在0.317:1～3.045:1之间。
更优选的，本发明所述的共晶是选自如下所述共晶中的一种：
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成的共晶。
进一步优选的，本发明所述的共晶是选自以下共晶中的一种：
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.15°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.47°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.01°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.45°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在12.83°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.04、9.67°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在8.07°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.8°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.51°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在18.13°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在5.64°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.01°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在4.81°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.75°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在15.73°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在25.61°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.33°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在14.42°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在9.18°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在1.37、10.37、28.91°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.52°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在32.7°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.82°处有最大的吸收峰的共晶。
最优选的，本发明所述的共晶可通过如下方法进行制备：
取摩尔比在0.333:1～3:1之间的奥利司他与质子泵抑制剂，充分混合后置于行星球磨机中，在200～400r/min的转速下研磨30～60min，收集产物，再用选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种有机溶剂进行重结晶。
本发明另一方面提供了含有如前所述共晶的药物组合物。
优选的，本发明所述的药物组合物可制成液体制剂或口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的液体制剂是注射液；口服固体制剂是选自胶囊、片剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述共晶或药物组合物在制备用于治疗肿瘤与/或细菌感染性疾病的药物中的用途。
优选的，本发明所述的肿瘤是选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、口腔鳞癌与白血病中的一种；本发明所述的细菌感染性疾病是由选自人葡萄球菌、成团泛菌、克氏库克菌、液化沙雷氏菌、皮氏罗尔斯顿菌、厌氧消化链球菌、产酸克雷伯菌、麦氏棒状杆菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、模仿棒状杆菌、产气荚膜梭菌、溶血性葡萄球菌、嗜水气单胞菌、鲍氏不动杆菌、血链球菌、普氏消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、栖稻假单胞菌、沃氏葡萄球菌、嗜肺性军团菌中的一种细菌所致的感染性疾病。
本发明所提供的共晶能同时产生协同的抗菌与抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明以“·”连接奥利司他与质子泵抑制剂表示两者的共晶。
本发明所述的摩尔比均为共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比。
1共晶的制备
本发明参考ScottC.McKellar等人所披露的研磨法(Crystal Growth&Design2014，14，5，2422～2430)制备得到了本发明所述的共晶。
具体的，取一定摩尔比的奥利司他与质子泵抑制剂置于球磨机内，在室温下以30～60Hz的频率研磨15～60分钟。以产物熔距≤2℃作为标准，对球磨机频率与研磨时间进行优化与筛选。
2共晶的结构确证与表征
2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
若研磨的产物熔程低于2℃，则认为为已经形成单一的共晶。
2.2共晶中奥利司他与质子泵抑制剂摩尔比的测定
本发明采用1H-NMR(500Hz，CD3Cl)测定共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比，具体的，通过计算各种共晶的1H-NMR图谱中特定吸收峰对应的峰面积(X)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R)，所述峰面积均不计-OH、-NH2、-NH-等活性氢的峰面积。
用于计算各种共晶的R值的X对应的δ值与归属如表1所示。
表1
Figure BDA0002275866930000031
Figure BDA0002275866930000041
1.3X-射线粉末衍射
使用日本理学株式会社X-射线粉末衍射仪MiniFlexⅡ，具体操作参数如表2。
表2 X-射线粉末衍射仪操作参数
仪器型号 RigakuMinfiFlexⅡ 发射靶 CuKα(1.5405A)
扫描速度 8°/min 扫描步长 0.02°
实施例1.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他61.920g与奥美拉唑129.565g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨30min，收集产物，得188.267g微白色粉末，熔点为114.9～116.8℃。用乙醇重结晶后得187.924g白色结晶型粉末，熔点为114.8～115.7℃，R值为0.317。
实施例2.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他124.433g与奥美拉唑86.355g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨50min，收集产物，得199.564g微白色粉末，熔点为125.7～127.6℃。用丙酮重结晶后得199.167g白色结晶型粉末，熔点为123.5～124.4℃，R值为1.047。
实施例3.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他166.243g与奥美拉唑57.570g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得216.089g微白色粉末，熔点为93.6～95.5℃。用甲醇重结晶后得215.807g白色结晶型粉末，熔点为189.2～190.2℃，R值为1.939。
实施例4.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他187.399g与奥美拉唑43.178g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨35min，收集产物，得219.340g微白色粉末，熔点为131.9～133.7℃。用乙腈重结晶后得218.984g白色结晶型粉末，熔点为130.6～131.6℃，R值为2.868。
实施例5.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他62.544g与艾司美拉唑129.565g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨35min，收集产物，得186.710g微白色粉末，熔点为104.2～106.1℃。用乙酸乙酯重结晶后得186.436g白色结晶型粉末，熔点为105.1～106.1℃，R值为0.320。
实施例6.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他83.622g与艾司美拉唑115.140g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨45min，收集产物，得183.274g微白色粉末，熔点为64.9～66.7℃。用异丙醇重结晶后得182.776g白色结晶型粉末，熔点为64.4～65.3℃，R值为0.497。
实施例7.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他125.683g与艾司美拉唑86.355g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得196.615g微白色粉末，熔点为168.5～170.4℃。用乙醇重结晶后得196.338g白色结晶型粉末，熔点为169.7～170.6℃，R值为0.996。
实施例8.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他167.910g与艾司美拉唑57.570g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨35min，收集产物，得210.597g微白色粉末，熔点为96.9～98.8℃。用丙酮重结晶后得210.032g白色结晶型粉末，熔点为98.2～99.1℃，R值为2.019。
实施例9.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他189.274g与艾司美拉唑43.178g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨60min，收集产物，得212.149g微白色粉末，熔点为99.0～101.0℃。用甲醇重结晶后得211.228g白色结晶型粉末，熔点为99.5～100.5℃，R值为2.852。
实施例10.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他63.169g与泮托拉唑143.800g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨30min，收集产物，得204.319g微白色粉末，熔点为135.6～137.5℃。用乙腈重结晶后得203.473g白色结晶型粉末，熔点为138.3～139.2℃，R值为0.339。
实施例11.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他84.455g与泮托拉唑127.790g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得198.439g微白色粉末，熔点为104.5～106.5℃。用乙酸乙酯重结晶后得198.004g白色结晶型粉末，熔点为181.6～182.6℃，R值为0.509。
实施例12.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他126.933g与泮托拉唑95.843g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得202.362g微白色粉末，熔点为130.0～131.9℃。用异丙醇重结晶后得201.816g白色结晶型粉末，熔点为130.6～131.5℃，R值为1.046。
实施例13.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他169.577g与泮托拉唑63.895g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨40min，收集产物，得217.955g微白色粉末，熔点为117.9～119.7℃。用乙醇重结晶后得217.610g白色结晶型粉末，熔点为119.3～120.2℃，R值为2.090。
实施例14.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他191.149g与泮托拉唑47.921g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨50min，收集产物，得224.689g微白色粉末，熔点为116.4～118.3℃。用丙酮重结晶后得223.827g白色结晶型粉末，熔点为115.6～116.5℃，R值为2.914。
实施例15.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他63.793g与雷贝拉唑134.824g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨30min，收集产物，得181.670g微白色粉末，熔点为86.3～88.2℃。用甲醇重结晶后得181.088g白色结晶型粉末，熔点为87.0～87.9℃，R值为0.326。
实施例16.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他85.288g与雷贝拉唑119.813g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得197.564g微白色粉末，熔点为104.5～106.4℃。用乙腈重结晶后得196.690g白色结晶型粉末，熔点为104.1～105.0℃，R值为0.509。
实施例17.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他171.243g与雷贝拉唑59.907g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨30min，收集产物，得218.781g微白色粉末，熔点为107.1～109.0℃。用乙酸乙酯重结晶后得218.621g白色结晶型粉末，熔点为107.5～108.5℃，R值为2.035。
实施例18.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他193.024g与雷贝拉唑44.930g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨30min，收集产物，得229.108g微白色粉末，熔点为89.7～91.6℃。用异丙醇重结晶后得228.935g白色结晶型粉末，熔点为90.7～91.7℃，R值为2.956。
实施例19.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他64.418g与兰索拉唑138.545g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨35min，收集产物，得191.296g微白色粉末，熔点为115.7～117.6℃。用乙醇重结晶后得190.942g白色结晶型粉末，熔点为114.9～115.9℃，R值为0.319。
实施例20.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他86.122g与兰索拉唑123.120g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨35min，收集产物，得195.867g微白色粉末，熔点为98.2～100.2℃。用丙酮重结晶后得195.296g白色结晶型粉末，熔点为97.6～98.5℃，R值为0.489。
实施例21.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他129.433g与兰索拉唑92.340g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨45min，收集产物，得212.854g微白色粉末，熔点为154.8～156.6℃。用甲醇重结晶后得212.326g白色结晶型粉末，熔点为155.4～156.3℃，R值为1.039。
实施例22.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他172.910g与兰索拉唑61.560g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨30min，收集产物，得218.949g微白色粉末，熔点为186.4～188.2℃。用乙腈重结晶后得218.359g白色结晶型粉末，熔点为187.7～188.6℃，R值为2.083。
实施例23.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他194.899g与兰索拉唑46.170g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨40min，收集产物，得239.406g微白色粉末，熔点为126.6～128.6℃。用乙酸乙酯重结晶后得239.068g白色结晶型粉末，熔点为128.2～129.2℃，R值为3.045。
实施例24实施例1～23所得共晶的X-射线粉末衍射表征
采用如前所述的条件对实施例1～23中所得共晶进行结构表征，结果如表3所示。
表3共晶的X-射线粉末衍射表征结果
Figure BDA0002275866930000061
Figure BDA0002275866930000071
试验例1奥利司他、质子泵抑制剂与奥利司他·质子泵抑制剂的抗肿瘤作用受试物：奥利司他；质子泵抑制剂；实施例1～23制备得到的共晶。
方法：采用MTT法测定上述受试物对各种肿瘤细胞增殖的抑制作用。
具体的，用含10％胎牛血清的RMPI-1640培养基培养肿瘤细胞，将呈对数生长期的肿瘤细胞消化并制成细胞悬液，以每孔(3～4)×103个细胞接种于96孔板中，每孔中溶液体积100μL，将培养板放入37℃、5％二氧化碳(CO2)、饱和湿度恒温孵育箱孵育24h后，换液培养，并将配有不同浓度的受试物的培养液溶液分别加入每个实验孔中，每个浓度设5个复孔；未加药物的为对照孔，空白孔设为调零孔，每孔中溶液终体积100μL。再将加药后的培养板放入37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱孵育24后，在每孔中加入MTT反应溶液15μL，再在37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱中孵育4h，终止培养，小心吸出每个培养孔中的上清液，再在每孔中加入二甲基亚砜150μL，室温下摇床避光震荡20min，使培养孔中的甲臜充分溶解。将96孔板放入酶标仪中，选择490nm波长，检测各孔的吸光度[A，旧称光密度(OD)]值(A490nm)。重复3次实验并取平均值进行分析，计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝(对照孔A值－实验孔A值)/对照孔A值×100％。
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生fa抑制时奥利司他与质子泵抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶，则用抑制率(IR)对共晶奥利司他的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶内奥利司他的浓度，即ICfa(mixA)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶指数(CI)
Figure BDA0002275866930000081
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
结果如表4～10所示。
表4.受试物对HepG2人肝癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000082
表5.受试物对A549肺癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000083
Figure BDA0002275866930000091
表6.受试物对MGC803胃癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000092
Figure BDA0002275866930000101
表7.受试物对OVCAR3卵巢癌细胞细胞增殖的抑制作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> Fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 98.67％ 400 34.82％ 0.348 0.087 5.636 0.183
实施例2. 87.00％ 100 34.82％ 0.543 -0.302 15.764 0.178
实施例3. 98.73％ 300 34.82％ 0.567 -0.386 19.679 0.139
实施例4. 91.05％ 40 34.82％ 0.395 0.281 1.479 0.008
实施例5. 93.57％ 1000 34.82％ 0.308 -0.018 15.428 0.162
实施例6. 95.20％ 200 34.82％ 0.559 -0.304 14.630 0.110
实施例7. 86.18％ 400 34.82％ 0.465 -0.352 32.143 0.153
实施例8. 95.55％ 300 34.82％ 0.380 -0.005 8.511 0.029
实施例9. 92.90％ 300 34.82％ 0.571 -0.446 24.625 0.074
实施例10. 89.75％ 600 34.82％ 0.333 -0.034 14.109 0.166
实施例11. 98.24％ 700 34.82％ 0.419 -0.220 22.658 0.193
实施例12. 97.83％ 20 34.82％ 0.533 0.236 1.620 0.008
实施例13. 94.82％ 200 34.82％ 0.408 0.053 5.287 0.019
实施例14. 92.23％ 1000 34.82％ 0.417 -0.394 60.514 0.194
实施例15. 93.84％ 100 34.82％ 0.476 -0.026 6.105 0.141
实施例16. 88.71％ 100 34.82％ 0.512 -0.196 11.544 0.180
实施例17. 87.96％ 1000 34.82％ 0.342 -0.147 27.960 0.152
实施例18. 98.36％ 600 34.82％ 0.369 -0.029 10.563 0.046
实施例19. 98.11％ 500 34.82％ 0.316 0.129 4.955 0.135
实施例20. 91.10％ 100 34.82％ 0.546 -0.211 10.578 0.195
实施例21. 96.28％ 30 34.82％ 0.453 0.266 1.516 0.015
实施例22. 92.90％ 200 34.82％ 0.572 -0.387 19.301 0.114
实施例23. 90.41％ 1000 34.82％ 0.346 -0.177 32.982 0.155
奥利司他 38.43％ 600 34.82％ 0.343 -0.571 483.22
奥美拉唑 44.36％ 200 34.82％ 0.465 -0.589 103.66
艾司美拉唑 45.36％ 700 34.82％ 0.349 -0.549 371.49
泮托拉唑 38.21％ 400 34.82％ 0.358 -0.541 303.66
雷贝拉唑 38.51％ 200 34.82％ 0.427 -0.576 145.67
兰索拉唑 34.82％ 100 34.82％ 0.501 -0.701 124.78
表8.受试物对SW620结肠癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000102
Figure BDA0002275866930000111
表9.受试物对C33A宫颈癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000112
Figure BDA0002275866930000121
表10.受试物对SCC-25口腔鳞癌细胞细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002275866930000122
Figure BDA0002275866930000131
表11.受试物对HL60白血病细胞细胞增殖的抑制作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 86.63％ 90 30.24％ 0.402 0.086 3.454 0.033
实施例2. 95.56％ 4000 30.24％ 0.333 -0.236 41.265 0.194
实施例3. 95.64％ 5000 30.24％ 0.309 -0.189 39.194 0.146
实施例4. 97.86％ 1000 30.24％ 0.452 -0.438 43.506 0.146
实施例5. 89.98％ 20 30.24％ 0.512 0.207 1.535 0.025
实施例6. 97.92％ 300 30.24％ 0.479 -0.206 11.526 0.132
实施例7. 95.83％ 1000 30.24％ 0.326 -0.052 12.181 0.086
实施例8. 91.81％ 20 30.24％ 0.344 0.495 0.275 0.001
实施例9. 86.18％ 1000 30.24％ 0.415 -0.382 44.548 0.184
实施例10. 95.77％ 80 30.24％ 0.506 -0.008 4.118 0.118
实施例11. 85.61％ 40 30.24％ 0.481 0.072 3.005 0.060
实施例12. 86.17％ 100 30.24％ 0.444 -0.080 7.253 0.080
实施例13. 87.79％ 100 30.24％ 0.589 -0.356 13.099 0.089
实施例14. 89.08％ 1000 30.24％ 0.360 -0.197 24.463 0.137
实施例15. 89.19％ 100 30.24％ 0.518 -0.165 7.989 0.081
实施例16. 86.75％ 100 30.24％ 0.445 -0.033 5.680 0.042
实施例17. 92.07％ 500 30.24％ 0.581 -0.646 42.759 0.162
实施例18. 91.26％ 2000 30.24％ 0.372 -0.348 55.898 0.191
实施例19. 95.19％ 100 30.24％ 0.568 -0.197 7.571 0.152
实施例20. 95.63％ 100 30.24％ 0.561 -0.187 7.454 0.105
实施例21. 99.80％ 300 30.24％ 0.550 -0.371 16.791 0.134
实施例22. 94.69％ 200 30.24％ 0.436 -0.096 8.182 0.043
实施例23. 85.96％ 800 30.24％ 0.400 -0.295 30.957 0.137
奥利司他 37.59％ 500 30.24％ 0.510 -1.018 386.69
奥美拉唑 49.01％ 2000 30.24％ 0.345 -0.615 452.35
艾司美拉唑 31.50％ 200 30.24％ 0.384 -0.601 225.88
泮托拉唑 48.08％ 300 30.24％ 0.445 -0.611 113.36
雷贝拉唑 49.30％ 900 30.24％ 0.575 -1.198 406.37
兰索拉唑 30.24％ 200 30.24％ 0.446 -0.703 178.87
试验例2奥利司他、质子泵抑制剂与奥利司他·质子泵抑制剂共晶的抗菌作用
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定试验例1中各受试物的抗菌作用。
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15mL，静置46min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养12h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
Figure BDA0002275866930000132
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生fa抑制时奥利司他与质子泵抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶，则用抑制率(IR)对共晶奥利司他的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶内奥利司他的浓度，即ICfa(mixA)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶指数(CI)
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
表12.受试物对人葡萄球菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 95.87％ 300 30.27％ 0.503 -0.275 14.047 0.179
实施例2. 87.38％ 100 30.27％ 0.477 -0.073 6.139 0.038
实施例3. 85.35％ 300 30.27％ 0.425 -0.168 12.837 0.061
实施例4. 98.67％ 600 30.27％ 0.421 -0.191 14.916 0.064
实施例5. 94.65％ 70 30.27％ 0.543 -0.056 4.576 0.046
实施例6. 88.60％ 500 30.27％ 0.444 -0.308 23.818 0.181
实施例7. 88.87％ 400 30.27％ 0.352 -0.007 7.597 0.041
实施例8. 90.76％ 300 30.27％ 0.592 -0.567 29.398 0.127
实施例9. 90.01％ 500 30.27％ 0.545 -0.559 38.272 0.153
实施例10. 95.35％ 40 30.27％ 0.565 0.049 2.815 0.038
实施例11. 85.80％ 200 30.27％ 0.416 -0.110 9.824 0.098
实施例12. 99.65％ 400 30.27％ 0.469 -0.229 13.602 0.089
实施例13. 88.28％ 300 30.27％ 0.510 -0.386 22.419 0.109
实施例14. 89.19％ 1000 30.27％ 0.377 -0.244 28.225 0.124
实施例15. 99.42％ 700 30.27％ 0.354 -0.020 8.141 0.174
实施例16. 99.58％ 400 30.27％ 0.458 -0.179 11.319 0.168
实施例17. 91.64％ 400 30.27％ 0.520 -0.419 24.350 0.150
实施例18. 96.04％ 4000 30.27％ 0.326 -0.200 34.893 0.183
实施例19. 94.89％ 500 30.27％ 0.364 -0.032 8.329 0.104
实施例20. 89.24％ 400 30.27％ 0.420 -0.217 17.255 0.160
实施例21. 91.00％ 30 30.27％ 0.526 0.117 2.254 0.014
实施例22. 96.72％ 1000 30.27％ 0.414 -0.311 30.524 0.142
实施例23. 93.11％ 900 30.27％ 0.441 -0.371 33.605 0.141
奥利司他 30.27％ 300 30.27％ 0.309 -0.467 309.17
奥美拉唑 34.08％ 400 30.27％ 0.325 -0.518 331.91
艾司美拉唑 43.88％ 900 30.27％ 0.431 -0.845 458.96
泮托拉唑 40.11％ 500 30.27％ 0.426 -0.748 292.01
雷贝拉唑 49.48％ 600 30.27％ 0.374 -0.530 168.74
兰索拉唑 46.86％ 800 30.27％ 0.431 -0.787 337.95
表13.受试物对成团泛菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000151
表14.受试物对克氏库克菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000152
Figure BDA0002275866930000161
表15.受试物对液化沙雷氏菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 94.33％ 500 30.83％ 0.397 -0.124 12.237 0.147
实施例2. 86.10％ 700 30.83％ 0.393 -0.261 27.990 0.157
实施例3. 99.05％ 300 30.83％ 0.392 0.030 5.137 0.022
实施例4. 99.95％ 1000 30.83％ 0.524 -0.569 47.108 0.182
实施例5. 96.04％ 200 30.83％ 0.502 -0.213 10.947 0.129
实施例6. 97.23％ 300 30.83％ 0.385 -0.003 6.447 0.055
实施例7. 93.92％ 700 30.83％ 0.478 -0.411 31.956 0.183
实施例8. 86.52％ 900 30.83％ 0.425 -0.393 44.651 0.191
实施例9. 96.74％ 600 30.83％ 0.545 -0.534 35.194 0.136
实施例10. 88.84％ 100 30.83％ 0.434 -0.013 5.502 0.051
实施例11. 93.12％ 1000 30.83％ 0.401 -0.264 26.655 0.190
实施例12. 94.22％ 4000 30.83％ 0.308 -0.162 33.866 0.167
实施例13. 86.07％ 1000 30.83％ 0.325 -0.129 22.244 0.087
实施例14. 87.33％ 4000 30.83％ 0.302 -0.214 53.401 0.193
实施例15. 95.28％ 300 30.83％ 0.480 -0.240 13.881 0.198
实施例16. 96.84％ 80 30.83％ 0.441 0.127 2.584 0.026
实施例17. 94.08％ 700 30.83％ 0.494 -0.462 36.375 0.170
实施例18. 92.98％ 1000 30.83％ 0.347 -0.169 23.758 0.098
实施例19. 87.04％ 400 30.83％ 0.365 -0.072 11.014 0.157
实施例20. 91.49％ 800 30.83％ 0.323 -0.031 11.237 0.116
实施例21. 94.12％ 100 30.83％ 0.589 -0.244 8.681 0.055
实施例22. 85.50％ 10 30.83％ 0.410 0.411 0.561 0.003
实施例23. 86.76％ 70 30.83％ 0.477 -0.024 4.963 0.020
奥利司他 43.23％ 700 30.83％ 0.428 -0.781 349.04
奥美拉唑 47.15％ 700 30.83％ 0.574 -1.150 346.08
艾司美拉唑 39.74％ 600 30.83％ 0.345 -0.569 351.23
泮托拉唑 45.87％ 800 30.83％ 0.578 -1.231 462.74
雷贝拉唑 30.83％ 300 30.83％ 0.303 -0.428 269.67
兰索拉唑 46.67％ 500 30.83％ 0.593 -1.138 275.05
表16.受试物对皮氏罗尔斯顿菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000162
Figure BDA0002275866930000171
表17.受试物对厌氧消化链球菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000172
Figure BDA0002275866930000181
表18.受试物对产酸克雷伯菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 99.90％ 500 30.65％ 0.415 -0.111 10.185 0.146
实施例2. 86.59％ 200 30.65％ 0.575 -0.453 20.934 0.188
实施例3. 88.57％ 200 30.65％ 0.537 -0.303 13.693 0.108
实施例4. 87.07％ 1000 30.65％ 0.319 -0.120 21.814 0.163
实施例5. 89.50％ 80 30.65％ 0.565 -0.185 7.401 0.141
实施例6. 98.71％ 300 30.65％ 0.490 -0.191 10.364 0.151
实施例7. 95.16％ 200 30.65％ 0.502 -0.225 11.456 0.122
实施例8. 99.34％ 300 30.65％ 0.490 -0.183 9.943 0.085
实施例9. 86.04％ 300 30.65％ 0.422 -0.165 13.115 0.105
实施例10. 86.89％ 400 30.65％ 0.346 -0.030 9.360 0.152
实施例11. 90.25％ 400 30.65％ 0.404 -0.130 12.056 0.157
实施例12. 94.82％ 800 30.65％ 0.307 0.056 6.565 0.064
实施例13. 98.95％ 200 30.65％ 0.521 -0.209 9.727 0.080
实施例14. 99.16％ 700 30.65％ 0.373 -0.066 9.955 0.077
实施例15. 96.46％ 300 30.65％ 0.411 -0.028 6.523 0.093
实施例16. 94.27％ 400 30.65％ 0.431 -0.169 12.694 0.146
实施例17. 89.45％ 80 30.65％ 0.504 -0.077 5.764 0.045
实施例18. 96.56％ 200 30.65％ 0.573 -0.327 12.733 0.095
实施例19. 93.49％ 100 30.65％ 0.395 0.116 3.037 0.098
实施例20. 90.15％ 200 30.65％ 0.435 -0.056 6.812 0.159
实施例21. 97.53％ 90 30.65％ 0.540 -0.084 5.285 0.077
实施例22. 99.41％ 100 30.65％ 0.530 -0.158 7.505 0.079
实施例23. 99.95％ 1000 30.65％ 0.335 -0.019 9.342 0.087
奥利司他 42.07％ 300 30.65％ 0.365 -0.488 150.94
奥美拉唑 30.65％ 400 30.65％ 0.438 -0.837 407.69
艾司美拉唑 42.08％ 500 30.65％ 0.408 -0.674 252.02
泮托拉唑 48.69％ 1000 30.65％ 0.361 -0.591 307.94
雷贝拉唑 31.39％ 400 30.65％ 0.582 -1.208 401.35
兰索拉唑 36.88％ 200 30.65％ 0.431 -0.592 122.19
表19.受试物对麦氏棒状杆菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 91.67％ 100 34.44％ 0.590 -0.282 11.517 0.126
实施例2. 92.36％ 200 34.44％ 0.587 -0.467 24.051 0.147
实施例3. 85.51％ 400 34.44％ 0.363 -0.073 14.104 0.073
实施例4. 89.04％ 300 34.44％ 0.394 -0.110 14.206 0.068
实施例5. 99.32％ 60 34.44％ 0.519 0.055 3.615 0.047
实施例6. 90.68％ 200 34.44％ 0.502 -0.281 17.633 0.173
实施例7. 92.53％ 200 34.44％ 0.562 -0.402 21.352 0.147
实施例8. 86.74％ 1000 34.44％ 0.321 -0.135 31.246 0.170
实施例9. 95.41％ 400 34.44％ 0.413 -0.099 11.910 0.060
实施例10. 89.82％ 100 34.44％ 0.521 -0.234 12.864 0.157
实施例11. 98.51％ 50 34.44％ 0.575 -0.010 4.134 0.039
实施例12. 93.17％ 90 34.44％ 0.307 0.335 1.072 0.007
实施例13. 98.92％ 500 34.44％ 0.314 0.156 3.998 0.021
实施例14. 88.48％ 40 34.44％ 0.485 0.091 3.332 0.017
实施例15. 85.57％ 300 34.44％ 0.308 0.083 7.015 0.121
实施例16. 93.76％ 500 34.44％ 0.352 -0.002 9.608 0.120
实施例17. 93.41％ 100 34.44％ 0.389 0.132 3.519 0.022
实施例18. 92.57％ 300 34.44％ 0.579 -0.543 34.076 0.186
实施例19. 91.86％ 300 34.44％ 0.350 0.049 6.993 0.106
实施例20. 97.22％ 300 34.44％ 0.500 -0.265 16.516 0.186
实施例21. 98.48％ 300 34.44％ 0.431 -0.109 11.273 0.084
实施例22. 91.76％ 90 34.44％ 0.515 -0.099 7.272 0.042
实施例23. 92.59％ 600 34.44％ 0.416 -0.226 23.605 0.122
奥利司他 42.37％ 400 34.44％ 0.510 -0.879 249.82
奥美拉唑 39.43％ 600 34.44％ 0.563 -1.150 451.90
艾司美拉唑 37.72％ 400 34.44％ 0.421 -0.725 348.03
泮托拉唑 34.44％ 400 34.44％ 0.478 -0.877 358.98
雷贝拉唑 43.97％ 300 34.44％ 0.546 -0.947 231.61
兰索拉唑 36.90％ 300 34.44％ 0.350 -0.512 281.09
表20.受试物对单核细胞增生性李斯特氏菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000191
Figure BDA0002275866930000201
表21.受试物对模仿棒状杆菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000211
表22.受试物对产气荚膜梭菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 91.64％ 200 30.61％ 0.458 -0.144 9.623 0.133
实施例2. 86.54％ 400 30.61％ 0.479 -0.355 24.096 0.171
实施例3. 87.79％ 300 30.61％ 0.516 -0.388 22.122 0.127
实施例4. 96.57％ 3000 30.61％ 0.345 -0.240 38.186 0.200
实施例5. 89.61％ 300 30.61％ 0.448 -0.211 14.231 0.191
实施例6. 93.92％ 100 30.61％ 0.579 -0.307 11.467 0.116
实施例7. 97.60％ 200 30.61％ 0.476 -0.091 6.813 0.049
实施例8. 98.46％ 400 30.61％ 0.480 -0.265 15.488 0.087
实施例9. 87.72％ 200 30.61％ 0.591 -0.417 16.700 0.087
实施例10. 90.79％ 300 30.61％ 0.338 0.054 5.558 0.117
实施例11. 93.13％ 200 30.61％ 0.532 -0.265 11.841 0.183
实施例12. 87.30％ 100 30.61％ 0.516 -0.201 9.612 0.093
实施例13. 94.72％ 300 30.61％ 0.543 -0.432 22.872 0.158
实施例14. 89.50％ 400 30.61％ 0.513 -0.414 25.254 0.155
实施例15. 97.65％ 90 30.61％ 0.554 -0.117 5.805 0.149
实施例16. 92.98％ 40 30.61％ 0.456 0.187 1.828 0.033
实施例17. 94.82％ 200 30.61％ 0.598 -0.389 14.547 0.111
实施例18. 95.87％ 300 30.61％ 0.499 -0.307 16.961 0.111
实施例19. 87.46％ 30 30.61％ 0.558 0.021 3.240 0.055
实施例20. 90.32％ 100 30.61％ 0.468 -0.097 7.247 0.090
实施例21. 93.89％ 300 30.61％ 0.488 -0.274 15.404 0.124
实施例22. 88.75％ 500 30.61％ 0.378 -0.139 15.052 0.092
实施例23. 88.19％ 300 30.61％ 0.413 -0.152 12.847 0.071
奥利司他 30.61％ 200 30.61％ 0.597 -1.114 239.44
奥美拉唑 38.76％ 500 30.61％ 0.455 -0.839 328.59
艾司美拉唑 38.09％ 600 30.61％ 0.347 -0.571 338.53
泮托拉唑 45.98％ 500 30.61％ 0.340 -0.456 174.55
雷贝拉唑 37.93％ 200 30.61％ 0.368 -0.487 142.35
兰索拉唑 33.42％ 300 30.61％ 0.359 -0.552 246.75
表23.受试物对溶血性葡萄球菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000212
Figure BDA0002275866930000221
表24.受试物对嗜水气单胞菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000222
Figure BDA0002275866930000231
表25.受试物对鲍氏不动杆菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 99.36％ 100 33.60％ 0.597 -0.304 11.800 0.109
实施例2. 92.64％ 500 33.60％ 0.531 -0.510 39.156 0.176
实施例3. 97.54％ 2000 33.60％ 0.365 -0.235 36.463 0.129
实施例4. 88.46％ 700 33.60％ 0.438 -0.363 39.386 0.125
实施例5. 90.17％ 100 33.60％ 0.528 -0.189 9.857 0.137
实施例6. 88.99％ 70 33.60％ 0.461 0.033 4.539 0.045
实施例7. 96.73％ 1000 33.60％ 0.420 -0.296 31.934 0.196
实施例8. 95.44％ 200 33.60％ 0.538 -0.317 16.386 0.070
实施例9. 95.64％ 2000 33.60％ 0.397 -0.308 42.010 0.156
实施例10. 97.34％ 300 33.60％ 0.491 -0.209 12.904 0.175
实施例11. 85.58％ 200 33.60％ 0.502 -0.257 15.208 0.149
实施例12. 96.42％ 200 33.60％ 0.552 -0.310 14.786 0.089
实施例13. 95.07％ 1000 33.60％ 0.391 -0.271 35.546 0.150
实施例14. 92.67％ 1000 33.60％ 0.400 -0.331 46.616 0.173
实施例15. 86.62％ 70 33.60％ 0.375 0.163 2.898 0.029
实施例16. 96.80％ 200 33.60％ 0.518 -0.264 14.365 0.104
实施例17. 92.51％ 900 33.60％ 0.417 -0.311 35.645 0.129
实施例18. 90.70％ 1000 33.60％ 0.421 -0.411 59.367 0.193
实施例19. 97.33％ 90 33.60％ 0.408 0.182 2.380 0.027
实施例20. 92.39％ 100 33.60％ 0.518 -0.183 10.042 0.084
实施例21. 95.11％ 2000 33.60％ 0.304 -0.083 23.756 0.124
实施例22. 95.54％ 900 33.60％ 0.445 -0.358 36.207 0.138
实施例23. 90.06％ 200 33.60％ 0.551 -0.315 15.224 0.051
奥利司他 43.57％ 800 33.60％ 0.349 -0.576 412.84
奥美拉唑 39.33％ 600 33.60％ 0.393 -0.712 461.96
艾司美拉唑 41.42％ 400 33.60％ 0.490 -0.856 271.29
泮托拉唑 35.27％ 300 33.60％ 0.452 -0.761 265.68
雷贝拉唑 42.31％ 600 33.60％ 0.453 -0.848 408.95
兰索拉唑 33.60％ 300 33.60％ 0.593 -1.171 346.32
表26.受试物对血链球菌的抗菌作用
表27.受试物对普氏消化链球菌的抗菌作用
Figure BDA0002275866930000242
Figure BDA0002275866930000251
表28.受试物对痤疮丙酸杆菌的抗菌作用
受试物 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub><sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub><sup>a</sup> CI
实施例1. 94.07％ 40 34.54％ 0.355 0.369 0.855 0.016
实施例2. 85.29％ 300 34.54％ 0.408 -0.181 19.481 0.166
实施例3. 91.79％ 200 34.54％ 0.594 -0.416 19.184 0.123
实施例4. 96.72％ 200 34.54％ 0.598 -0.335 13.722 0.077
实施例5. 85.60％ 500 34.54％ 0.344 -0.076 16.898 0.180
实施例6. 91.88％ 2000 34.54％ 0.315 -0.087 23.444 0.193
实施例7. 86.23％ 100 34.54％ 0.523 -0.206 11.329 0.069
实施例8. 86.66％ 10 34.54％ 0.552 0.286 1.284 0.006
实施例9. 91.11％ 800 34.54％ 0.384 -0.198 25.922 0.121
实施例10. 94.04％ 40 34.54％ 0.323 0.416 0.605 0.020
实施例11. 86.40％ 80 34.54％ 0.501 -0.076 6.945 0.162
实施例12. 85.06％ 60 34.54％ 0.401 0.147 3.119 0.042
实施例13. 94.20％ 60 34.54％ 0.569 -0.073 5.440 0.047
实施例14. 98.55％ 200 34.54％ 0.540 -0.289 14.969 0.109
实施例15. 90.64％ 50 34.54％ 0.506 0.047 3.881 0.054
实施例16. 85.41％ 8 34.54％ 0.431 0.463 0.534 0.005
实施例17. 87.69％ 90 34.54％ 0.572 -0.235 10.364 0.057
实施例18. 97.94％ 900 34.54％ 0.472 -0.402 38.467 0.192
实施例19. 90.97％ 400 34.54％ 0.339 0.018 9.245 0.181
实施例20. 93.84％ 50 34.54％ 0.428 0.196 2.238 0.032
实施例21. 91.74％ 300 34.54％ 0.474 -0.241 17.308 0.151
实施例22. 86.16％ 500 34.54％ 0.306 0.042 9.809 0.062
实施例23. 95.25％ 400 34.54％ 0.463 -0.269 21.277 0.118
奥利司他 48.69％ 500 34.54％ 0.561 -1.006 256.71
奥美拉唑 49.37％ 400 34.54％ 0.458 -0.714 206.68
艾司美拉唑 42.04％ 700 34.54％ 0.362 -0.620 462.03
泮托拉唑 34.54％ 100 34.54％ 0.489 -0.636 101.34
雷贝拉唑 36.52％ 300 34.54％ 0.462 -0.803 307.36
兰索拉唑 39.68％ 300 34.54％ 0.329 -0.412 199.55
实施例25含有由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶的口服固体制剂的制备
处方(1500单位剂量)
Figure BDA0002275866930000252
Figure BDA0002275866930000261
制备方法
取50g共晶与处方量辅料，均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
取50g共晶与处方量辅料，均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取50g共晶与处方量辅料，均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
实施例9含有质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶的注射液的制备
处方(100支)
处方编号 共晶来源 其他辅料
1. 实施例1 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
2. 实施例2 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
3. 实施例3 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
4. 实施例4 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
5. 实施例5 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
6. 实施例6 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
7. 实施例7 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
8. 实施例8 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
9. 实施例9 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
10. 实施例10 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
11. 实施例11 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
12. 实施例12 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
13. 实施例13 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
14. 实施例14 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
15. 实施例15 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
16. 实施例16 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
17. 实施例17 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
18. 实施例18 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
19. 实施例20 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
20. 实施例21 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
21. 实施例22 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
22. 实施例23 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
23. 实施例24 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
制备方法
取1.5g共晶、处方量枸橼酸钠，加注射用水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH至5.0左右。灭菌，过滤，分装，即得。

Claims (10)

1.一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的共晶，其特征在于，所述共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比在0.317:1～3.045:1之间。
3.根据权利要求2的共晶，其特征在于，所述的共晶是选自如下所述共晶中的一种：
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成的共晶。
4.根据权利要求3的共晶，其特征在于，所述的共晶是选自以下共晶中的一种：
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.15°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.47°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.01°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.45°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在12.83°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.04、9.67°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在8.07°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.8°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.51°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在18.13°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在5.64°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.01°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在4.81°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.75°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在15.73°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在25.61°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.33°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在14.42°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在9.18°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在1.37、10.37、28.91°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.52°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在32.7°处有最大的吸收峰的共晶，
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.82°处有最大的吸收峰的共晶。
5.根据权利要求4的共晶，其特征在于，所述的共晶可通过如下方法进行制备：
取摩尔比在0.333:1～3:1之间的奥利司他与质子泵抑制剂，充分混合后置于行星球磨机中，在200～400r/min的转速下研磨30～60min，收集产物，再用选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种有机溶剂进行重结晶。
6.含有根据权利要求1～5中任意一项的共晶的药物组合物。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制成液体制剂或口服固体制剂。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述的液体制剂是注射液；口服固体制剂是选自胶囊、片剂与颗粒剂中的一种。
9.根据权利要求1～5中任意一项的共晶或根据权利要求6～8中任意一项的组合物在在制备用于治疗肿瘤与/或细菌感染性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求10的用途，所述的肿瘤是选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、口腔鳞癌与白血病中的一种；所述的细菌感染性疾病是由选自人葡萄球菌、成团泛菌、克氏库克菌、液化沙雷氏菌、皮氏罗尔斯顿菌、厌氧消化链球菌、产酸克雷伯菌、麦氏棒状杆菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、模仿棒状杆菌、产气荚膜梭菌、溶血性葡萄球菌、嗜水气单胞菌、鲍氏不动杆菌、血链球菌、普氏消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、栖稻假单胞菌、沃氏葡萄球菌、嗜肺性军团菌中的一种细菌所致的感染性疾病。
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