CN111297867A - 含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途 - Google Patents

含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供了一种含有互不相同的第一吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物与第二吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途，所述吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的具体定义见说明书。本发明所述的组合物对多种乳腺癌细胞增殖的抑制作用均显著优于已上市的化合物Ⅰ。

Description

含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗 乳腺癌的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
背景技术
乳腺癌是目前发病率与病死率均最高的肿瘤之一，美国FDA于2015年批准结构如下式所示的化合物Ⅰ用于治疗乳腺癌。Li P等人的研究(PLoS One.2019Oct 25；14(10):e0223084.)结果显示，化合物Ⅰ对HCC1937细胞(IC50≈35μM)、MDA-MD-468细胞(IC50≈25μM)、MDA-MD-157细胞(IC50≈22μM)、MDA-MB-231细胞(IC50≈5μM)与MCF7细胞(IC50≈2μM)的抑制作用均有待进一步提高。
Figure BDA0002433604100000011
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途，所述组合物对乳腺癌细胞增殖的抑制作用显著优于化合物Ⅰ。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有互不相同且选自如下所示化合物1～化合物25的第一吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物与第二吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途：
化合物1：
Figure BDA0002433604100000012
化合物2：
Figure BDA0002433604100000013
化合物3：
Figure BDA0002433604100000021
化合物4：
Figure BDA0002433604100000022
化合物5：
Figure BDA0002433604100000023
化合物6：
Figure BDA0002433604100000024
化合物7：
Figure BDA0002433604100000025
化合物8：
Figure BDA0002433604100000026
化合物9：
Figure BDA0002433604100000027
化合物10：
Figure BDA0002433604100000028
化合物11：
Figure BDA0002433604100000031
化合物12：
Figure BDA0002433604100000032
化合物13：
Figure BDA0002433604100000033
化合物14：
Figure BDA0002433604100000034
化合物15：
Figure BDA0002433604100000035
化合物16：
Figure BDA0002433604100000036
化合物17：
Figure BDA0002433604100000037
化合物18：
Figure BDA0002433604100000041
化合物19：
Figure BDA0002433604100000042
化合物20：
Figure BDA0002433604100000043
化合物21：
Figure BDA0002433604100000044
化合物22：
Figure BDA0002433604100000045
化合物23：
Figure BDA0002433604100000046
化合物24：
Figure BDA0002433604100000047
化合物25：
Figure BDA0002433604100000051
优选的，本发明所述的第一吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物与第二吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的质量比在0.01：1～100：1之间。
另一方面优选的，本发明所述的药物可制成口服固体制剂；更优选的，所述口服固体制剂是选自胶囊、片剂与颗粒剂中的一种。
另一方面优选的，本发明所述的乳腺癌是P16甲基化的乳腺癌。
体外试验结果显示，本发明所述组合物对HCC1937细胞、MDA-MD-468细胞、MDA-MD-157细胞、MDA-MB-231细胞、MCF7细胞乳腺癌细胞的抑制作用(依IC50(μg/L)计)，均显著优于化合物Ⅰ。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
试验例1组合物对乳腺癌细胞的抑制作用
本发明采用LiP等人的研究(PLoS One.2019Oct 25；14(10):e0223084.)所披露的方法测定了化合物X与化合物Y以质量比R形成的混合物(计为MIX(X-Y)，X≠Y)对各种乳腺癌细胞的IC50值(μg/L)，结果如表1～表5所示。
表1.受试物对HCC1937细胞生长的抑制作用
Figure BDA0002433604100000052
Figure BDA0002433604100000061
表2.受试物对MDA-MD-468细胞生长的抑制作用
Figure BDA0002433604100000062
Figure BDA0002433604100000071
表3.受试物对MDA-MD-157细胞生长的抑制作用
Figure BDA0002433604100000072
Figure BDA0002433604100000081
表4.受试物对MDA-MB-231细胞生长的抑制作用
Figure BDA0002433604100000082
Figure BDA0002433604100000091
表5.受试物对MCF7细胞生长的抑制作用
受试物 log(R) IC<sub>50</sub>
MIX(1-15) -2 57.431
MIX(2-16) -1 12.199
MIX(3-20) 0 61.598
MIX(4-14) 1 26.511
MIX(5-22) 2 24.557
MIX(6-11) -2 58.221
MIX(7-12) -1 27.348
MIX(8-9) 0 42.717
MIX(9-3) 1 47.250
MIX(10-15) 2 83.311
MIX(11-6) -2 77.065
MIX(12-25) -1 16.325
MIX(13-8) 0 54.448
MIX(14-10) 1 36.381
MIX(15-18) 2 32.762
MIX(16-10) -2 13.409
MIX(17-8) -1 23.393
MIX(18-15) -2 77.287
MIX(19-23) 0 70.101
MIX(20-25) 2 16.181
MIX(21-10) 0 52.131
MIX(22-12) -2 42.892
MIX(23-22) -1 72.749
MIX(24-25) 0 32.405
MIX(25-22) 1 85.805
作为对照的，本发明采用相同的方法测定了化合物Ⅰ对表1～表5所述乳腺癌细胞增殖的抑制作用，其IC50值(μg/mL)如表6所示。
表6
Figure BDA0002433604100000092
Figure BDA0002433604100000101
实施例1含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物的口服固体制剂及其制备方法
处方
Figure BDA0002433604100000102
Figure BDA0002433604100000111
制备方法
取处方量的MIX(X-Y)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，每粒胶囊重约500mg；
取处方量的MIX(X-Y)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，每袋颗粒剂重约5g。
取处方量的MIX(X-Y)与辅料，均过100目筛。取MIX(X-Y)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，每片重约500mg。

Claims (5)

1.一种含有互不相同且选自如下所示化合物1～化合物25的第一吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物与第二吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途：
化合物1：
Figure FDA0002433604090000011
化合物2：
Figure FDA0002433604090000012
化合物3：
Figure FDA0002433604090000013
化合物4：
Figure FDA0002433604090000014
化合物5：
Figure FDA0002433604090000015
化合物6：
Figure FDA0002433604090000016
化合物7：
Figure FDA0002433604090000017
化合物8：
Figure FDA0002433604090000021
化合物9：
Figure FDA0002433604090000022
化合物10：
Figure FDA0002433604090000023
化合物11：
Figure FDA0002433604090000024
化合物12：
Figure FDA0002433604090000025
化合物13：
Figure FDA0002433604090000026
化合物14：
Figure FDA0002433604090000027
化合物15：
Figure FDA0002433604090000028
化合物16：
Figure FDA0002433604090000031
化合物17：
Figure FDA0002433604090000032
化合物18：
Figure FDA0002433604090000033
化合物19：
Figure FDA0002433604090000034
化合物20：
Figure FDA0002433604090000035
化合物21：
Figure FDA0002433604090000036
化合物22：
Figure FDA0002433604090000037
化合物23：
Figure FDA0002433604090000041
化合物24：
Figure FDA0002433604090000042
化合物25：
Figure FDA0002433604090000043
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的第一吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物与第二吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的质量比在0.01：1～100：1之间。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于，所述的药物可制成口服固体制剂。
4.根据权利要求3的用途，其特征在于，所述口服固体制剂是选自胶囊、片剂与颗粒剂中的一种。
5.根据权利要求1或2的用途，其特征在于，所述的乳腺癌是P16甲基化的乳腺癌。
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