CN113081990A - 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法 - Google Patents

盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113081990A
CN113081990A CN202110375563.9A CN202110375563A CN113081990A CN 113081990 A CN113081990 A CN 113081990A CN 202110375563 A CN202110375563 A CN 202110375563A CN 113081990 A CN113081990 A CN 113081990A
Authority
CN
China
Prior art keywords
metformin hydrochloride
content
nitrosodimethylamine
genotoxic impurities
controlling
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110375563.9A
Other languages
English (en)
Inventor
文松松
陈俊亮
徐玉文
王维剑
牛冲
郭常川
赵晓辉
刘杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG MINGREN FURUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shandong Institute for Food and Drug Control
Original Assignee
SHANDONG MINGREN FURUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shandong Institute for Food and Drug Control
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG MINGREN FURUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd, Shandong Institute for Food and Drug Control filed Critical SHANDONG MINGREN FURUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202110375563.9A priority Critical patent/CN113081990A/zh
Publication of CN113081990A publication Critical patent/CN113081990A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及制剂工艺技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法，通过控制原料药盐酸二甲双胍中杂质二甲胺的含量以及辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐的含量，实现了遗传毒性杂质N‑亚硝基二甲胺的有效控制，减少了患者的用药副反应发生，一定程度保证了患者用药安全；制备出遗传毒性杂质N‑亚硝基二甲胺含量远低于国家食品药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度的高质量的盐酸二甲双胍缓释片。

Description

盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法
技术领域
本发明涉及制剂工艺技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法，该方法通过对原料药和辅料质量进行控制，制备出遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺含量远低于国家药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度的高质量的盐酸二甲双胍缓释片。
背景技术
盐酸二甲双胍（Metformin hydrochloride），化学名为1,1-二甲双胍盐酸盐，分子式为C4H11N5·HCl，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
盐酸二甲双胍，是一种双胍类降糖药，临床主要用于成人单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，特别适用于II型肥胖糖尿病。我国II型糖尿病占糖尿病人群的近90%，在高血糖发生率持续增长的情况下，作为治疗II型糖尿病的一线药物，二甲双胍产品有着稳定的市场需求。到目前为止，SFDA已批准306张盐酸二甲双胍及制剂生产批文，二甲双胍制剂的一致性评价（尤其是盐酸二甲双胍缓释片），截至目前已有16家企业过评。
N-亚硝基二甲胺（N-Nitrosodimethylamine, NDMA），为亚硝胺类化合物，具有很强的肝脏毒性，属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南中提及的“关注队列”物质，此外，根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物质。自2018年以来，国内外多家药企都曾因缬沙坦、雷尼替丁产品中检出超限 NDMA 而陷入风波、启动召回。2019年12月，美国开始检测盐酸二甲双胍产品中NDMA的含量并进行了酌情建议召回。随后，欧洲、加拿大、新加坡及我国药品监督管理部门也陆续开展二甲双胍产品中NDMA的检测工作。2020年1月6日，国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，要求对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。2020年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，某些二甲双胍缓释制剂中NDMA水平高于每日96ng的可接受摄入量上限，建议5家生产企业自愿召回其产品。
目前，国内外关于盐酸二甲双胍缓释片中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的研究，多集中于N-亚硝基二甲胺含量的分析检测，而关于如何在制剂工艺中将N-亚硝基二甲胺控制在较低的水平，尚未见有公开的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法。通过控制盐酸二甲双胍原料药以及辅料羟丙甲纤维素的质量，有效实现了盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的控制，使其含量（＜0.01ppm）远低于国家食品药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度（0.048ppm），减少了患者的用药副反应发生，一定程度保证了患者用药安全。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法，在盐酸二甲双胍原料药的合成工艺中，增加甲醇精制操作，将杂质二甲胺的含量控制为小于0.01%。
还包括在缓释骨架材料羟丙甲纤维素的合成工艺中，增加水洗精制操作，将杂质亚硝酸盐的含量控制为小于0.0001%。
进一步地，所述遗传毒性杂质为N-亚硝胺类化合物，其结构式为：
Figure 710156DEST_PATH_IMAGE002
。
采用上述遗传毒性杂质的控制方法制备盐酸二甲双胍缓释片，所述遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的含量小于0.01ppm。
本发明的有益效果在于：
1. 本发明遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的控制方法简单、准确、有效，可操作性强、稳定可控，且不需要改变盐酸二甲双胍缓释片的处方组成及工艺参数。
2. 本发明采用二甲胺含量小于0.01%的盐酸二甲双胍原料药制备盐酸二甲双胍缓释片，产品中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺含量极低。
3. 本发明采用亚硝酸盐含量小于0.0001%的羟丙甲纤维素制备盐酸二甲双胍缓释片，产品中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺含量极低。
4. 本发明制备的多批盐酸二甲双胍缓释片，遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺含量均小于0.01ppm，远低于国家药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度。
5. 本发明制备的盐酸二甲双胍缓释片，长期稳定性（25℃/60RH）及加速稳定性（40℃/75RH）放置6个月，遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的含量均小于0.02ppm，仍低于国家药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度，能够保证产品在整个效期内的用药安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1 制剂工艺中关键处方因素考察
前期研究发现，盐酸二甲双胍原料药及各辅料中均未检测到遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺，并且在酸、碱、氧化降解条件下也未生成杂质N-亚硝基二甲胺，因此我们开展原辅料相容性研究，考察制剂工艺中处方因素的影响。N-亚硝基二甲胺的含量测定采用气质联用分析方法。结果如表1所示。
表1 原辅料相容性研究结果
Figure 627296DEST_PATH_IMAGE004
研究结果表明：①同一批原料药，辅料混粉中羟丙甲纤维素的亚硝酸盐含量越高，样品中N-亚硝基二甲胺含量越高；同一批辅料混粉，盐酸二甲双胍中二甲胺含量越高，样品中N-亚硝基二甲胺含量越高；②其他辅料与盐酸二甲双胍的混合样品中也检出了不同含量的N-亚硝基二甲胺，但是由于处方占比较低，因此对于缓释片中N-亚硝基二甲胺含量的影响不及羟丙甲纤维素。
由此推测，二甲胺和亚硝酸盐是制剂工艺过程中产生遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的主要因素，因此需要对盐酸二甲双胍原料药及辅料羟丙甲纤维素的质量进行控制。
实施例2 盐酸二甲双胍原料药中杂质二甲胺含量的限度制定
1. 样品制备
按处方比例，将二甲胺含量不同的盐酸二甲双胍原料药与缓释骨架材料羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，置于高效湿法制粒机中混合5-10min，使混匀，然后加入20%乙醇溶液制备湿颗粒；湿颗粒采用流化床在40℃以下沸腾干燥（水分≤2.0%），干颗粒用摇摆制粒机20目整粒，最后将整粒后的颗粒与硬脂酸镁、羟丙甲纤维素K100M在混合机中混合均匀，压片。同时进行影响因素研究考察原料药中二甲胺含量对于产品中N-亚硝基二甲胺含量的影响（气质联用标准曲线法）。
2. 结果与结论
表2 原料药中二甲胺含量考察结果
Figure 141454DEST_PATH_IMAGE006
结论：采用三种二甲胺含量不同的原料药制备盐酸二甲双胍缓释片，N-亚硝基二甲胺含量均符合标准限度要求（小于0.048ppm），但高温条件（40℃、60℃）放置30天，仅采用二甲胺含量为0.006%的原料药制备的盐酸二甲双胍缓释片，N-亚硝基二甲胺含量符合标准限度要求。
实施例3 辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐含量的限度制定
1. 样品制备
按处方比例，将盐酸二甲双胍原料药与亚硝酸盐含量不同的缓释骨架材料羟丙甲纤维素K100M及微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，置于高效湿法制粒机中混合5-10min，使混匀，然后加入20%乙醇溶液制备湿颗粒；湿颗粒采用流化床在40℃以下沸腾干燥（水分≤2.0%），干颗粒用摇摆制粒机20目整粒，最后将整粒后的颗粒与硬脂酸镁、羟丙甲纤维素K100M在混合机中混合均匀，压片。同时进行影响因素试验考察辅料羟丙甲纤维素中亚硝酸盐含量对于产品中N-亚硝基二甲胺含量的影响（气质联用标准曲线法）。
2. 结果与结论
表3 辅料羟丙甲纤维素中亚硝酸盐含量考察结果
Figure 926876DEST_PATH_IMAGE008
结论：采用三种亚硝酸盐含量不同的羟丙甲纤维素制备盐酸二甲双胍缓释片，N-亚硝基二甲胺含量均符合标准限度要求（小于0.048ppm），但高温条件（40℃、60℃）放置30天，仅采用亚硝酸盐含量小于0.0001%的羟丙甲纤维素制备的盐酸二甲双胍缓释片，N-亚硝基二甲胺含量符合标准限度要求。
实施例4 杂质二甲胺、杂质亚硝酸盐的含量控制方法
在盐酸二甲双胍原料药的合成工艺中，增加甲醇精制操作，将杂质二甲胺的含量控制为小于0.01%。盐酸二甲双胍合成工艺路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在缓释骨架材料羟丙甲纤维素的合成工艺中，增加水洗操作，将杂质亚硝酸盐的含量控制为小于0.0001%。羟丙甲纤维素生产工艺为：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
实施例5 效期内的安全性评价
1. 样品制备
按处方比例，将盐酸二甲双胍原料药（二甲胺含量小于0.01%）与缓释骨架材料羟丙甲纤维素K100M（亚硝酸盐含量小于0.0001%）、微晶纤维素和羧甲纤维素钠，置于高效湿法制粒机中混合5-10min，使混匀，然后加入20%乙醇溶液制备湿颗粒；湿颗粒采用流化床在40℃以下沸腾干燥（水分≤2.0%），干颗粒用摇摆制粒机20目整粒，最后将整粒后的颗粒与硬脂酸镁、羟丙甲纤维素K100M在混合机中混合均匀，压片。分别进行长期（25℃/60RH）、加速（40℃/75RH）稳定性研究，通过N-亚硝基二甲胺含量的检测结果来评价盐酸二甲双胍缓释片在效期内的安全性（气质联用标准曲线法）。
2. 结果与结论
表4 稳定性研究考察结果
Figure DEST_PATH_IMAGE013
结论：采用二甲胺含量小于0.01%的盐酸二甲双胍原料药以及亚硝酸盐含量小于0.0001%的羟丙甲纤维素，制备盐酸三批二甲双胍缓释片，N-亚硝基二甲胺含量均小于0.01ppm），且长期（25℃/60RH）、加速（40℃/75RH）稳定性放置6个月，N-亚硝基二甲胺含量均小于0.02ppm，仍远低于国家药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度，因此，本发明能够保证产品在整个效期内的用药安全。

Claims (4)

1.一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法，其特征在于，在盐酸二甲双胍原料药的合成工艺中，将杂质二甲胺的含量控制为小于0.01%。
2.根据权利要求1所述的遗传毒性杂质的控制方法，其特征在于，还包括在缓释骨架材料羟丙甲纤维素的合成工艺中，将杂质亚硝酸盐的含量控制为小于0.0001%。
3.根据权利要求1所述的遗传毒性杂质的控制方法，其特征在于，所述遗传毒性杂质为N-亚硝胺类化合物，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
4.采用权利要求1、2所述的遗传毒性杂质的控制方法制备盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺的含量小于0.01ppm。
CN202110375563.9A 2021-04-08 2021-04-08 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法 Pending CN113081990A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110375563.9A CN113081990A (zh) 2021-04-08 2021-04-08 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110375563.9A CN113081990A (zh) 2021-04-08 2021-04-08 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113081990A true CN113081990A (zh) 2021-07-09

Family

ID=76674901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110375563.9A Pending CN113081990A (zh) 2021-04-08 2021-04-08 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113081990A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021259396A2 (zh) 2021-08-20 2021-12-30 威智医药有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
CN115201366A (zh) * 2022-07-08 2022-10-18 河南省食品药品检验所 一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINGLI HU ETAL: "Determination of dimethylamine and nitrite in pharmaceuticals by ion chromatography to assess the likelihood of nitrosamine formation", 《HELIYON》 *
YONGMEI WU ETAL: "Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug-Excipient Incompatibility", 《AAPS PHARMSCITECH》 *
叶晓霞等: "缓释制剂辅料导致盐酸二甲双胍降解产生N-亚硝基二甲胺的影响因素研究", 《药物分析杂质》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021259396A2 (zh) 2021-08-20 2021-12-30 威智医药有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
CN115201366A (zh) * 2022-07-08 2022-10-18 河南省食品药品检验所 一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113081990A (zh) 盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法
CN102240272B (zh) 一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法
CN101744852B (zh) 刺五加泡腾片的制备方法及其产品
CN111773194B (zh) 一种卡格列净片剂及其制备方法
CN102600132A (zh) 一种含氨磺必利的口服制剂
CN111920777A (zh) 一种盐酸小檗碱片及其制备方法
CN103610677A (zh) 一种瑞格列奈片剂及其制备方法
CN111297867A (zh) 含有吡啶基氨基吡啶并嘧啶衍生物的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途
JP2019516706A (ja) ダパグリフロジンの新規な結晶形並びにその製造方法および用途
CN114081866A (zh) 一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法
CN101810628A (zh) 二甲双胍格列吡嗪片及其制备方法
CN106924237A (zh) 一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物
CN110833529A (zh) 一种盐酸特比萘芬片及其制备方法
CN105030707B (zh) 一种基于改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含片的方法
CN105147690A (zh) 一种治疗泌尿外科类疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂
CN109157519B (zh) 一种氧氟沙星片剂的制备方法
CN103385862B (zh) 一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法
CN109568283A (zh) 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
CN101721414B (zh) 含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备
CN114053235B (zh) 茶碱缓释片及其制备方法
CN117045610B (zh) 一种溶出高稳定性的盐酸拉贝洛尔组合物及其制备方法
CN114917213B (zh) 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法
CN115201366A (zh) 一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法
CN112220763B (zh) 一种盐酸特比萘芬泡腾片及其使用方法
CN114099506B (zh) 一种含有索拉非尼的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210709